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Fármacos Antivirais 1 🦠 Fármacos Antivirais Bárbara Aguiar dos Santos Medicina UFMG 158 Os fármacos antivirais atuam preferencialmente nas proteínas presentes na estrutura do vírus, seja do capsídeo, da superfície do envelope ou em enzimas virais; Os principais alvos dos fármacos antivirais são: Inibidores da fixação e da entrada do vírus na célula hospedeira; Bloqueadores de canais iônicos, que em alguns vírus são importantes para o desnudamento e liberação do material genético viral no interior da célula; Inibidores da integrases, enzima viral que integra o genome do vírus ao genoma humano; Inibidores da polimerases; Inibidores da protease; Inibidores da neuroaminidase, enzima que cliva o ácido siálico e permite a saída do vírus do interior da célula. Inibidores da Adsorção e da Penetração Viral Enfuvirtida (T-20) Trata-se de um peptídeo anti-HIV, semelhante à proteína viral GP41, presente no envelope do vírus; Por ser um análogo da proteína viral, o fármaco interage com essa estrutura, a qual, em conjunto com a proteína GP120, liga-se ao receptor CD4 dos linfócitos T e penetram na célula. Portanto, a ação da enfuvirtida consiste em substituir uma proteína viral essencial para penetração do vírus na célula, de modo a impedir esse processo; Logo, é um agente preventivo da contaminação pelo vírus do HIV e limita disseminação desse patógeno. Maraviroque Antagonistas do receptor de quimiocinas CCR5, presente em linfócitos; Algumas cepas do vírus HIV requerem a interação conjunta com receptores CD4 e receptores CCR5 para que ocorra penetração; Pacientes CCR5+ podem se beneficiar do uso de maraviroque, porque este interage com o receptor e impede a penetração do vírus; Inibidores do Desnudamento Viral Amantadina e Rimantadina Usadas exclusivamente contra o vírus Influenza A (não é útil contra o B e o C); Fármacos Antivirais 2 São formadas por moléculas hidrofóbicas com carga positiva; O vírus influenza, por meio da proteína hemaglutinina presente em seu envelope, interage com o ácido siálico das células hospedeiras e sofre internalização; O vírus apresenta um canal iônico em seu envelope denominado como M2, o qual, quando ativado, permite seu desnudamento no citoplasma celular; Os fármacos bloqueiam o canal iônico M2, evitando que o material genético do vírus e suas enzimas ganham o citoplasma; A amantadina apresenta como efeitos adversos mais comuns a insônia, tremores, zumbidos, excitabilidade, ataxia e confusão mental. A rimantadina não apresenta efeitos adversos significativos; São utilizados como agentes profiláticos em clínicas geriátricas; Caso administrados nas primeiras 48 a 72 horas da infecção, podem reduzir em até dois dias a duração da "gripe", e diminuem também a intensidade da moléstia; É bem absorvido por via oral e é contraindicado em gestantes; Há indícios de resistência à amantadina, o que desestimula seu uso em favor do oseltamivir. Inibidores da Replicação do Genoma Viral No geral, são fármacos que afetam as polimerases virais, visto que a maioria dos vírus sintetiza a própria polimerase (herpesvírus humano, HIV, HBV, etc. exceção: HPV utiliza DNA polimerase do hospedeiro); Os principais mecanismos de ação são: (1) inibição direta da polimerase, e (2) incorporação de composto na cadeia que interrompe o alongamento Análogos de Nucleosídeos e Nucleotídeos Anti-Herpesvírus O vírus da herpes apresenta DNA de fita dupla, e duas enzimas próprias, a DNA polimerase viral e a Timidina cinase viral, esta última responsável por catalisar a inserção de fosfato nos nucleosídeos para formação de nucleotídeos; Aciclovir Usado contra herpesvírus simples, é seguro e efetivo; Estruturalmente, apresenta semelhança com guanina, porém não contém o anel de ribose semelhante à guanosina, mas apresenta um anel de açúcar incompleto; Dentro de uma célula humana infectada pelo vírus da herpes, a enzima timidina cinase viral adiciona um fosfato à estrutura do aciclovir e, em seguida, enzimas humanas adicionam mais dois fosfatos, criando o trifosfato de aciclovir. Posteriormente, a enzima DNA polimerase viral reconhece o trifosfato de aciclovir e, após a clivagem dos