Benzodiazepínicos e Tratamento da Ansiedade

Prévia do material em texto

Benzodiazepínicos
Farmacologia - SP3
Geral
● Primeiro (na amígdala) sempre vamos estimular o medo e a raiva, depois passa para depois regular a
área de alegria, amorosidade
● Resposta noradrenérgica muito forte → por isso os sintomas somáticos signi�cativos, como: boca seca,
aumenta PA, insônia (estímulo do sistema insular que nos deixa acordado).
● 1a LINHA de tratamento básico é com antidepressivos
○ Quando inicio com antidepressivo, tenho piora nas 2 primeiras semanas → por que eu quero
aumentar a quantidade de serotonina na fenda sináptica e estimular os receptores pós sinápticos
inibitórios.
○ Só que quando eu aumento essa quantidade de serotonina na fenda sináptica utilizando o
antidepressivo, essa serotonina aumentada vai atuar em todos os tipos de receptores e como
�siologicamente temos mais receptores excitatórios, terão predomínio da resposta desse;
○ Depois de 3-4 semanas teremos um equilíbrio, vai ocorrer a infrarregulação, diminuindo a
quantidade de receptores pós sinápticos (devido ao estimular que está sendo muito intenso) e vou
ter os receptores inibitórios quase na mesma proporção dos excitatórios.
● No transtorno da ansiedade generalizada e transtorno de pânico:
○ No manejo agudo geralmente uso de benzodiazepínicos (para sedação do paciente, como na
síndrome do pânico onde a pessoa tem a sensação iminente de morte e )
○ Alprazolam e clonazepam são os mais usados
○ Clonazepam → sublingual, efeito rápido (bom para transtorno do pânico)
Transtorno de ansiedade generalizada
● O diagnóstico de Transtorno de ansiedade generalizada (TAG) requer ansiedade e preocupação
excessivas na maioria dos dias, por diversos eventos, durante pelo menos seis meses
● Deve haver pelo menos três dos seguintes sintomas: inquietação, fatigabilidade fácil, di�culdade em
concentrar-se, irritabilidade, tensão muscular e perturbação do sono
● Sintomas psicológicos e cognitivos: ansiedade excessiva, preocupações di�íceis de controlar, sensação
de estar “ligado” ou extremamente tenso, di�culdade de concentração ou “brancos”
● Sintomas Físicos: inquietação, fadiga, tensão muscular, perturbação do sono e irritabilidade.
● Objetivos do tratamento: consistem em reduzir a gravidade, a duração e a frequência dos sintomas e
melhorar a função global (às vezes até cura, mas aí envolve adesão ao tratamento não farmacológico
também, o que é bem di�ícil de acontecer).
○ Tratamento é longo como o da depressão
○ Di�cilmente só com medicamento temos êxito (ex: caminhadas)
○ É importante a educação com técnicas de respiração e relaxamento (ex: yoga)
○ Fitoterápicos: Florais de Bach (caro porém bom)
■ Não causa sonolência, não causa dependência nem lentidão;
● O objetivo em longo prazo consiste em sintomas mínimos de ansiedade ou nenhum sintoma, ausência de
prejuízo funcional, prevenção de recidiva e melhora da qualidade de vida.
● As modalidades não farmacológicas consistem em psicoterapia, aconselhamento em curto prazo,
manejo do estresse, terapia cognitiva, meditação, terapia de suporte e exercícios. Idealmente, os
pacientes com TAG devem fazer psicoterapia, isoladamente ou em associação com tratamento
farmacológico.
● Fármacos associados a sintomas de ansiedade:
○ Sempre ver se essa ansiedade não é devido ao uso de uma substância (fármacos ou drogas de
abuso). IRSN são uns que podem estar potencializando demais a atividade noradrenérgica.
Antidepressivos IRSN são os mais comuns de dar transtorno de ansiedade
1a linha de tratamento → IRSN e ISRS
2a linha de tratamento → Benzodiazepínicos; e buspirona (a longo prazo)
BUSPIRONA (Buspar® , Ansitec®)
● Trata-se de uma opção para pacientes que não respondem a outras terapias ansiolíticas ou para aqueles
com história de abuso de álcool ou de substâncias.
● Não produz efeitos ansiolíticos rápidos ou “quando necessário”.
● Indicação: TAG
● Desvantagem: Tempo de latência de cerca de 1 a 2 semanas e tempo de meia vida curta.
○ Nos primeiros dias piora o quadro também e acalma as pessoas mas tem um tempo de latência
de 2 a 3 semanas.
○ Não tem tanto os efeitos adversos como alteração de líbido.
● Boa alternativa aos benzodiazepínicos no tratamento prolongado da ansiedade generalizada.
● Praticamente não tem interação com o álcool, nem sedação tóxica.
