AULA 5 - opióides

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UC XIII - AULA 5 - 11/03/2021
FARMACOLOGIA I- ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Professora Vânia Noldin 
· TRATAMENTO DA DOR
· A dor pode ser definida de várias formas, sendo habitualmente descrita como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em função de tal lesão. A dor pode ocorrer sem lesão tecidual real e a sua intensidade pode não se correlacionar com a gravidade da lesão observada. 
· Classificação da dor segundo a patogênese e duração (aguda ou crônica) → importância na orientação terapêutica. 
· ** nociceptiva – dor aguda – lesão tecidual (somática, visceral) 
· ** neuropática – lesão em fibras nervosas 
· ** psicossomática
*Esses medicamentos têm uma emblemática bem grande para seu uso, devido a 2 razões: causam muita dependência fisiológica, psicológica e também desenvolvem muita tolerância.
Não dá para usar esses medicamentos cronicamente, por que vou ter que ficar aumentando a dose e vai chegar num momento que não responde ou responde minimamente. Por isso, são voltados para o paciente oncológico quando penso em um uso crônico. No uso agudo, tenho diversas situações para um manejo no menor tempo possível, justamente para fugir da tolerância e dependência. 
O paciente oncológico é que vai precisar dessa analgesia intensa, normalmente termina a terapia com bomba de infusão contínua do medicamento por que não tem mais espessamento para dar e a tolerância é muito significativa.
· TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOR SEGUNDO OMS
· Deve ser preferencialmente 
· por via oral, de modo a proporcionar ao doente um maior grau de independência e conforto; 
· pelo relógio, de modo a obter alívio constante da dor, os analgésicos devem ser administrados em intervalos fixos, de acordo com a sua duração de ação, sem esquecer a medicação para a dor irruptiva; 
· pela intensidade, de acordo com a escada da dor; 
· para o indivíduo, a posologia adequada é aquela que permite alívio da dor com o mínimo de efeitos acessórios;
· atenção aos pormenores, ou seja, adaptando o tratamento aos hábitos e rotinas do doente.
Imagem do lado: Preferencial no início esse medicamento deve ser dado por via oral, por via oral é ideal que faço alta administração e consigo controlar melhor a forma de utilização. Também é ideal um analgésico que eu possa dar com o maior intervalo possível e que o paciente não tenha dor durante esses intervalos.
· NPH = neuralgia pós-herpética; 
· SNC = sistema nervoso central; SDRC = síndrome da dor regional complexa; SNP = sistema nervoso periférico.
· ESCADA DA OMS PARA O TRATAMENTO DA DOR
A questão da intensidade, devo escolher um analgésico que responda em termo de analgesia de acordo com a escada da dor do paciente.
Dor leve a moderada: provavelmente não precisa de um analgésico opiáceo.
Dor moderada bem significativa: preciso do analgésico opiáceo.
Dor muito intensa e pós cirúrgica: análises opióides fortes.
Sendo adaptada a cada indivíduo não só na questão de posologia, mas de função renal, hepática, alergias..
EX: tramadol: muitas pessoas não toleram e tem hipersensibilidade e exantemas, mas não tem com outras substâncias, por isso deve avaliar bem cada um.
Os opiáceos para que servem, qual dor eles tratam? Tratam todos os tipos de dores (inflamatórias, mistas, nociceptivas e dores neuropáticas), só que obviamente nas dores não nociceptivas (ex: fibromialgia) não usar analgésico opiáceo, mas às vezes estou diante de uma mulher tão fragilidade prescrevo opiáceo por 3 dias.
Como é determinada a escala da dor para utilização de analgésicos opiáceos?
· Dor leve e ligeira: não deveria ser tratada com analgésicos opiáceos. Extração de dente (suporto com AINE e antiinflamatório)
· Em nível ambulatorial: analgesia é mediada pelo analgésico opiáceo mais leve o possível, junto com um AINE com ação analgésica.
· Dor mais intensa, pós cirúrgica: preciso de um opiáceo mais potente (morfina..). Geralmente tento associar opióides fortes a analgésicos não opióides juntos - com objetivo de fazer a menor dose possível analgésica de opiáceo para resolver o problema.
Adjuvantes: são os medicamentos que vou utilizar no paciente tanto para tratar os efeitos adversos que podem estar aparecendo pelo uso dos medicamentos mas em especial a abordagem psiquiátrica. Pois, a maioria dos pacientes com dor tem depressão, ansiedade. O adjuvante: é importante no controle da dor.