dois fosfatos, incorpora-o à estrutura do DNA viral em processo de replicação. Contudo, devido à ausência do carbono 3' de um anel de açúcar completo, a replicação não consegue prosseguir, gerando uma fita incompleta, processo chamado de "complexo de ponta morta"; Dentro de uma célula humana saudável, o aciclovir não tem função, porque não existe a enzima capaz de adicionar o primeiro fosfato à sua estrutura; O aciclovir é 10 vezes mais potente contra o vírus da herpes simples tipo 1 e tipo 2 do que contra o vírus da varicela zoster, e é ainda menos ativo contra o citomegalovírus; O aciclovir pode ser administrado por via intravenosa, oral e em uso tópico, porém a biodisponibilidade pela via oral é baixa e diminui com o longo tempo de uso; Fármacos Antivirais 3 Sintomas adversos ocasionais são náusea, diarreia e cefaleia, mas no geral o fármaco é bem tolerado. No entanto, a infusão intravenosa pode estar associada a lesão renal reversível ou efeitos neurológicos, os quais são raros quando o paciente for hidratado corretamente e evitando-se a infusão rápida. O valaciclovir é o pró-farmaco do aciclovir, e foi criado para melhorar a biodisponibilidade oral desse medicamento. Apresenta posologia mais confortável para paciente e maior eficácia clínica, porém o custo é um fator limitante para seu uso. Ganciclovir Análogo da desoxiguanosina, porém apresenta o carbono 3' em sua estrutura, o que eleva seu potencial tóxico; Pode suprimir a medula óssea e, por isso, é recomendado apenas em infecções graves; Usado principalmente para tratamento de citomegalovírus (CMV), o qual pode provocar doenças fatais. Especula-se que o vírus tenha uma enzima (UL97) que seja capaz de fosforilar o fármaco e, por isso, este teria maior preferência pelo vírus; Atua inibindo a DNA polimerase do vírus; Administra-se por via endovenosa e oral, porém é pouco absorvido pela via oral, requerendo doses mais elevadas. É categoria C na gestação. Cidofovir Análogo acíclico do monofosfato de citidina, porém não apresenta o carbono 3' na estrutura do açúcar; É utilizado contra vírus que apresentam timidina cinase resistente, ou seja, que não reconhece mais o aciclovir ou ganciclovir, uma vez que já apresenta um fosfato; Pode atuar inibindo diretamente a DNA polimerase ou sendo incorporada ao DNA viral e impedindo a replicação. Tenofovir Análogo de nucleotídeo acíclico de adenosina, sofre fosforilação por enzimas celulares a difosfato de tenofovir, o qual inibe competitivamente as polimerases do HIV-1 e HBV; Também atua incorporando-se ao DNA e causando complexo de ponta morta, impedindo a formação do material genético do vírus; É administrado na forma de um pró-fármaco devido à baixa absorção por via oral; É um fármaco bem tolerado, mas está associado à toxicidade renal e à desmineralização óssea, especialmente em pacientes com HIV e doença renal pregressa; Pode ser utilizado na gestação, porém enquadra-se como categoria B. É inclusive utilizado como droga profilática na transmissão vertical de mães para filhos durante o pré-natal. Não é recomendado a utilização em infecções conjuntas por hepatite C e HIV-1, devido à potência terapêutica reduzida. Entecavir Análogo de guanosina que, após fosforilação intracelular por enzimas celulares, forma trifosfato de entecavir, o qual inibe várias funções da DNA polimerase viral, como priming, transcrição reversa e síntese do DNA de fita positiva; É indicado para uso quando há contraindicação para tenofovir. Fármacos Antivirais 4 Ribavirina Nucleosídeo sintético análogo da guanosina, ativo tanto sobre vírus de RNA quanto de DNA; Apresenta amplo espectro de ação antiviral, e os mecanismos de ação são complexos, podendo variar para diferentes vírus; Sabe-se que provoca alterações na proporçãode nucleotídeos celulares, inibe a síntese viral de RNA e pode causar mutagênese letal de certos genomes de vírus de RNA; No HCV, a RNA polimerase do vírus incorpora os difosfatos de ribavirina no RNA viral, o que causa mutações e inibe a síntese do RNA. Além disso, também diminui a síntese de ácidos nucleicos e proteínas, inibe a liberação de interferon-gama, mas não afeta negativamente a função dos leucócitos; É capaz