Metabolismo de lipídios

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Metabolismo de lipídios
DIGESTÃO E TRANSPORTE DE LIPÍDIOS
- O início do processo de digestão dos lipídios se dá no intestino. Assim, os triglicerídeos (uma molécula de glicerol + três moléculas de ácidos graxos) vão ser degradadas em ácidos graxos livres e glicerol. 
- Os produtos dessa hidrólise vão ser absorvidos pelas células epiteliais intestinais. 
- Para que o processo acima ocorra, deve-se ocorrer a emulsificação das gorduras, onde uma grande gota de gordura se divida em várias gotículas de lipídios (micelas) espalhados em meio à solução aquosa no intestino. O principal agente desse processo é o sal biliar, liberado pela vesícula biliar. Dessa forma, os lipídios ficarão mais disponíveis para que as enzimas (lipases pancreáticas) os acessem. 
- As gorduras, ao serem absorvidos pela mucosa intestinal, são reesterificados a triacilgliceróis, sendo empacotados em lipoproteínas plasmáticas. São incorporados com colesterol e com apolipoprotéinas, sendo chamados de quilomícron. 
- Essa lipoproteína, então, viaja pela corrente circulatória, passando por vários tecidos. Nos tecidos, a lipase lipoproteica vai, novamente, degradar os lipídios em ácidos graxos e glicerol para que possam ser absorvidos pelas células. Essa lipase é ativada pela apolipoproteína ApoC-II do quilomícron.
- O que acontece com esses lipídios nos tecidos?
Isso depende do tecido. Por exemplo, nos miócitos (adipócitos) os ácidos graxos e glicerol vão ser novamente reesterificados (para permanecerem no tecido) e armazenados. Por outro lado, nos músculos, eles podem ser degradados para a produção de ATP. 
SECREÇÃO DA BILE
- Os ácidos biliares são formados a partir do colesterol no fígado, e armazenados na vesícula biliar. 
- Ao alimentarmos, um hormônio chamado secretina é liberado na corrente sanguínea e ele faz com que a bile seja liberada no intestino. 
- Outro hormônio liberado é a colecistocinina, que promove a contração da vesícula e relaxamento do esfíncter de Oddi para a liberação da bile no intestino.
- Há também controle vagal, que promove leve contração da vesícula. 
- Na formação dos sais biliares (os mais importantes são o taurocólico e o glicocólico), são adicionados grupamentos polares, tornando as moléculas com partes polares (hidrofílicas) e apolares (hidrofóbicas). 
- A bile aumenta a área de superfície para a ação da lipase pancreática e intestinal. 
ABSORÇÃO DE LIPÍDIOS
- Os lipídios são absorvidos na forma de ácidos graxos livres elas células epiteliais que revestem a superfície intestinal e reconvertidos em triacilgliceróis e empacotados com colesterol da dieta e proteínas específicas em agregados de lipoproteínas chamados quilomícrons. 
- Cada apolipoproteína vai ter uma função diferente. 
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
- Os lipídios são insolúveis em água, e ainda assim devem ser transportados do tecido de origem para os tecidos nos quais eles serão armazenados ou consumidos. 
 LDL: Popularmente conhecido como “colesterol ruim”. 
 HDL: Popularmente conhecida como “colesterol bom”. 
 VLDL: Formada no fígado e quando perde lipídios para os tecidos é convertida em LDL. 
LIPOPROTEÍNAS E TRANSPORTE DE LIPÍDIOS: VIA EXÓGENA
1) Os quilomícrons são sintetizados a partir de gorduras da dieta nas células epiteliais do intestino delgado e então se movem pelo sistema linfático e entram na corrente sanguínea pela veia subclávia esquerda, movendo para os diversos tecidos. 
2) A ApoC-II ativa a lipase lipoproteica nos capilares do tecido adiposo, do coração, do músculo esquelético e glândula mamária em lactação, permitindo a liberação de AGL para esses tecidos. 
Quilomícrons: 
 ApoB-48 (exclusiva)
 ApoE.
 ApoC-II (ativa a lipase lipoproteica). 
3) Os remanescentes dos quilomícrons (após perderem a maior parte dos TAG, mais ainda contendo o colesterol) movem-se pela corrente sanguínea para o fígado. 
Remanescentes de quilomícrons:
 ApoB-48
 ApoE
4) Receptores existentes no fígado ligam a ApoE nos remanescentes dos quilomícrons e controlam sua captação por endocitose. No fígado, os remanescentes liberam seu colesterol e são degradados nos lisossomos. 
 CATABOLISMO DE ÁCIDOS GRAXOS 
 Mobilização dos triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo (estado de jejum)
- O glicerol, após a sua mobilização do tecido adiposo, pode ser utilizado na via da glicólise. 
