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FACULDADE PARA O DESENVOLVIMENTO SUSTENTÁVEL DA AMAZÔNIA ANA CAROLINE LIMA SILVA ANNY KAROLINY SILVA FERREIRA ANA PAULA GARCIA ARAUJO EMANUELLY SILVA FERREIRA JOELMA ROCHA DE SOUSA LACERDA LAYNA LEVLY BARBOSA DA MACENA LEE JU FAN JUAREZ BANDEIRA SOUZA ALMEIDA ZOLPIDEM PARAUAPEBAS 2024 ANA CAROLINE LIMA SILVA ANNY KAROLINY SILVA FERREIRA ANA PAULA GARCIA ARAUJO EMANUELLY SILVA FERREIRA JOELMA ROCHA DE SOUSA LACERDA LAYNA LEVLY BARBOSA DA MACENA LEE JU FAN JUAREZ BANDEIRA SOUZA ALMEIDA ZOLPIDEM Trabalho acadêmico apresentado, como requisito para obtenção de pontos na disciplina de Psicofarmacologia do 6° período/noite do curso de Psicologia da Faculdade para o Desenvolvimento Sustentável da Amazônia – FADESA. Prof. Dra. Andreza Paloma Góes Oliveira PARAUAPEBAS 2024 3 Sumário 1. INTRODUÇÃO ................................................................................................ 4 1.1 OBJETIVO ...................................................................................................... 5 2. REFERÊNCIAL TEÓRICO .............................................................................. 6 3. MEDICAMENTO ............................................................................................. 7 4. FARMACOCINÉTICA ..................................................................................... 8 5. FARMACIDINÂMICA (MODO DE AÇÃO) ....................................................... 9 6. EFEITOS ADVERSOS .................................................................................. 10 7. DEPENDÊNCIA MEDICAMENTOSA ............................................................ 11 8. METODOLOGIA ........................................................................................... 12 9. CONCLUSÃO ............................................................................................... 13 10. REFERÊNCIAL BIBLIOGRÁFICO ................................................................ 14 4 1. INTRODUÇÃO A insônia é um problema que cresce a cada ano devido ao aumento exponencial da hiper estimulação visual e mental que o ser humano sofre ao longo do dia. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 50% dos seres humanos irão sofrer com insônia durante um período da vida. O tratamento para a insônia pode ser realizado de forma não farmacológica ou a partir do uso de fármacos indutores do sono. Os medicamentos mais utilizados para tratamento de insônia podem ser de três classes diferentes: sedativos-hipnóticos, benzodiazepínicos e anti-histamínicos; essa diferenciação de classes é realizada a partir do sítio de ação de cada classe medicamentosa. Comercializado sob a forma de Hemitartarato de Zolpidem, este fármaco da classe dos sedativos-hipnóticos não benzodiazepínicos, além de atuar como ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular, atua principalmente como um sedativo, muito utilizado para tratamento de insônia crônica. Um estudo aponta que o Zolpidem é o sedativo-hipnótico mais prescrito do mundo, possivelmente devido ao fato de ser o um agonista seletivo do receptor GABAA pouco associado à tolerância e dependência atrelada ao seu uso por um tempo prolongado, como acontece com os benzodiazepínicos. Em suma, o Zolpidem se liga de modo seletivo no receptor GABAA, de forma a induzir o sono. O GABA (ácido γ-aminobutírico) é um neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central que, ao ativar os receptores gabaérgicos, diminui a excitabilidade da célula neuronal, consequentemente desencadeando o efeito sedativo e regulando o tempo de duração e latência do sono. Apesar de apresentar melhorias significativas na qualidade do sono dos pacientes que fazem uso crônico do Zolpidem, estão aumentando cada vez mais os relatos de casos de eventos adversos relacionados ao uso contínuo desse fármaco. Dentre os eventos adversos reportados mais comuns, destacam-se alucinações e distorção da realidade, mesmo com o uso de doses dentro da faixa terapêutica. (AZEVEDO, 2022). 5 2. OBJETIVO O presente trabalho tem como objetivo compreender o medicamento Zolpidem e como o mesmo atua para promover o sono. Explicar a sua farmacocinética e farmacodinâmica, como é absorvido, distribuído e metabolizado. Identificar os possíveis efeitos adversos e alertar sobre os riscos que o uso prolongado do medicamento pode causar. Apresentar as condições médicas para as quais o Zolpidem é recomendado. 