de melhorar a resposta imune mediada por células, aumentando as respostas a citocinas tipo Th1 e suprimindo as células Th2 e a elaboração de citocinas pró-inflamatórias, além de diminuir o número de células inflamatórias; Faz parte do esquema de primeira linha para tratamento a hepatite C; É bem absorvida por via oral, a qual pode proporcionar náuseas, vômitos e dor epigástrica. Análogos de Nucleosídeos e Nucleotídeos Anti-HIV e Anti-HBV (Hepatite B) Importante lembrar que o HIV é um retrovírus, e suas principais enzimas são a transcriptase reversa, que transforma RNA em DNA, integrase, que integra o material genético viral ao humano, e a protease, a qual atua na maturação do vírus; O HIV provoca infecções latentes, e os fármacos utilizados só atuam durante a replicação; Zidovudina (Azidotimidina ou AZT) Análogo da dexotimidina, porém tem o açúcar alterado pela presença de três nitrogênios no carbono 3'; Dentro da célula, o AZT adquire três fosfatos por meio da ação de enzimas celulares, tornando-se trifosfato de AZT; O trifosfato de AZT é reconhecido pela transcriptase reversa, sendo incorporado à fita de DNA viral, paralisando a síntese, uma vez que o grupo azido de três nitrogênios cria o complexo de ponta morta; Também pode atuar inibindo a transcriptase reversa; Apresenta toxicidade cumulativa nos tecidos, uma vez que é capaz de interagir com enzimas celulares. Desse modo, atua como precursor e inibidor da timidilato cinase celular, importante para replicação do DNA; Além disso, pode inibir a polimerase mitocondrial e suprimir a medula óssea; Não é utilizado em monoterapia devido aos efeitos tóxicos. Inibidores não nucleosídeos da DNA Polimerase Foscarnet (Ácido Fosfonofórmico, PFA) Estrutura química semelhante ao pirofosfato, produto da clivagem dos dois fosfatos de um nucleotídeo para inserção na fita de DNA/RNA que está sendo sintetizada. O fármaco ocupa a região catalítica da DNA polimerase viral, impedindo a síntese do DNA; Utilizado para herpes vírus e citomegalovírus; É uma alternativa ao Aciclovir; Apresenta toxicidade, principalmente nos rins, o que limita o uso. Inibe a divisão celular; Fármacos Antivirais 5 Pode promover quelação de íons metálicos, como o cálcio, dificuldade a absorção destes; Inibidores não nucleosídeos da Transcriptase Reversa Efavirenz, Nevirapina e Delavirdina Apresentam estruturas variadas, são bem disponíveis por via oral e são usados em associação com outros fármacos; Ligam-se ao sítio catalítico da transcriptase reversa, impedindo a replicação do material genético; Inibidores da Integrase Dolutegravir e Raltegravir Interagem com sítio catalítico da enzima, inibindo a sua ação, de forma que vírus não será capaz de incorporar seu DNA ao da célula a sintetizar então suas proteínas; Inibidores da Maturação Viral Ritonavir Naturalmente, o substrato da protease do vírus HIV ligaria-se com o resíduo fenilalanina-prolina, clivando-o das proteínas virais, tornando-as maduras. Contudo, o fármaco é um peptídeomimético, que interage com a protease viral, impedindo sua função; A ligação do ritonavir é incomum com proteases humanas; Inibidores da Liberação Viral Zanamivir Análogo do ácido siálico, ocupada a região que este composto ocuparia na enzima neuraminidase, presente no vírus influenza e responsável pela liberação do vírus; Oseltamivir Atua inibindo a neuraminidase ao competir com o ácido siálico pelo local de ligação na enzima no vírus da influenza A e B; Apresenta potência três a seis vezes maior do que o zanamivir; A ação deste fármaco ocorre mesmo nos vírus mutantes, sem causar alterações imunogênicas nas partículas virais; Os vírus influenza B são 10 a 20 vezes menos suscetíveis ao oseltamivir do que os vírus influenza A; É uma pró-droga bem absorvida, cuja conversão é realizada por enzimas hepáticas; Capaz de atingir elevada concentração no tecido pulmonar, traqueia, ouvido médio, mucosa respiratória e fígado; É indicado no tratamento de síndrome gripal em grupos específicos, como em pacientes com sinais de gravidade ou com necessidade de hospitalização; Não deve ser utilizado em crianças menores de um ano de idade.
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