● Agonista parcial de receptores pré-sinápticos 5HT1A: diminui a frequência de disparos dos neurônios
serotoninérgicos do núcleo da rafe, inibindo a liberação de serotonina com consequentes efeitos
ansiolíticos
○ Quando é estimulado, avisa ao neurônio pré para diminuição da liberação dos
neurotransmissores
○ Agonista parcial: ativa o receptor mas a ligação não é perfeita → não vai ser signi�cativa
■ Dá uma estimulada porém fraca, então essa redução dos disparos dos neurônios
serotoninérgicos não vai ser signi�cativa.
○ EX: Se na despolarização normal de um neurônio o normal era liberar na �bre pré era 100
moléculas de serotonina, com o agonista parcial vai fazer com que ele libere 70.
○ Por isso que ajuda, gere um pouco de efeito ansiolitico.
● Agonista de receptores pós-sinápticos 5HT1A (ação principal): (Quando a buspirona ativa os
receptores 5ht1a, ela inibe inibe a adenilato ciclase (ligado à proteína Gi/G0 ) regulam (diminuindo) a
velocidade de disparos das células nervosas, incluindo diminuição da liberação de dopamina. Também
a�nidade pelos receptores dopamínicos D2 cerebrais
○ Principal ação.
○ 5HT1A em sua maioria é do tipo inibitório.
○ Adenilato ciclase é quem vai estimular a cascata do segundo mensageiro.
○ Diminui a velocidade de disparo tanto em �bras adrenérgicas e dopaminérgicas → a diminuição
da liberação de dopamina em algumas áreas do cérebro, diminui a ativação do circuito da
recompensa, do prazer, fazendo com que tenhamos uma certa diminuição da sensação do prazer
(representa um EA).
○ Pode causar interferência no córtex motor pela a�nidade pelos receptores dopamínicos D2
cerebrais mas são poucos relatos
● Doses: 5 e 10 mg
○ Grande desvantagem: meia vida curta (por isso adm 3x/dia).
○ Precisa administrar 3x ao dia → para maioria dos pacientes é inviável (esquecem), por isso a
adesão aos antidepressivos é maior;
● Contra indicações: glaucoma agudo, lactação.
● A buspirona é rapidamente absorvida por via oral, porém sofre extenso metabolismo de primeira
passagem por reações de hidroxilação e desalquilação (CYP3A4), com formação de vários metabólitos
ativos, não tendo problema nisso.
● Administrar com as refeições: aumenta a biodisponibilidade porque reduz o efeito da primeira passagem
● Efeitos adversos: constrição pupilar (di�culdade noturna de enxergar), tontura, sonolência, nervosismo
(no início), zumbido, palpitações, desconforto gastrintestinal (bastante relatado pois toma várias vezes ao
dia).
← Imagem ao lado: Ativa receptores pós sinápticos 5HT1
acoplado a uma proteína G inibitória não libera
neurotransmissor → relaxa
Grá�co:
● Quando tomo benzodiazepínico, a severidade da ansiedade despenca (é calmante), mas no dia que eu
tiro, tenho crise na severidade de novo → abolido para o uso crônico, uso só para as crises agudas e usa
JUNTO um antidepressivo ou buspirona.
● Antidepressivo e buspirona induzem para neurogênese, neuroplasticidade, por isso quando eu tiro eu não
tenho crise rebote.
Transtorno de ansiedade generalizada
● Os benzodiazepínicos constituem os fármacos de segunda linha para o transtorno de pânico, exceto
quando é essencial obter uma resposta rápida.
● Com frequência, são utilizados concomitantemente com antidepressivos nas primeiras 4 a 6 semanas, a
�m de obter uma resposta mais rápida aos ataques de pânico → enquanto o antidepressivo demora para
fazer a resposta. Tem meia vida menor também.
● O alprazolam e o clonazepam são os benzodiazepínicos usados com mais frequência.
○ Em geral, são usados durante 1 a 2 semanas (di�ícil, mais comum é 20/30 dias)
○ Com o alprazolam, podem ocorrer sintomas de escape entre as doses.
○ O uso de alprazolam de liberação prolongada ou clonazepam evita esse problema
○ Queixa de insônia
● Dose inicial para TAGdeve ser a menor possível.
● A dose inicial de clonazepam é de 0,25 mg duas vezes ao dia, com aumento da dose para 1 mg no
terceiro dia. Se necessário, podem ser efetuados aumentos de 0,25 a 0,5 mg a cada três dias até alcançar
uma dose de 4 mg/dia.
● A dose inicial de alprazolam é de 0,25 a 0,5 mg três vezes ao dia (ou 0,5 mg uma vez ao dia de alprazolam
de liberação prolongada), com aumento lento da dose no decorrer de várias semanas, se necessário. A
maioria dos pacientes necessita de 3 a 6 mg/dia.
● Temos pessoas extremamente tolerantes aos benzodiazepínicos (que podem fazer o uso e ir trabalhar
normalmente, por exemplo).
○ Neuroadaptação severa, infra regulação negativa dos receptores inibitórios e uma super
expressão dos receptores excitatórios.
○ Consegue �car acordada mesmo com a função motora podendo estar prejudicada.