6 3. REFERÊNCIAL TEÓRICO O zolpidem (hemitartarato de zolpidem) foi sintetizado em 1988, na França e passou a ser comercializado no Brasil a partir de 1995. Sua indicação principal é para rápida indução, com algum efeito na manutenção do sono. Não afeta a duração total do sono paradoxal (fase REM). A dose terapêutica mais usual para insônia em adultos é de 10mg e de 5mg para idosos (DOLDER et al., 2020). O zolpidem, apresenta um mecanismo de ação que destaca a sua seletividade na ligação ao receptor, é bem tolerado e apresenta pouca dependência ao uso prolongado, sua vida de eliminação é considerada curta (2,4 h), sendo assim uma das drogas mais utilizadas no tratamento da insônia em vários países. O medicamento aponta mais estudos, pois é um medicamento usado há mais tempo. Ele atua na redução da latência no início do sono, levando a um aumento do tempo total de sono, não apresentando efeitos restantes durante o dia (AZEVEDO, et al., 2022). O zolpidem é considerado uma “droga Z”, sedativo-hipnótico não benzodiazepínico, que além de ser prescrito para insônia, é usado também para tratar a ansiedade e abstinência de drogas. É um fármaco do grupo das imidazopiridinas, que é estruturalmente distinta dos benzodiazepínicos, barbitúricos ou outras drogas com propriedades hipnóticas. Esse grupo de fármacos atua no sistema nervoso central (SNC) e ao se ligar seletivamente ao receptor GABA-A, mais especificamente a subunidade α1, é capaz de diminuir a latência do sono, momento em que o indivíduo está iniciando seu sono, e de regular o tempo de duração e qualidade. E essa seletividade explica o porquê doses hipnóticas de zolpidem preservam o sono profundo (YANG; DEEKS, 2012, apud GOULART et. al., 2024). 7 4. MEDICAMENTO O zolpidem é o sedativo-hipnótico mais prescrito do mundo, pois é associado à tolerância e dependência atrelada ao seu uso por um tempo prolongada como acontece com os benzodiazepínicos. (AZEVEDO, 2022). Derivado das imidazopiridinas, os efeitos sedativos causados pelo Zolpidem ocorrem devido à interação com receptores GABA A, com afinidade seletiva para a subunidade α-1, desencadeando uma inibição do Sistema Nervoso Central (SNC). O fármaco é indicado para tratamento da insônia ocasional, transitória ou crônica, atuando na redução da latência do sono e aumento da duração de sua duração. Assim como toda droga depressora do SNC, apresenta diversos efeitos adversos, como sonolência, cefaleias, tontura, insônia exacerbada, visão dupla, perda de equilíbrio, sonambulismo e distúrbios cognitivos (amnésia anterógrada), o que resulta na vulnerabilidade do paciente e, consequentemente, possibilitando um aumento dos riscos de quedas e fraturas principalmente em pacientes idosos 5, 6. Segundo a ANVISA, entre o ano de 2017 e 2020, as vendas de Zolpidem aumentaram 121,5% no Brasil com 23,4 milhões de caixas vendidas, dados preocupantes considerando os riscos de uso indiscriminado desse fármaco. (SANTOS T. C, FERREIRA C. E. F, 2024).8 5. FARMACOCINÉTICA A dose de Zolpidem prescrita para insônia crônica varia entre 5 e 10 mg, sendo que entre 20 e 200 mg o Zolpidem pode induzir o efeito anticonvulsivante e relaxante muscular (7). É rapidamente absorvido, com uma rápida ação, entre 45 e 120 minutos, após administração oral (8, 9), atingindo uma concentração plasmática máxima média de 121 μg/L, após 1,6 horas da administração de uma dose de 10 mg. A droga é metabolizada em três metabólitos inativos por várias isoenzimas do citocromo P450, principalmente pela CYP3A4 (cerca de 60%). O fígado retém em média 30% da sua concentração, acarretando uma biodisponibilidade de cerca de 70%. Quanto à excreção, a maior parte dos metabólitos são eliminados na bile, urina e fezes. A sua meia-vida de eliminação (t1⁄2) é curta, sendo de 2,5 horas em indivíduos saudáveis, sendo maior em mulheres e em idosos (8, 9). e é uma droga com alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas. O zolpidem, apresenta um mecanismo de ação que destaca a sua seletividade na ligação ao receptor, é bem tolerado e apresenta pouca dependência ao uso prolongado, sua vida de eliminação é considerada curta (2,4 h), sendo assim uma das drogas mais utilizadas no tratamento da insônia em vários países. Alguns fatores podem gerar influências na farmacocinética do Zolpidem, como gênero, idade, etnia, doença renal, doença hepática e obesidade, não sendo significativamente afetada pelo sexo. (AZEVEDO, 2022). O Zolpidem pertence à classe dos hipnóticos agonistas seletivos do receptor GABA-A, sendo uma imidazopiridina. Para ser absorvida no organismo requer tempo necessário de aproximadamente uma hora após a administração do medicamento, apresentando tempo de meia-vida de duas a cincos horas. A quantidade do fármaco a ser absorvida varia de 60 a 70%. Após umas a cinco horas depois da administração, ocorre os picos no organismo do medicamento (PINTO, et al., 2020 apud TORRES, 2024). 