 Os ácidos graxos são ativados e transportados para a mitocôndria
- O ácido graxo precisa ser ativado, e para isso ele é ligado à coenzima-A, formando o acil-CoA graxo. 
Essa reação é catalisada pela enzima Acil-CoA graxo-sintetase, onde são liberados dois fosfatos, que unidos formam o Pirofosfato. Esse pirofosfato, ao sofrer ação da enzima pirofosfatase inorgânica, é quebrado em dois fosfatos inorgânicos, reação a qual libera energia, que então vai ser utilizada na síntese de acil-CoA graxo. 
- O acil-CoA graxo formado no citosol precisa ser transportado para dentro da mitocôndria, processo o qual se dá pelo ciclo da carnitina. 
- Uma vez dentro da mitocôndria, o ácido graxo vai sofrer oxidação. Esse processo é a β-oxidação. Após a β-oxidação, o ácido graxo vai pro ciclo do ácido cítrico e, por fim, a fosforilação oxidativa. 
 β-oxidação de ácidos graxos
- Para degradar um ácido graxo de 16 carbonos, são necessárias 7 rodadas. São liberados 8 Acetil-CoA, 7 FADH2 e 7 NADH.
- Na oxidação de ácidos graxos insaturados, requerem-se duas reações adicionais.
- Na oxidação de ácidos graxos de número ímpar, requerem-se três reações extras. 
- Degradando uma molécula de ácido graxo de 16 carbonos, até o fim do ciclo de Krebs, têm-se a produção de 108 ATPs. 
- Em exercícios leves, moléculas de ácidos graxos são degradas, pois garantem mais energia ao processo. Contudo, em exercícios pesados, não dá tempo dessa molécula ser degradada (o processo é mais lento) e, por isso, o glicogênio vai ser degradado. 
- IMPORTANTE: O tecido nervoso e as hemácias (não possui mitocôndria só degrada glicose. 
PRODUÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS NO FÍGADO
- Em humanos, e na maior parte de outros mamíferos, o acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos ácidos graxos pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou sofrer conversão a corpos cetônicos (acetona, acetoacetato e β-hidroxibutirato). 
- A acetona é exalada e o acetoacetato e β-hidroxibutirato são exportados para os tecidos extra-hepáticos e convertidos a acetil-CoA.
- O tecido nervoso utiliza indiretamente os ácidos graxos, pois o acetil-CoA produzido na beta oxidação é transportado para esse tecido.
- Excesso de glicose é transformado em ácido graxo. 
- A produção e exportação de corpos cetônicos pelo fígado no jejum permite que a β-oxidação continue, uma vez que os intermediários do ciclo do ácido cítrico estão desviados para a gliconeogênese. 
- O cérebro usa preferencialmente glicose como combustível, mas pode se adaptar ao uso de corpos cetônicos em condições de jejum. 
OBS.: 
 Corpos cetônicos são produzidos em excesso no diabetes e jejum 
 BIOSSÍNTESE DE LIPÍDIOS 
- Assim como outras vias biossintéticas, a biossíntese de ácidos graxos inclui sequência de reações endergônicas (necessita de energia) e redutoras (necessita de elétrons). 
- Utilizam ATP como fonte de energia metabólica e um transportador de elétrons reduzido (NADPH) como agente redutor. 
- Ocorre no citosol do fígado.
- O precursor para a síntese de ácido graxo é o acetil-CoA.
- O malonil-CoA é um importante intermediário, formado pela carboxilação do acetil-CoA. 
 Formação de malonil-CoA
- O primeiro passo na síntese de ácidos graxos é a formação de malonil-CoA, catalisada pela enzima acetil CoA-carboxilase. 
 Ácido graxo sintase
- Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da síntese ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a ácido graxo sintase. O NADPH formado na via das pentoses fosfato ou pela enzima málica fornece os equivalentes redutores. 
- Há a adição de duas moléculas de carbono (ao contrário da β-oxidação). 
- É necessário saber que, nessa etapa, há redução (consumo de NADPH), é um processo cíclico, que possui o malonil-CoAcomo intermediário e a molécula base para que todo o processo ocorra é o acetil-CoA.
- A cadeia de ácido graxo cresce em unidades de dois carbonos doados pelo malonil-CoA, com perda de CO2 a cada adição. 
- O acetil-CoA vem da degradação de carboidratos, dentro da mitocôndria (início do ácido cítrico). 