INSÔNIA
● A insônia é de�nida como uma insatisfação com a qualidade ou quantidade de sono associada a um
sintoma noturno (di�culdade de iniciar o sono, em manter o sono ou despertar matinal precoce), situação
esta que traz prejuízo no funcionamento diurno deste indivíduo na esfera �ísica (sonolência, fadiga),
mental (atenção, concentração, alterações comportamentais e de memória) ou social (familiar e laboral).
● Esses sintomas devem ter uma duração de pelo menos 3 meses, ocorrer pelo menos 3 vezes na semana e
não ser melhor explicado por outro transtorno de sono (narcolepsia, parassonias, movimentos das
pernas, ritmo circadiano, etc.).
● A insônia pode ser devido a algum medicamento.
● Epidemiologia: 6 a 10% população.
● Maior prevalência em pessoas do sexo feminino, com idade avançada, baixa renda, desempregados,
aposentados e por pessoas que passaram por perdas (divórcio, luto).
● Impacto saúde pública:
○ Qualidade de vida.
○ Potencial de provocar ou agravar outras comorbidades clínicas e psiquiátricas.
■ Destaque: doenças cardiovasculares, diabetes, ansiedade, depressão.
● Diagnóstico: eminentemente clínico, sendo necessário uma anamnese detalhada e muita atenção aos
aspectos relacionados ao sono, uso de medicamentos, drogas, transtornos psiquiátricos.
● Exames solicitados: polissonogra�a noturna – método padrão ouro para diagnóstico – realizado em
laboratórios de sono (não no SUS).
● Manejo clínico: identi�car se há e resolver fatores desencadeantes e perpetuadores da insônia, duração e
gravidade.
● No tratamento da insônia temos os benzodiazepínicos e os análogos aos benzodiazepínicos (ex.
zolpidem).
● Complicações psiquiátricas (paciente se torna ansioso por não dormir, pode desenvolver depressão),
inúmeros problemas metabólicos como diabetes e hipertensão e o sistema imune prejudicado.
Classi�cação da insônia
● A insônia pode ser classi�cada quanto a duração
(aguda ou crônica) e quanto a etiologia:
○ Insônia aguda;
○ Insônia associada a transtornos mentais; (aí já
escolheu um antipsicótico com sedativo, sem
bzd).
○ Insônia associada a doenças médicas;
○ Insônia associada à má higiene do sono;
○ Insônia associada ao uso de medicamentos ou
substâncias;
○ Insônia psico�siológica;
○ Insônia paradoxal;
○ Insônia idiopática;
○ Insônia comportamental da infância;
ESTÁGIOS DO SONO
● Medicamentos interferem na questão do sono.
● Conhecer o paciente.
○ Di�culdade para iniciar o sono, o fármaco → hipnótico (induz o sono e início de efeito rápido, em
média 15 minutos).
■ Pcte se obriga a ir para cama pois sabe que tem que acordar cedo no outro dia;
■ A maioria dos hipnóticos do mercado tem duração curta, ele começa efeito rápido mas em
média 4 a 6 horas depois já não exerce mais o efeito.
■ Isso é importante para paciente que tem di�culdade de dormir e depois acorda de
madrugada e não retoma o sono, ele tem 2 distúrbios do sono (abaixo)
○ Acorda de madrugada e depois não consegue dormir → hipnótico de ação longa, que induz e
mantém o sono.
■ Precisa de um que tenha uma ação maior (temos opções de 6 e at;e de 20 horas);
○ Tem muito sono e consegue dormir e depois acorda e não consegue dormir (di�culdade da
manutenção do sono) → sedativo (benzodiazepínico com ação hipnótica).
■ Tem o sono mas di�culdade na manutenção do sono
● Ação hipnótica → fármaco que rapidamente deprime o SNC e dá sono em menos de 15 minutos.
● Sedativo → deprime lentamente o
cérebro e se mantém nesse ritmo
de depressão por mais tempo,
ajudando a manter o sono.
○ É aquele que você toma lá
pelas 20:30/21:00 e vai se
deitar lá pelas 22:30/23:00,
e vai manter esse sono a
noite toda.
● Na cirurgia é o medicamento usado
para que tenha uma amnésia
anterógrada, o paciente não
lembra de nada do que aconteceu
ou somente alguns lapsos de
memória atrapalhados durante o
evento cirúrgico que é traumático.
● Estágio 1 → Adormecer, é aquela quando acorda dá o pulo, 4 a 5% do primeiro ciclo do sono.
● Estágio 2 → Onde mais �camos, onde dormimos mas qualquer coisa acorda. Só diminui FR, FC, pele mais
fria.
● Estágio 3 e 4 → Sono profundo, aqui não acorda, preparação e limpeza do cérebro → Onde tem o
sonambulismo, bruxismo.
● Estágio 5 → Sono leve, movimentação das pálpebras, sonho, consolidação das memórias.
● O ciclo �ca em média de 60 minutos, 4 a 7 ciclos por noite.
○ Conforme o avançar da idade, esses ciclos vão diminuindo, e vamos começando a acordar mais
cedo e às vezes precisa daquele cochilo do meio dia.