9 6. FARMACIDINÂMICA (MODO DE AÇÃO) Melhorando a qualidade do sono, deixando o tempo de indução do sono curto, aumenta a duração do sono e diminui as implicações durante esse período de sono, essas são algumas características do medicamento. Ele é um psicofármaco que dispões de ações seletivas pertencente à classe dos não-benzodiazepínicos, se apresenta como um agonista do receptor GABA-A, seletivo para a subunidade alfa-1, o que significa que o zolpidem vai agir especificamente no cérebro. Esse receptor GABA-A, é um subtipo do receptor GABA (ácido gama-aminobutírico). O zolpidem possui afinidade química ao alfa-1 do receptor GABA-A, ele vai atuar estimulando esse receptor. Vale ressaltar que o zolpidem não manifesta efeito ansiolítico, não sendo usado assim para tratar ansiedade (ROTH, 2021 apud TORRES, 2024). Para induzir o sono, o zolpidem se liga de forma seletiva no receptor GABAA, ou seja, possui uma baixa tolerância e dependência em relação ao seu uso por um tempo curto, isso faz com que esse fármaco, considerado uma “droga Z” – sedativo-hipnótico não benzodiazepínico. O GABA (ácido γ-aminobutírico) é um neurotransmissor inibitório do SNC que, quando ativado pelos receptores gabaérgicos, diminui a excitabilidade da célula neuronal, o que desencadeia o efeito sedativo e regula o tempo de duração e latência do sono (tempo que o indivíduo leva para dormir). O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, atuando em nível de três receptores, GABAA, GABAB e GABAC. Os compostos “Z” atuam no receptor GABAA, um receptor ionotrópico, sendo o GABAα o mais abundante, composto por 5 subunidades. Ao se ligar a esse receptor, o zolpidem permite a abertura do poro central, ou seja, há um aumento do influxo de íons cloreto para os neurônios com consequente redução da excitabilidade por hiperpolarização da membrana neuronal causando, assim, um efeito do SNC devido à inibição da transmissão dos sinais neurais. (AZEVEDO, 2022). O zolpidem pertence ao grupo das imidazopiridinas, isto é, possui uma estrutura diferente dos benzodiazepínicos e barbitúricos. Essa classe de fármacos atua no SNC e, ao se ligar seletivamente na subunidade α1 do receptor GABAA, é capaz de diminuir a latência do sono e de regular sua qualidade e tempo de duração. Assim, o sono profundo é preservado justamente por causa dessa seletividade do Zolpidem (LOPES, 2020 apud TORRES, 2024). 10 7. EFEITOS ADVERSOS As reações adversas mais comuns relatadas em bula são: sonolência, dor de cabeça, tontura, insônia exacerbada, amnésia anterógrada, alucinações, agitação, pesadelos, fadiga, diarreia, náusea, vômito, dor abdominal (STILNOX, 2020 apud TORRES, 2024). As reações adversas relacionadas a medicamentos, conhecidas como RAMs, podem ser consideradas como muito comuns, comuns, incomuns, raras ou muito raras. No caso do Zolpidem, ele é considerado um medicamento seguro e muito indicado em comparação aos benzodiazepínicos, mas com o passar dos anos, algumas RAMs e alguns casos foram relatados e descritos em literatura. Dores de cabeça, sonolência, tontura, fadiga, diarreia e vômitos são efeitos bastante comuns. O uso de Zolpidem pode levar a alucinações e distorções da realidade, mesmo que em doses terapêuticas (5/10mg). Relatos de casos foram encontrados, e após 30 minutos da ingestão do medicamento as alucinações foram observadas. Essas alucinações podem vir a acontecer mesmo que o Zolpidem seja usado em monoterapia, porém, é mais frequente quando há o uso concomitante de medicamentos antidepressivos. Isso acontece justamente porque uma das características dos antidepressivos é a inibição da enzima CYP3A4, responsável pela metabolização do Zolpidem. Logo, se a metabolização é dificultada, o fármaco acaba permanecendo por mais tempo e quantidade em circulação, aumentando a chance de ocorrência de alucinações. O sonambulismo foi descrito como uma RAM ao Zolpidem, independentemente da idade, gênero e histórico do paciente. É uma reação descrita como incomum, mas alguns casos foram descritos, após a ingestão do medicamento. O sonambulismo induzido por Zolpidem pode ser explicado pelo fato de que essa reação de despertar e andar acontece durante os estágios 3 e 4 do sono, ou seja, do sono profundo. Sabe-se que o Zolpidem atua no movimento rápido dos olhos, na fase REM inicial do sono, porém ele pode ter uma influência nos estágios 3 e 4, ocasionando o sonambulismo. (AZEVEDO, 2022). 