· PROTOCOLO ANALGÉSICO PROGRESSIVO DA OMS (igual a de cima, porém com mais ex. e textos)
· 1ª Etapa: Dor branda a moderada: Analgésico não opióide ± coadjuvante
· Recomenda-se utilizar paracetamol ou um AINE, a menos que haja contraindicação. Os coadjuvantes são fármacos que aumentam a eficácia dos analgésicos, tratam os sintomas coexistentes que agravam a dor e/ou possuem atividade analgésica independente em determinados tipos de dor
· 2ª Etapa: Dor branda a moderada, ou dor incontrolável pelas medidas da 1 etapa: Opióide de ação curta conforme a necessidade ± analgésico não opióide em doses contínuas ± coadjuvante
· A morfina, a oxicodona ou a hidromorfona deve ser combinada com paracetamol ou um AINE para possibilitar flexibilidade máxima da dose do opióide.
· 3ª Etapa: Dor moderada a grave, ou dor incontrolável pelas medidas da 2ª Etapa: Opióide de liberação prolongada ou ação longa em doses contínuos, ou infusão contínua + opióide de ação curta conforme a necessidade ± analgésico não opióides ± coadjuvante
· Oxicodona, morfina ou oximorfona de liberação contínua, ou fentanila transdérmica, conforme a necessidade
· CLASSIFICAÇÃO DOS ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Posso chamar de opiáceo ou opióide:
· Opióides: quer dizer que veio do ópio. Hoje tenho vários sintéticos que são produzidos no laboratório.
· Opiáceos: abrange os opióides e os não opióides. Abrange todas as moléculas químicas que se ligam a receptores opióides.
Opióides naturais: tintura de ópio que vem da papoula. Do ópio estraio morfina. Morfina produzida em laboratório não é muito eficaz. 
· Codeína a tebaína: algumas delas, servem como precursoras para produzir os opióides semi-sintéticos
Opióides semi-sintéticos: heroína: produzida pela modificação da morfina. E as com final ONA são produzidas a partir de modificações da tebaína. 
Feitas totalmente em laboratório, não dependem da produção do ópio: metadona, meperidina, fentanil…
***Essas 3 grandes classes: opióides naturais, semi-sintéticos e sintéticos: são todas substâncias agonistas: elas ativam receptores opióides.
Antagonistas mistos: no BR sem ativação terapêutica.
Antagonistas: bloqueiam os receptores opióides. São medicamentos que produzem dor, uso para tratar pacientes intoxicados lá na overdose dos analgésicos opióides.
· Naltrexona
· A Naltrexona em doses baixas, nas farmácias em forma de comprimidos, para tratar a dependência química às outras substâncias como cocaína (ação aversiva), como tratamento de dependência de cocaína e álcool. Paciente faz desintoxicação de cocaína e depois usa Naltrexona, para evitar recaídas). A naltrexona diminui o prazer por qualquer substância. Produz um pouco de dor no paciente porque os receptores vão estar bloqueados.
· Naloxona (considerada o antídoto para quem tá intoxicado por derivado opióide)
· Naloxona tem forma de comprimido e endovenoso. Aparecem em campanhas nos USA, para ter na bolsa, porque podem ter pessoas caídas no chão por overdose de opióides. 
Imagem de cima:
· No brasil Oxicodona e hidrocodona agora que estão entrando nas farmácias
· Os carros chefes que preciso saber (5):
· Codeína e tramadol: para uso ambulatorial. Ex: quebrou a perna/braço, fez alguma cirurgia ou voltou para casa. São considerados opiáceos leves para dores moderadas fracas.
· Analgésicos opióides fortes (3)
· Morfina
· Analgésico forte
· Tenho a opção de comprimido para uso ambulatorial
· Fentanila
· Tem a opção de adesivo transdérmico para uso ambulatorial
· Ótimo recurso para paciente oncológico, pois faz liberação controlada e contínua de fentanila
· Meperidina/petidina: uso hospitalar. não tem uso ambulatorial.
·Classifico a morfina se é de curta ou longa duração. Em questão de potência analgésica são equivalentes
· morfina: curta duração
· fentanila: transitória
· meperidina: longa duração do efeito analgésico
**Tolerância não tem relação com farmacocinética. Depende dos receptores que foram modificados ou com a idade ou por caso de eu desenvolver a neuroadaptação e fazer as respostas compensatórias.