● Medicamentos para dormir diminuem o estágio 1 e aumenta muito o estágio 2 → consequentemente o
sono REM �ca diminuído
○ Por isso a prejudicação da memória com o uso deste medicamento.
● Enquanto estamos na fase de aprendizagem temos 2 fatores importantes para a consolidação.
○ Para apreender o conhecimento eu tenho que ativar o sistema reticular ascendente que me deixar
desperto e atento para entrar o conhecimento.
○ Agora eu vou ter que armazenar esse conhecimento, que é feito com o sono.
○ Quem usa benzodiazepínico com uma duração até que mediana (média de 15h) sempre vamos
ter um efeito no cérebro maior do que o horário de sono; principalmente esse com ação sedativa,
tendo um acúmulo de doses.
NEUROTRANSMISSORES RELACIONADOS AO SONO
● GABA: é o neurotransmissor inibitório mais importante para a promoção do sono → deprime as áreas
excitáveis do cérebro e a gente tem sono.
○ Por isso que todos os BZD e seus análogos potencializam a ação gabaérgica, potencializando a
ação depressora do SNC.
● Melatonina: promove o sono, endógena, é produzida pela glândula pineal a partir da ausência de luz e do
triptofano (serotonina é precursora da melatonina).
○ Podemos suplementar ela no corpo.
○ Produzida por meio do triptofano (triptofano → serotonina → melatonina).
■ Por isso que na depressão muitas vezes teremos insônia.
○ Um hormônio importante tanto para induzir quanto para manter o sono (principal).
○ Sua função é ser tanto sedativa quanto hipnótica, isso naturalmente.
● Adenosina: promove o sono;
○ Tem sua ação reduzida pela ação da cafeína, xantina, componente do chocolate. Importante na
manutenção do sono
○ Como demais neurotransmissores ela sofre neuroadaptação: primeira vez que toma café a pessoa
�ca super acordada/excitada → ao longo do tempo o cérebro vai alterar a quantidade de
receptores de adenosina (va superexpressar esses receptores), para combater esse antagonismo.
○ Quando para pode dar sintomas de fadiga, cansaço e uma cefaleia que nenhum analgésico
resolve.
● Noradrenalina e dopamina: estimulam a insônia → por isso temos que ter atividades mais calmas antes
do sono.
○ A atividade �ísica tende a causar insônia.
● Serotonina: depende do receptor envolvido, podem ser ambos.
● Histamina: responsável pela vigília
○ Quando usamos fármacos que bloqueiam histamina (anti-histamínicos) → muito sono
○ Segunda geração (ex. loratadina) não tem sonolência, mas qualquer antigripal tem todas de
primeira geração que gera a sonolência
○ A histamina causa sedação basicamente porque a vigília foi abaixada, não causa depressão de
outras áreas do cérebro (ao contrário do BZD que promove um relaxamento muscular forte e
reparador).
● Orexinas:
○ Hormônios relacionadoscom sono e a fome e a saciedade;
○ Temos um desbalanço muito grande nas pessoas que têm insônia, quanto mais ela tem
problemas para dormir, mais orexinas são liberadas.
○ Boa parte das pessoas com insônia têm problemas com o peso, devido a quanto mais acordado
mais orexinas.
○ A vigília enquanto estamos acordados, mais comemos.
TRATAMENTO DA INSÔNIA
● Terapia Cognitiva-comportamental (TCC) – visa aumentar o tempo de remissão e a resposta à terapia
farmacológica. TCC reduz a latência do sono e do tempo acordado após adormecer, o que aumenta a
e�ciência do sono, além de combater os vínculos negativos relacionados à frustração e ansiedade em não
conseguir dormir.
● Higiene do Sono - visa educar os hábitos relacionados à saúde (dieta, exercício �ísico, substâncias) e ao
comportamento (luz, barulhos, temperatura e o colchão) que sejam bené�cos ou prejudiciais ao sono.
● Di�culdade para iniciar o sono: hipnóticos
○ Fármacos benzodiazepínicos e não benzodiazepínicos
○ Zolpidem é não benzodiazepínico → a estrutura química é diferente e tem 2 características: menor
potencial para desenvolver dependência e interage menos com o álcool (não desencadeia uma
possível depressão respiratória)
○ Zolpidem → fácil acesso, receituário branco
● Dorme mas não consegue manter o sono (acorda no meio da noite e não consegue dormir): fármaco com
ação sedativa
○ Longa duração de ação
● Neuroadaptação dada de duas formas em usuários de bzd (tanto hipnótico quanto sedativo):
○ Via inibitória (gabaérgica) diminui o número de receptores pois o fármaco vão estar estimulando
■ Gaba A principal receptor → BZD é agonista direto desses receptores
■ Receptores ativados diminuem excitabilidade
■ Produzem uma resposta de excitação e inibição, ela está muito acentuada, por isso a
neuroadaptação e down regulation, por isso vai desenvolvendo tolerância.
■ A tolerância não é só dessa forma, também vai acontecer na excitatória (glutamatérgica).