11 8. DEPENDÊNCIA MEDICAMENTOSA O risco da dependência ou abuso de hipnóticos-sedativos aumenta com a dose e a duração do tratamento, além de história de abuso com álcool e/ou outra droga e uso concomitante com álcool ou outros psicotrópicos. Uma vez que a dependência física foi desenvolvida, a terminação abrupta do tratamento será acompanhada pela síndrome de retirada (IMOVANE, 2021 apud TORRES, 2024). Há relatos que o zolpidem não seja recomendado para a população em geral como um tratamento de primeira linha para a insônia, pois possuiu alto potencial de abuso, principalmente em doses mais elevadas. No entanto, a dose de 12,5 mg de zolpidem na forma de comprimidos de liberação prolongada, quando tomada por 3 a 7 noites por semana, foi bem tolerada e efetiva em melhorar o início subjetivo e a manutenção do sono ao longo de 6 meses em pacientes com insônia crônica (BOUCHETTE, 2021 apud TORRES, 2024). Souza, Alves e Ferreira (2022) destacam que o zolpidem pode causar dependência se usado de maneira inadequada ou por períodos prolongados. A dependência ocorre quando o corpo se adapta à presença do medicamento, e a pessoa desenvolve uma necessidade contínua de usá-lo para evitar sintomas de abstinência. (apud, Goulart et. al., 224). 12 9. METODOLOGIA O presente trabalho resultou de uma pesquisa de revisãobibliográfica de artigos científicos utilizando as expressões “Zolpidem, Farmacocinética e Farmacodinâmica do Zolpidem, Farmacologia e Medicamento, Interações Medicamentosas Zolpidem" na base de dados SciELO, Google Acadêmico, PubMed, e de documentos oficiais relacionados à farmacologia do Zolpidem. Como critério de inclusão, foi delimitado o período de publicação de 2014 até 2024. Os critérios de Exclusão: artigos que não abordavam a temática. Fontes que não estavam disponíveis em textos completo. Artigos que não abordem diretamente os tópicos de interesse. 13 10. CONCLUSÃO É possível afirmar, que a insônia é um problema crescente devido à hiper-estimul ção visual e mental, afetando cerca de 50% das pessoas ao longo da vida. O trata- mento pode ser não farmacológico ou farmacológico, com o Zolpidem sendo um dos medicamentos mais utilizados. Pertencente à classe dos sedativos-hipnóticos, o Zol- pidem se liga seletivamente ao receptor GABAA, induzindo o sono. Apesar de sua eficácia, o uso prolongado do Zolpidem pode causar efeitos adversos como alucina- ções e distorção da realidade, mesmo em doses terapêuticas. Portanto, é essencial que seu uso seja monitorado por profissionais de saúde para minimizar riscos. A compreensão detalhada de sua farmacocinética e farmacodinâmica, juntamente com a vigilância contínua, é crucial para um tratamento seguro e eficaz. 14 11. REFERÊNCIAL BIBLIOGRÁFICO DE OLIVEIRA, A.B, et al. “Perfil Farmacoterapêutico do Zolpidem”. Revista Brasileira de Ciências Biomédicas (2022). Disponível em: https://rbcbm.com.br/journal/index.php/rbcbm/article/view/64. Acessado em: 13. nov. 2024. TORRES, Denise; DE ANDRADE, Leonardo Guimarães. “Uso Indiscriminado de Zolpidem”. Revista Ibero-Americana de Humanidades, Ciências e Educação (2024). Disponível em: https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/14136. Acessado em: 13. nov. 2024. SANTOS T. C, FERREIRA C. E. F. “Uma Atualização Sobre os Efeitos Adversos do Uso do Zolpidem”. Revista Científica da Faculdade de Medicina de Campos (2024). Disponível em: https://revista.fmc.br/ojs/index.php/RCFMC/article/view/1040. Acessado em: 20. nov. 2024. GOULART, YARA FERNANDA OLIVEIRA, et al. "O uso de Zolpidem para tratamento de insônia." Brazilian Journal of Implantology and Health Sciences 6.1 (2024). Disponível em: https://bjihs.emnuvens.com.br/bjihs/article/view/1289. Acessado em: 21.nov.2024. https://rbcbm.com.br/journal/index.php/rbcbm/article/view/64 https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/14136 https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/14136 https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/14136 https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/14136 https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/14136 https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/14136 https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/14136 https://revista.fmc.br/ojs/index.php/RCFMC/article/view/1040 https://bjihs.emnuvens.com.br/bjihs/article/view/1289