IMPORTANTE: Metadona bom analgésico opióide em uso ambulatorial tem comprimido. É um analgésico opióide de longa duração de ação. Ela é prescrita para os casos de dor em nível ambulatorial. É o fármaco usado para tratar o dependente químico. No BR, temos profissionais da saúde de UTI e emergência que são dependentes de opiáceos, aí se eu descubro que esse profissional da saúde está usando opiáceos → tiro do setor→ não posso simplesmente romper o uso de derivado opiáceo, ele vai morrer por causa da síndrome de abstinência. Então, preciso trocar o opiáceo que ele estava utilizando por um outro opiáceo, ou seja, ele estava usando um forte, passo para um moderado (metadona). A metadona é de longa duração, então consigo fazer muitas vezes que a administração seja só uma durante o dia. Obviamente, tem que ter um responsável por administrar os comprimidos para ele. Para eu fazer o desmame. Não posso simplesmente romper o ciclo de uso de opiáceo se não ele pode vir a óbito e sofrer muito.
***Orientação para boa prática clínica para opioides no tratamento da dor: os três ‘‘Ts’’ - titulação (teste), ajustes (individualização), transição (redução gradual)
· EQUIVALÊNCIA PARA OPIÓIDES DISPONÍVEIS NO BRASIL
***Metadona quanto ela equivale a analgesia de outros fármacos.
· Morfina: uma dose preciso de 30 mg para um x de analgesia.
· Então consigo fazer o cálculo de quanto de metadona devo dar para o paciente
Ex: Usuário de morfina tomava 4 comprimidos de 80mg. Tenho que dar uma dose de metadona equivalente à analgesia que ele tinha com a morfina, para depois vir reduzindo e fazer a retirada.
Tramadol e codeína são analgésicos fracos: preciso de 200 mg de codeína para chegar a analgesia equivalente à da morfina. Comprimido de cafeína é de 7,5/15/37 mg. Dependo da condição da codeína se biotransformar em morfina (10%) para ter uma analgesia mais significativa.
· tramadol: fraco, usado para a escala da dor moderada leve não pode ser intensa. 23:08
Metadona é só via oral.
Morfina tenho outras opções.
Fentanil: só tem intravenoso ou adesivo, por que a via oral dele o efeito de 1º passagem vai anular o efeito completamente.
Fentanila é potente: tem relação com a afinidade que ela tem com o receptor. Pequenas doses ela já é extremamente efetiva em relação a analgesia. 
· CLASSIFICAÇÃO DOS RISCOS DOS FÁRMACOS NA GESTAÇÃO
· FARMACOCINÉTICA DOS ANALGÉSICOS OPIÓIDES
· Absorção
· Principais locais de absorção: via subcutânea, transdérmica, intramuscular, mucosas e via oral.
· A biodisponibilidade dos opioides utilizados por via oral sofre redução devido ao metabolismo de primeira passagem.
· Ajuste da dose administrada por via oral > via parenteral.
· Via transdérmica → permite liberação de analgésicos potentes durante vários dias.
· Distribuição
· Ligação a proteínas plasmáticas albumina e alfa-1 glicoproteína ácida.
· Distribuição em tecidos altamente vascularizados pulmões, fígado, baço, rim e cérebro.
· A concentração é menor no tecido muscular, mas este consiste no principal reservatório, devido ao seu volume.
· Tecido adiposo – fentanila – acúmulo de doses contínuas.
· A concentração no SNC é relativamente baixa em relação a outros órgãos, devido à barreira hematoencefálica.
· Compostos como a heroína atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica.
· Metabolismo e Excreção
· Conjugação com ácido glicurônico (morfina). Forma os metabólitos morfina-3-glicuronídio (M3G) – relacionado à convulsões e morfina-6-glicuronídio (M6G) – ativo – analgésico. Apresentam capacidade limitada de permear BHE. Acúmulo pode induzir à convulsões.
· Os ésteres (meperidina e heroína) são hidrolisados por esterases hepáticas.
· Podem ser excretados de forma inalterada ou como compostos polares pela urina.
· Os glicuronídeos são excretados via renal e biliar.