- Como a síntese do lipídio ocorre no citosol e o acetil-CoA foi produzido dentro da mitocôndria, há necessidade de leva-lo para o citosol. A mitocôndria não possui transportador. O acetil-CoA, então, é transformado em citrato no ciclo do ácido cítrico, e esse citrato é transportado para fora da mitocôndria, onde é novamente convertido em acetil-CoA. 
 Regulação recíproca da síntese e degradação de ácidos graxos 
- O substrato utilizado na síntese de lipídios são os carboidratos da dieta.
- A insulina e o glucagon controlam a síntese de lipídios. Com o aumento de glicose no sangue, a insulina entra a ação, ativa a acetil-CoA carboxilase, que transforma o acetil-CoA em malonil-CoA. Por outra vez, com níveis de glicose baixa no sangue, o glucagon entra em ação, inativando a acetil-CoA carboxilase (a fosforila), reduzindo a transformação de acetil-CoA em malonil-CoA. 
- Altas concentrações de malonil-CoA inibe a enzima Carnitina-acil-transferase I (ciclo da carnitina) e impede o transporte de acetil-CoA para dentro da mitocôndria para sofrer β-oxidação. Assim, o fígado empacota os ácidos graxos, juntamente com o colesterol, em uma lipoproteína plasmática, formados no fígado e transporta para o tecido adiposo, onde ocorrerá o armazenamento da gordura. A lipoproteína plasmática responsável por transportar essa gordura é a VLDL.
- O citrato, quando em altas concentrações, ativa a acetil-CoA carboxilase para síntese de malonil-Coa. Contudo, altas concentrações de ácidos graxos no citosol inibe a acetil-CoA carboxilase.
- Ácidos graxos saturados de cadeia longa são sintetizados a partir do palmitato.
 Biossíntese de triacilgliceróis
- Necessita-se de três moléculas de ácidos graxos e uma molécula de glicerol.
- Precisa-se de energia e de ATP.
- O ácido fosfatídico é precursor tanto de triacilgliceróis quanto de glicerofosfolipídios (lipídios de membrana).
 Biossíntese de triacilgliceróis é regulada pela insulina
- A insulina estimula a conversão dos carboidratos e das proteínas da dieta em gordura. Pacientes com diabetes melito precisam de insulina ou são insensíveis a ela. Isso resulta em diminuição da síntese de ácidos graxos, e o acetil-CoA proveniente do catabolismo dos carboidratos e das proteínas é desviada para a produção de corpos cetônicos. 
 CICLO DOS TRIACILGLICEROIS 
- Cerca de 75% dos ácidos graxos liberados do tecido adiposo são reesterificados no fígado ou no próprio tecido adiposo no jejum.
- Esse ciclo fornece reserva de energia na corrente sanguínea durante jejum – mobilização mais rápida do que TAG armazenados no tecido adiposo.
- Em momentos de jejum, o glicerol-3-fosfato está em falta (adipócito não tem glicerol-cinase e o glicerol está inibido pelo glucagon) para a produção de combustíveis a partir triacilgliceróis. Por isso existe a via da gliceroneogênese, o qual permite a produção de glicerol-3-fosfato para a síntese de triacilgliceróis. Essa via ocorre no adipócito.
- O cortisol regula a gliceroneogênese. Em momentos de estresse, ela estimula a enzima PEPCK (Fosfoenolpiruvato-carboxilase) no fígado a transformar piruvato em glicerol-3-fosfato e assim unir a ácido graxo e formar triacilglicerol. 
Ao mesmo tempo, inibe a PEPCK do adipócito a fazer a gliceroneogênese. Isso resulta em maior quantidade de combustível na corrente sanguínea, uma vez que os ácidos graxos não são reesterificados no adipócito. 
 
- Em diabetes tipo 2, alguns fármacos estimulam a gliceroneogênese no adipócito, uma vez que isso vai estimular a esterificação de ácidos graxos, reduzindo essas substâncias no sangue, uma vez que a sua alta no sangue é fator estimulador de diabetes.
 BIOSSÍNTESE DE COLESTEROL 
- Componente estrutural de membranas.
- Precursor de hormônios esteroides: testosterona, estradiol, aldosterona.
- Precursor de ácidos biliares: derivados polares do colesterol.
- Precursor de vitamina D.
 Biossíntese de colesterol 
ETAPA 1
- Síntese de mevalonato a partir do acetato.
ETAPA 2
- Conversão do mevalonato em dois isoprenos ativados.
- Nessa etapa há gasto de ATP.
ETAPA 3
- Condensação de seis unidades de isopreno ativadas para formar esqualeno. 
- Nessa etapa há consumo de NADH.
ETAPA 4
- Conversão do esqualeno no núcleo esteroide de quatro anéis.
- Nessa etapa há consumo de NADPH.