○ Via excitatória (glutamatérgica):
■ Fibra adrenérgica tem receptores tanto para gaba quanto para glutamato (via inibitória e
excitatória)
■ Quando começa a tomar BZD diminui muito a liberação de noradrenalina, fazendo um Up
regulation na via glutamatérgica, expressando mais receptores do glutamato..
■ Isso também explica o motivo de a pessoa se acostumar com o medicamento, tolerância.
○ Quando tira o BZD, ela tem poucos receptores gabaérgicos, ela só tem o GABA para se ligar e a
via excitatória dela tá super estimulada, por isso que se �ca sem medicamento a próxima noite
não vai conseguir dormir e no 2 a 3o dia pode ter risco de convulsionar.
■ Semelhante a síndrome de abstinência do álcool.
○ A retirada também tem que ser lenta e gradual.
■ Devido a neuroadaptação forte que sempre tenho que fazer desse estilo.
○ Paciente que não consegue ir ao médico para comprar remédio geralmente os farmacêuticos vão
dar um anti histamínico até conseguir consulta. Para evitar ou diminuir a parte da crise sem a
medicação, mas não vai parar com a crise até a volta do medicamento.
Tratamentos comportamentais da insônia
● Terapia de controle de estímulos (ir para o quarto somente quando tiver sono).
● Relaxamento muscular progressivo (contrair e relaxar os músculos do corpo, da cabeça aos pés).
● Restrição do sono (consolidar o sono com aumento progressivo do tempo deste).
● Treinamento de imaginação (tentar permanecer acordado o maior tempo possível).
● Biofeedback (aprender a reconhecer a ativação com feedback de monitores na pele, nos músculos e no
cérebro).
● Terapia cognitiva (eliminar crenças e atitudes disfuncionais sobre o sono).
● Educação sobre a higiene do sono.
Tratamentos farmacológico da insônia
● Farmacoterapia: três principais vias de mecanismos de ação:
○ Via Gabaérgica;
○ Ação melatonérgica;
■ Hormônio que produzimos pela pineal, onde essa via é potencializada.
■ A melatonina é considerada suplemento alimentar, não é comercializada como
medicamento. Mas recomenda-se ir na farmácia de manipulação
■ Dose varia de 2 a 6 mg.
■ Medicamento que imita melatonina é comercializado no Brasil hoje
○ Antagonizar os efeitos da orexina.
■ Hormônio relacionados com sono e a fome, mas tão em fase de pesquisa.
● A escolha deve estar baseada no fenótipo apresentado pelo paciente (insônia inicial, de manutenção ou
terminal), a presença de outras comorbidades; per�l de efeitos colaterais, custo, disponibilidade e acesso,
histórico de dependência química.
Só passar rápido (só para saber que tem pesquisa para tratar insônia por via diferente, mas não é realidade)
● A neurotransmissão orexininérgica é mediada por dois tipos de receptores pós-sinápticos acoplados às proteínas
G, o receptor de orexina 1 (Ox1R) e o receptor de orexina 2 (Ox2R).
● A orexina A é capaz de interagir com ambos os receptores, enquanto a orexina B liga-se seletivamente ao Ox2R.
● A ligação da orexina A aos receptores Ox1R leva ao aumento do cálcio intracelular, bem como à ativação do
permutador de sódio/cálcio.
● A ligação das orexinas A e B ao NMDA leva ao aumento da expressão dos receptores glutamatérgicos NMDA
(N-metil-D-aspartato), bem como à inativação dos canais de potássio.
● Ex: lemborexant (Dayvigo - EUA)
MELATONINA
● A glândula pineal é uma pequena estrutura localizada entre os hemisférios cerebrais, à frente do
cerebelo, na posição póstero dorsal do diencéfalo
● O principal tipo celular da glândula é o pinealócito, apresenta a propriedade e fotorreceptora e função
endócrina: produção de melatonina.
● Os efeitos da luminosidade sobre a produção de melatonina variam, principalmente, conforme o
comprimento de onda da mesma e o tempo de exposição. O período de maior síntese é a noite, na
ausência de luz.
● Um hormônio importante tanto para induzir quanto para manter o sono (principal).
● Sua função é ser tanto sedativa quanto hipnótica, isso naturalmente.
● No BR temos um medicamento que imita melatonina.
● Nas �bras de glutamato, tem receptor para melatonina, quando a melatonina se liga ela libera menos
glutamato e menos adrenalina resultando em seus efeitos.
Atua
● A melatonina atua como agonista dos receptores MT1 (receptor que mais está envolvido para induzir e
manter o sono), MT2.
● A inibição de neurônios no núcleo supraquiasmático (NSQ) mediada pelo MT1 pode ajudar a promover o
sono ao diminuir as ações promotoras de vigília do “relógio” ou do “marca-passo” circadiano que funciona
neste local, talvez ao atenuar os sinais de alerta do NSQ.
● Isso possibilita o predomínio dos sinais de sono, induzindo-o. Acredita-se que a mudança de fase e os
efeitos do ritmo circadiano sobre o ciclo normal de sono/vigília sejam, principalmente, mediados pelos
receptores MT2, que transmitem esses sinais ao NSQ.