· FARMACODINÂMICA
· Os agonistas opioides produzem analgesia ao ativar receptores específicos acoplados a proteína G, localizados no cérebro e em regiões da medula espinhal envolvidos na transmissão e na modulação da dor.
· Os receptores opioides pertencem a família dos receptores acoplados às proteínas G e exercem duas funções:
· Fecham os canais de cálcio regulados por voltagem nas terminações pré-sinápticas, reduzindo a liberação de neurotransmissores;
· Inibem os neurônios pós-sinápticos porque induzem a abertura dos canais de potássio. Reduzem a excitabilidade neuronal (efeito inibitório).
· AOS DIVERSOS TIPOS DE RECEPTORES FORAM ATRIBUÍDOS EMPIRICAMENTE DIFERENTES FUNÇÕES:
· SUBTIPOS DE RECEPTORES DE OPIÓIDES, SUAS FUNÇÕES E AFINIDADES COM PEPTÍDEOS ENDÓGENOS.
· EXPLICAÇÃO DO QUE ACONTECE:
· 1. Os agonistas mu ligam-se ao MOR que podem resultar em splicing alternativo. Em resposta ao agonista, o MOR interage com uma proteína G e fica sujeito à fosforilação. 
· 2. O MOR dispõe de mais de 12 sítios de fosforilação acessíveis às diversas proteínas-cinase. Essas proteínas-cinase existem em diversas isoformas, resultando em variabilidade/seletividade mais ampla do processo. Existem sete isoformas de GRK e a fosforilação mediada pelas GRK também pode ser específica do agonista e da forma do receptor. 
· 3. A fosforilação do MOR facilita a ligação das β-arrestinas, estimula o desacoplamento do MOR das proteínas G e afeta a dessensibilização e, possivelmente, a tolerância. A interação do MOR fosforilado com as βarrestinas inicia os processos de dessensibilização, interiorização e reciclagem do receptor. 
· 4. Os complexos MOR fosforilado/β-arrestina podem iniciar a sinalização celular independentemente das proteínas G. 
· 5. O MOR ligado ao agonista interage com a família Gi/o e altera as vias de sinalização. 
· 6. A homodimerização e a heterodimerização do receptor específicas do agonista e sua interação com outras proteínas também podem desempenhar funções importantes no agonismo tendencioso.
· 2º EXPLICAÇÃO DE COMO ACONTECE, SÓ QUE COM PALAVRAS DIFERENTES:
· Ilustração esquemática da sinapse aferente primária com o neurônio espinal de segunda ordem do corno dorsal, demonstrando receptores opioides pré-sinápticos e póssinápticos acoplados aos canais de Ca2+ e K+ , respectivamente. 
· A ligação dos receptores opioides está abundantemente expressa no corno dorsal da medula espinal superficial (substância gelatinosa). Esses receptores estão localizados antes das sinapses das terminações das fibras aferentes primárias finas (fibras C) e depois das sinapses nos neurônios de segunda ordem. Antes da sinapse, a ativação do MOR bloqueia a abertura do canal de Ca2+ sensível à voltagem, que, de outro modo, inicia a liberação dos neurotransmissores. Depois da sinapse, a ativação do MOR amplia a abertura dos canais de K+ e provoca hiperpolarização. Desse modo, um agonista opioide que atue simultaneamente nessas áreas atenua a excitação evocada por estímulos aferentes do neurônio de segunda ordem.
· CARACTERÍSTICAS FARMACODINÂMICAS E FARMACOCINÉTICAS DOS ANALGÉSICOS OPIÓIDES:
· GRAUS DE TOLERÂNCIA QUE PODEM SE DESENVOLVER PARA ALGUNS DOS EFEITOS DOS OPIÓIDES:
· EFEITOS ADVERSOS
· Inquietação comportamental, tremores, hiperatividade (nas reações disfóricas)
· Depressão respiratória
· Náuseas e vômitos
· Elevação da pressão intracraniana
· Hipotensão postural acentuada por hipovolemia
· Constipação intestinal
· Retenção urinária
· Prurido em torno do nariz, urticária (mais frequente com a administração parenteral e espinal)
· INTOXICAÇÃO AGUDA
· depressão respiratória, hipotensão, oligúria, constrição brônquica, aumento de temperatura e transpiração.