 Destinos de colesterol
- A maior parte da síntese de colesterol em vertebrados ocorre no fígado.
- Uma pequena fração do colesterol sintetizado ali é incorporada em membranas de hepatócitos, mas a maior parte dele é exportado em uma das três formas: ácidos biliares, colesterol biliar ou ésteres de colesterila.
 Regulação da síntese de colesterol
Regulação a longo prazo
- Aumento ou diminuição do nível de colesterol intracelular é responsável pela regulação da transcrição do gene da HMG-CoA redutase:
 LIPOPROTEÍNAS E TRANSPORTES DE LIPÍDIOS: VIA ENDÓGENA
- Os TAG e ésteres de colesterila são empacotados no fígado com apolipoproteínas de específicas, formando a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) que são transportadas pelo sangue para o músculo e tecido adiposo.
- VLDL: apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III e apoC-E.
- Nos capilares do músculo e tecido adiposo, a apoC-II da VLDL ativa a lipase lipoproteica, que catalisa a liberação dos ácidos graxos livres, produzindo IDL (lipoproteína de densidade intermediária) e após LDL (lipoproteína de baixa densidade).
Os tecidos extra-hepáticos têm receptores que reconhecem a apoB-100 e controlam a captação de ésteres de colesterila. 
LDL: apoB-100 (principal).
- A LDL também entrega o colesterol para os macrófagos, algumas vezes convertendo-os em células espumosas.
- A LDL não captada pelos tecidos periféricos retorna ao fígado onde são captados via receptor de LDL que reconhece a apoB-100. 
LIPOPROTEÍNAS E TRANSPORTE: CAPTAÇÃO DO COLESTEROL
- É necessário que a célula possua receptor que reconhece a apoB-100 para a captação de LDL.
- A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença a qual a célula não possui esses receptores ou possui mutação, o que acaba não reconhecendo a apoB-100 e não capta LDL, aumentando a sua taxa na corrente sanguínea. Isso é um fator preponderante para a formação de placa aterosclerótica. 
- Doença de Niemann-Pick (NPC): o colesterol não é transportado para fora dos lisossomos devido a mutações dos genes NPC1 e NPC2.
Acúmulo de colesterol nos lisossomos do fígado, cérebro e pulmões, levando à morte prematura. 
TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL
- A lipoproteína de alta densidade (HDL) origina-se no fígado como pequenas partículas ricas em proteínas que contém pouco colesterol e não contém ésteres de colesterila. A HDL contém a enzima lecitina-colesterol-aciltransferase (LCAT).
- A função da HDL é captar excesso de colesterol circulante, principalmente de macrófagos e células espumosas.
- O HDL possui a lipoproteína apoA-I, que ativa a LCAT.
- A HDL nascente além de captar colesterol dos remanescentes de quilomícrons e da VLDL circulante, capta colesterol de células extra-hepáticas ricas em colesterol, inclusive de macrófagos e células espumosas.
Doença de Tangier
Mutação no gene que codifica o transportador ABCA1, responsável pelo transporte de colesterol para a HDL. Pacientes têm baixo ou nenhuma HDL e mostram deposição de ésteres de colesterol nos tecidos, tais como as amígdalas, baço, mucosa intestinal e córnea.
- A HDL madura retorna ao fígado, onde o colesterol é descarregado por meio do receptor SR-BI. A HDL descarregada se dissocia e recircula na corrente sanguínea. 
- Parte dos ésteres de colesterila da HDL também pode ser transferida ao LDL pela proteína transportadora de ésteres de colesterila.
- A maior parte do colesterol proveniente do transporte reverso do colesterol é convertido em sais biliares no fígadoe armazenado na vesícula biliar.
ANORMALIDADES LIPÍDICAS NO ALCOOLISMO 
- Um aumento na razão NADH/NAD+ no fígado inibe a oxidação de ácidos graxos, os quais são reesterificados em TAG e secretados como VLDL para a corrente sanguínea. 
- Resumindo: O aumento de NADH provocado pelo alcoolismo vai provocar a diminuição do NAD+, que é necessário para que a β-oxidação aconteça.
- Resultado: aumento de VLDL na corrente sanguínea.
FORMAÇÃO DE PLACAS ATEROSCLERÓTICAS
- A formação dessas placas pode levar ao infarto agudo do miocárdio e AVC isquêmico.
 Estatinas: inibem a HMG-CoA redutase
- Diminuem a síntese de colesterol.
- Exemplos de estatinas: Compactina, Sinvastatina, Pravastatina, Lovastatina.
HORMÔNIOS ESTEROIDES DEVERIVADOS DO COLESTEROL