AGONISTA MELATONÉRGICO
● O Ramelteona (Rozerem®) 8 mg - é um agonista MT1/MT2 comercializado para a insônia. Aumenta a
qualidade do início do sono.
● Induz o sono e ajuda na manutenção do sono – poucos dados sobre manutenção do sono.
● Hipnótico (na bula) que não tem ação tão rápida.
● Não induz dependência e não interage com álcool.
● EA: cefaléia, sonolência, tontura, náuseas, fadiga, alterações endócrinas, bem como diminuição dos níveis
de testosterona e aumento da prolactina.
● Indicado para insônia inicial
○ Síndrome de retardo da fase do sono (di�culdade em alguns estágios do sono);
○ Ciclos sono-vigília alterados (percepção da luz);
○ Jet lag;
○ Turnos noturnos de trabalho;
● Não temos pacientes usando de forma crônica.
● Ramelteona é rapidamente absorvido após administração via oral e sofre extenso metabolismo de
primeira passagem, formando um metabólito ativo com meia-vida mais longa (2 a 5 horas) do que o
fármaco original.
● A isoforma CYP1A2 do citocromo P450 é principalmente responsável pelo metabolismo da ramelteona,
porém a isoforma CYP2C9 também está envolvida.
● A ramelteona é classi�cada pela FDA como um fármaco de categoria C para gravidez.
BENZODIAZEPÍNICOS
Mecanismo de Ação
● Os BDZ ligam-se ao receptor GABA-A e atuam como
moduladores alostéricos do receptor Gabaérgico-
promovem um aumento na frequência e duração de
abertura dos canais de cloro, e consequente diminuição
na excitabilidade neuronal.
● Eles atuam facilitando a ligação (potencializando) do
GABA com seu receptor. Porém não é só ele sozinho que
dá a resposta, o BZD é sempre um potencializador do
GABA e depende dele para estar se ligando.
● Quando a gente olha para o receptor gabaérgico a
gente vê que ela é uma proteína grande, com vários
domínios e se subdivide em subunidades alfa e beta.
● Os BZD vão se ligar entra a junção da unidade alfa-gama
e facilita a ligação dos GABA.
A- Canal gabaérgico puro onde tem um
receptor do gaba.
B- O gaba se liga ao canal/proteína que tem
a�nidade, entra Cl e a célula hiperpolariza.
C- Quando a gente administra o BZD, ele se
liga ao sítio halostérico (ao lado do sítio do
GABA) e quando se liga nesse sítio o encaixe
do gaba �ca perfeito.
Quando o gaba se liga, Cloro entra e a célula
relaxa (normal) com o BZD se liga ao lado do
local onde o GABA se liga e quando ele se liga
nesse sítio alostérico, o encaixe do GABA �ca
perfeito (proteína muda de conformação). Então,
entra muito mais cloro, por isso dizemos que:
BZD ativam o sítio alostérico ao gaba e potencializam a resposta gabaérgica, aumentando o �uxo de
Cloro para dentro da célula, diminuindo a excitabilidade neuronal (relaxando a célula).
● Promovem ação sedativa-hipnótica: reduzem a latência para o sono e/ou promovem aumento do tempo
total de sono e na redução dos despertares.
○ Todo sedativo pode se tornar hipnótico, em altas doses (ex. se eu duplicar ou triplicar a dose)
○ Os sedativo demoram para se distribuir nas áreas do cérebro e deprime lentamente, mas se tomo
dose alta de sedativo vou ter muitas moléculas depressor no cérebro ao mesmo tempo e em curto
período de tempo, então se tornar hipnótico
● Alteram a estrutura do sono:
○ Promovem aumento de estágio 2 do sono não-REM, redução do sono de ondas lentas, aumento
da latência para o sono REM, redução da densidade de movimentos oculares rápidos no sono REM
e pouca ou nenhuma alteração na percentagem de sono REM.
○ Alteram pouco a do REM mais su�ciente para alguns impactos.
○ Demora mais para chegar no sono REM, impactando na consolidação da memória, por isso que
esses medicamentos prejudicam o aprendizado.
Farmacocinética
● A maioria dos benzodiazepínicos sofre oxidação microssômica (reações de fase I), incluindo
N-desalquilação e hidroxilação alifática catalisada por isoenzimas do citocromo P450, especialmente a
CYP3A4.
○ Exceto o Lorazepam
○ Vários medicamentos inibem essas enzimas.
■ É ruim pois já tenho uma duração de 20-30h e se eu inibir esse metabolismo, eu aumento
ainda mais a meia vida desse fármaco.
■ Fluoxetina e paroxetina inibem essa enzima.
■ A combinação mais utilizada é a �uoxetina com algum benzodiazepínico, então as pessoas
vão ter uma duração muito maior, tendo uma maior neuroadaptação devido ao acúmulo
desses benzodiazepínicos.
○ Os que induzem não tem problema.
● Subsequentemente, os metabólitos são conjugados (reações de fase II) para formar glicuronídeos, que
são excretados na urina.