· iNTOXICAÇÃO CRÔNICA
· irregularidades no ciclo menstrual, diminuição do apetite sexual e fertilidade, aumento da temperaturae pulsação, miose, constipação, dependência e tolerância.
· MECANISMO DE DEPENDÊNCIA
· CIRCUITO DE RECOMPENSA
· A recompensa é um fator primordial para acionar o aprendizado baseado em incentivos, respostas adequadas aos estímulos e desenvolvimento de comportamentos direcionados a um alvo. O circuito de recompensa forma a base neural para a dependência. As drogas que induzem a dependência produzem uma variedade de efeitos comportamentais e modulam o sistema de recompensa por meio da ativação de neurônios dopaminérgicos. Agudamente, todas as drogas aumentam sistema dopaminérgico e sensibiliza tal sistema às pistas relacionadas à substância, resultando em uma resposta mais intensa a esses estímulos.
· A razão pela qual a dopamina é tão importante na dependência é que ela sinaliza a saliência. Na dependência, os estímulos não relacionados a drogas assumem saliência reduzida, enquanto aqueles associados às substâncias têm saliência aumentada. 
· Os estímulos associados a drogas ativam o córtex préfrontal e aumentam o impulso glutamatérgico ao nucleus accumbens. É esse aumento no impulso pré-frontal que resulta na saliência muito aumentada à droga e estímulos associados a ela, com um aumento correspondente no desejo e no comportamento de procurar por drogas.
· TRATAMENTO - DEPENDÊNCIA DE OPIÁCEOS
· Metadona (Metadon®): É um fármaco narcótico do grupo dos opioides utilizado principalmente no tratamento de dependentes de heroína. A metadona é praticamente idêntica nas suas propriedades à morfina agindo nos mesmos receptores e com os mesmos efeitos. Apresenta maior duração de ação (24h contra 8h) que a morfina e síndrome de abstinência física mais leve, porém mais prolongada.
· SISTEMA ENDOCANABINÓIDE
· Nabilone (Cesamet® - cápsulas 1mg e 2 mg) 
· Apresenta efeito terapêutico mais prolongado do que o THC por possuir potência farmacológica aproximadamente 10 vezes maior, assim como também por apresentar maior meia-vida. Apesar dos relatos do uso da nabilona no tratamento da dor neuropática e de outras síndromes dolorosas, sua indicação clássica é como agente antiemético para pacientes em quimioterapia. 
· Em pacientes com polineuropatia, o uso de nabilona resultou em redução significativa da dor após três meses de uso.
· Dronabinol (Marinol® - cápsulas 2,5 mg, 5 mg e 10 mg)
· Indicado para o tratamento da perda de apetite em pacientes com vírus da imunodeficiência humana e para o tratamento de náuseas e vômitos em paciente em quimioterapia antitumoral.
· Sativex® - solução para pulverização bucal – 2,7 mg de delta9-tetrahidrocanabinol e 2,5 mg de canabidiol. 
· Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou o registro do medicamento específico Mevatyl® (tetraidrocanabinol (THC), 27 mg/mL + canabidiol (CBD), 25 mg/mL), canabinoides obtidos a partir da Cannabis sativa, na forma farmacêutica solução oral (spray). 
· Indicado para o tratamento sintomático da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla, sendo destinado a pacientes adultos não responsivos a outros medicamentos antiespásticos.
REFLEXÕES
1) Por que pacientes que apresentaram quadro convulsivo após uso de codeína, também não poderão utilizar morfina? O risco é maior de convulsões se usar morfina? 
2) Por que é atribuído um maior e imediato risco de dependência a morfina do que quando comparado a meperidina? 
3) Por que os opiáceos podem ser empregados em casos de dor moderada a forte, tanto de origem nociceptiva quanto não nociceptiva? 
4) Quais efeitos adversos são potencialmente graves quando doses elevadas de opiáceos são administradas em pacientes que iniciam o uso de opiáceos? Por que em usuários crônicos esses efeitos não são tão relevantes? 
5) Qual o mecanismo de ação dos analgésicos opioides?
6) Qual o outro emprego terapêutico da metadona além de analgésico? 
7) Qual o emprego terapêutico da naloxona e naltrexona? Explique. 
8) Quais efeitos adversos não sofrem tolerância? Qual a importância clínica? Como deve ser o manejo (conduta terapêutica) nesses casos? 
9) Como o polimorfismo genético pode afetar a eficácia da codeína?
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