● A maioria dos metabólitos de fase I dos benzodiazepínicos são farmacologicamente ativos, alguns com
meias-vidas longas.
- Lorazepam é o único que vai direto para a fase II.
- Todos eles formam metabólitos ativos (que também
têm atividade).
Ex: Diazepam vai formar pelo menos 2 metabólitos
ativos.
- Dependendo do medicamento, difere a quantidade
de metabólitos ativos (duração total de efeito muda)
- Médicos optam os fármacos que têm menor
número de metabólitos ativos para fazer início de
ação (ex clonazepam)
- Uso os de longa duração para pacientes que
desenvolveram tolerância e tomaram clonazepam e
não faz mais efeito.
Zolpidem e Zaleplona são aqueles análogos ao BZD, pois não são BDZ em si.
Eles não tem tanta interação com o álcool para causar depressão respiratória.
No tempo de meia vida é do fármaco, ainda tem os metabólitos ativos
Efeitos dos Benzodiazepínicos – Arquitetura do Sono (curiosity)
Os efeitos gerais dos sedativo-hipnóticos sobre os padrões
do sono normal são os seguintes:
1) a latência até o início do sono é reduzida (tempo até
adormecer);
2) a duração do estágio 2 do sono NREM (movimento
ocular não rápido) aumenta;
3) a duração do sono REM (movimento ocular rápido)
diminui;
4) a duração do estágio 4 do sono NREM de ondas lentas é
reduzida.
● Todos os hipnóticos diminuem a latência até o sono persistente.
● O zolpidem diminui o sono REM, porém exerce efeito mínimo sobre o sono de ondas lentas.
HIPNÓTICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO (Não BZD)
● Não benzodiazepínicos - Agonistas seletivos do receptor GABA-A subunidade α1 .
○ BZD era subunidade alfa gama.
● Bem tolerados.
● Baixo potencial de dependência.
● Zolpidem: ½-vida de 2,4 horas. Indicação: rápida indução do sono, com algum efeito na consolidação
sono. Sua eliminação é renal.
● Zopiclona: ½-vida de 5,3 horas e é menos seletiva (α1 ; α2) → maior potencial de sonolência residual
pela manhã.
● Zaleplona: ½ vida ultracurta (0,9 horas) e per�l de ligação ao receptor GABA-A similar ao zolpidem.
Indicação: rápida indução de sono, com pouco efeito em sua manutenção.
SABER na cola (mais usados) : Alprazolam,
Clonazepam, Diazepam, Lorazepam (destaque,
vai direto para fase II).
Hipnóticos BDZ: Midazolam (mais usado)
Não BZD: Zolpidem (mais usado)
Flunitrazepam (droga para abuso: boa noite
cinderela, estupro consentido…), de longa
duração.
● No SUS temos Midazolam e zolpidem
(hipnóticos) - existe uma recomendação de que
se a pessoa precisa usar um de longo prazo
(insônia crônica), se recomenda que seja BZD.
○ Os não BZD nos seus estudos de
longo prazo mostram alterações hepáticas.
● A maioria na rede básica tem mais o
Clonazepam (cp)
Lembrar que com esse medicamento remos a amnésia anterógrada (respondo os comandos mas eu
não tenho consciência cognitiva do que estão fazendo, muito usado numa colo, endoscopia e
procedimentos traumatizantes.
Efeitos Adversos
● EA: sedação diurna, incoordenação motora, fala arrastada, amnésia anterógrada (comprometimento
cognitivo), delírios.
○ Raro: exantemas, excitação SNC.
● BDZ - Categoria D na gravidez. Zolpidem categoria C, e buspirona categoria B.
● A tolerância é uma característica comum dos BDZ podendo levar à necessidade de aumentar a dose
requerida para manter uma melhora sintomática ou para promover o sono
○ Pacientes crônicos já tem psicóticos associados
● É importante reconhecer a ocorrência de tolerância cruzada parcial entre os sedativo-hipnóticos e etanol.
● As desvantagens dos BDZ incluem risco de dependência, depressão das funções do SNC e efeitos
amnésicos. Além disso, os BDZ exercem depressão aditiva do SNC quando administrados com outras
substâncias, incluindo o etanol.
Usos Clínicos dos benzodiazepínicos
● Para alívio da ansiedade.
● Para tratamento da insônia.
● Para sedação e amnésia antes e no decorrer de procedimentos médicos e cirúrgicos.
● Para o tratamento da crise epiléptica (aguda) e dos estados convulsivos
● Para delírio, pode ou não ser utilizado
○ Se o surto psicótico tem a ver com síndrome de abstinência de alguma droga, usa BZD
○ Se for surto como na esquizofrenia usa o antipsicótico.
● Como componente da anestesia balanceada.
● Para o controle dos estados de abstinência de etanol e outros sedativo-hipnóticos.
● Para relaxamento muscular em distúrbios neuromusculares especí�cos.
● Como auxiliar de diagnóstico ou para tratamento em psiquiatria.
Interrupção de Uso
Podem ocorrer três eventos após a interrupção abrupta dos benzodiazepínicos:
1. Os sintomas de rebote, que consistem em um retorno imediato, porém transitório, dos sintomas originais,
com maior intensidade em comparação com as condições basais;
2. A recorrência ou recidiva, que é o retorno dos sintomas originais com a mesma intensidade daquela
observada antes do tratamento;
3. A abstinência, que é o aparecimento de novos sintomas e agravamento dos sintomas preexistentes. Os
sintomas de abstinência surgem dentrode 24 a 48 horas após a interrupção dos benzodiazepínicos com
meia-vida de eliminação curta e dentro de 3 a 8 dias após a interrupção dos fármacos com meia-vida de
eliminação longa.
● As estratégias de interrupção incluem:
○ Redução da dose de 25% por semana até alcançar 50% da dose; em seguida, a dose é reduzida
em um oitavo a cada 4 a 7 dias.
■ Se a duração do tratamento ultrapassar oito semanas, recomenda-se uma redução
gradual durante 2 a 3 semanas; entretanto, se a duração do tratamento for de seis meses,
deve-se efetuar uma redução gradual durante 4 a 8 semanas.
■ Os tratamentos de maior duração podem exigir uma redução gradual no decorrer de 2 a 4
meses.
○ O uso adjuvante de carbamazepina ou pregabalina pode ajudar a reduzir os sintomas de
abstinência durante a redução gradual do benzodiazepínico.
Princípios básicos do tratamento farmacológico
● O tratamento das causas primárias de insônia e o emprego de abordagens não medicamentosas devem
sempre preceder o emprego de fármacos hipnóticos.
● Na insônia de curta-duração, deve-se prescrever medicações por um curto período de tempo (uso regular
por não mais do que três a quatro semanas);
● Na insônia crônica, deve-se evitar o uso continuado do indutor de sono com a utilização de dosagens
intermitentes (ex: duas a quatro vezes por semana);
● Deve-se prescrever, sempre que possível, um único fármaco (para reduzir os custos e o risco de interação
medicamentosa) e na menor dose efetiva;
● Em pacientes idosos, deve-se iniciar o tratamento com doses menores do que as utilizadas
habitualmente em adultos jovens e evitar medicações com meia-vida longa;
● Deve-se descontinuar a medicação de forma gradual (para evitar sintomas de abstinência) ou, antes da
suspensão, substituir um fármaco de curta ação por um de ação intermediária ou longa;
● Deve-se �car alerta para a insônia de rebote que pode seguir se à descontinuação abrupta dos fármacos;
● Deve-se utilizar, sempre que possível, agentes com meia-vida de eliminação mais curta (para diminuir a
sedação diurna);
Temos �toterápicos extremamente efetivos porém caros
Passi�ora incarnata – (Sintocalmy®, Ritmoneuran®, Seakalm®)
● Os �avonoides são a classe de �tocompostos de maior expressividade em P. incarnata. Vitexina e a
isovitexina - efeito sedativo e ansiolítico.
● Os �toterápicos são comercializados padronizados em 1,5 a 7% de �avonoides totais expressos em
vitexina de extrato seco de Passi�ora incarnata.
● Mecanismo de ação não esclarecido – muitas substâncias ativas – proposta de ação receptores
Gabaérgicos; inibição de aromatase (regulação na produção de estrógeno e testosterona), entre outras.
● Sem interação com CYP, nem álcool.
● EA: náuseas, vômitos, cefaléia, sedação.
Piper Metysticum G. Forst.
● Popularmente conhecida como Kava-Kava – principal indicação TGA.
● Também auxilia em casos leves a moderados de insônia em curto prazo (1-8 semanas de tratamento).
● A dose diária recomendada varia de acordo com a concentração de Kavapironas, de 60 a 210 mg ao dia.
● O uso crônico pode causar hepatotoxicidade.
● É contraindicado no caso de afecções hepáticas, gestação e lactação.
Valeriana O�cinalis
● Indicação – tratamento da insônia.
● Marcador químico: ácido valerênico.
● O �toterápico é recomendado para distúrbios do sono associado à ansiedade e deve ser consumido na
dosagem de 45 a 125 mg de extrato padronizado em ácido valerênico 1 vez à noite antes de dormir.
● Induz sono.
● Efeitos colaterais: distúrbios gastrintestinais.
● Contraindicado para gestantes e lactantes
Fitoterapia Clássica
● Chás – infusão – 1-2 colheres de droga vegetal seca em 200 ml água fervente. 2 a 3 vezes ao dia ou antes
de deitar.
● Atuam como ansiolíticas e leve ação sedativa: Camomila (Matricaria Chamomilla L.), Erva Cidreira
(Melissa O�cinalis), Maracujá (Passi�ora incarnata L), Hortelã (Mentha sp.), Capim Limão (Cymbopogon
citratus).
● Essas plantas são consideradas seguras e amplamente utilizadas pela população, no entanto destaca-se
que não são recomendadas para gestantes principalmente do primeiro trimestre e, em crianças menores
de três anos a dose deve ser de 1∕ 6 a 1∕4 da dose do adulto.