Endocrinofisiologia - Pâncreas

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ENDOCRINOFISIOLOGIA
Pâncrea�⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
É uma glândula exócrina e endócrina, que desempenha papel fundamental na digestão e no metabolismo, utilizando e
armazenando substrato energético
➔ Exócrina: agrupada em lóbulos (ácinos), dividida por tecido conjuntivo e conectada ao conduto que drena no
ducto pancreático e no duodeno: líquido alcalino rico em enzimas digestivas
➔ Endócrina: pequeno grupo de células endócrinas, mergulhado nos ácinos, denominadas de Ilhotas de
Langerhans, nas quais predominam células α e β
Pâncreas exócrino:
➔ Enzimas digestivas
➔ Bicarbonato de sódio
Pâncreas endócrino - Anatomia funcional
➔ A glândula é retroperitoneal, próxima ao duodeno e divida em cabeça, corpo e cauda
➔ O pâncreas contém 1 milhão de ilhotas que perfazem 1% de sua massa e secretam:
◆ Células α: 18 a 20% secretam glucagon
◆ Células β: 73 a 75% secretam insulina e amilina
◆ Células D: 4 a 6%
◆ Células PP: polipeptídeo
No interior das ilhotas:
➔ Células β são centrais
➔ Células α estão no dorso
➔ Polipeptídicas na região ventral
Circulação ínsulo-acinar portal:
➔ O sangue venoso é drenado na veia porta hepática, ficando o fígado como órgão principal de ação dos
hormônios pancreáticos
➔ O suplemento sanguíneo deriva da artéria esplênica e das artérias pancreático duodenal, superior e inferior
➔ O sangue corre do centro para a periferia e por isto as células α e D recebem altas concentrações de insulina
das células β
➔ Estas concentrações locais de insulina inibem o glucagon e a somatostatina
➔ Os nervos parassimpático, simpático e sensitivos inervam as ilhotas
➔ Adrenalina estimula o glucagon e hiperglicemia e inibe a insulina
Insulina:
Estímulo para a síntese:
➔ Glicose: as células betas do pâncreas são os mais importantes sensores de glicose do organismo. O aumento
de glicose sanguínea leva a um aumento na secreção de insulina
➔ AA: a ingestão de proteínas causa um aumento transitório dos níveis plasmáticos de AA induzindo a secreção
de insulina
➔ Hormônios intestinais: incretinas também estimula a secreção de insulina
Constituição da insulina:
➔ Pré-pró insulina > pró insulina > cadeia beta amino terminal; peptideo C; cadeia alfa amino terminal >
(endopeptidase) > insulina > receptor
➔ A pró insulina é formada por uma cadeia α e β terminal, ligada ao peptídeo C
➔ O peptídeo C é retirado formando a insulina madura
Síntese da insulina:
➔ Retículo endoplasmático - * Pró insulina
(Endopeptidase)
➔ Insulina e peptídeo C são armazenados em grânulos, complexo de Golgi, distribuídos pelo citoplasma
➔ 5% grânulos - liberação rápida por exocitose (fase rápida) e 95% de reserva, precisam de translocação
Obs: na liberação de insulina, glicose gera ATP que bloqueia canal de K e abre canal de Cálcio com exocitose da insulina
➔ A célula β funciona como sensor de energia, que responde às mudanças nos níveis plasmáticos de substratos
energéticos
➔ A célula β possui receptores de glicose e de insulina, podendo regular sua própria liberação de insulina através
de mecanismo regulador autócrino de autorregulação
➔ Fatores que influenciam a liberação de insulina pela célula beta em resposta à glicose se ligam a receptores de
membrana celular da célula beta
◆ GLP-1 e GIP ↑ resposta insulínica
◆ Somatostatina ↓ resposta insulínica
Constituição da insulina:
➔ A insulina é hormônio polipeptídico constituído por duas cadeias α e β (51 AA) unidas por duas pontes
dissulfeto
➔ A insulina e o peptídeo C são armazenados no aparelho de Golgi, sendo liberados juntos no citoplasma
➔ A estimulação da célula β leva a exocitose liberando insulina e peptídeo C
Síntese e liberação de insulina na célula beta
★ Enzima glicoquinase é o sensor de glicose, ao entrar em contato com a fosforila a glicose (?)
★ A glicose oxidada forma ATP, fecha o canal de K, a célula despolariza abrindo o canal e entra cálcio na célula
★ O aumento do cálcio plasmático estimula a vesícula secretora e ocorre a exocitose
Liberação da insulina:
➔ A liberação ocorre em resposta aos níveis de glicose e AA na refeição e hormônios gastrointestinais
➔ A liberação é pulsátil e rítmica. O pico rápido dura 1min
➔ Após 10min inicia a segunda fase e sobre lentamente fazendo um platô
1ª FASE: estimulação transitória da secreção rápida, liberação seguida de declínio, grânulos próximos a membrana.
Insulina pré formada
2ª FASE: consiste no aumento gradual da secreção até nível de platô (dura horas). Insulina recém sintetizada
1. Transportador de glicose da cél. pancreática = GLUT2 colocando a glicose para dentro do pâncreas
2. A glicoquinase fosforila a glicose
3. O ATP vem da fosforilação
4. K vai para fora, fechando o canal de K
5. Entra Ca estimulando a vesícula secretora
6. Exocitose da insulina
Metabolismo da insulina:
➔ A insulina tem meia vida de 6min, liberada no sangue parte se liga ao receptor e o restante é degradada no
fígado (80%), rins e músculo pelas insulinases
➔ O peptídeo C tem meia vida longa e não é degradado pelo rim, sendo usado como índice de capacidade
secretor do pâncreas
★ Os sensores de glicose estão presentes no intestino, ilhotas do pâncreas e hipotálamo
Transportadores de membrana específicos (GLUT):
Na maioria dos tecidos captação da glicose para transportador Glut-2 facilita entrada de glicose no pâncreas
GLUT-1:
➔ Níveis elevados nos eritrócitos humanos e nas células endoteliais que revestem o cérebro.
➔ Expresso no músculo esquelético e no tecido adiposo
➔ Captação da glicose pelo músculo esquelético e gordura em condições basais
GLUT-2:
➔ Transportador de glicose de baixa afinidade presente nas células beta do pâncreas, no fígado, no intestino e
nos rins
➔ Funciona no sistema sensor de glicose e assegura que a captação de glicose pelas células beta do pâncreas e
pelos hepatócitos só ocorra quando os níveis circulantes de glicose estiverem elevados
GLUT-3:
➔ Nos neurônios
➔ Juntos, o GLUT-1 e GLUT-3 são cruciais para que a glicose possa atravessar a barreira hematoencefálica e
penetrar nos neurônios
GLUT-4:
➔ Principal transportador responsivo à insulina
➔ Predominante no músculo estriado e no tecido adiposo. As proteínas transportadoras GLUT-4 são
sequestradas em vesículas de armazenamento especializadas que permanecem no interior da célula em
condições basais
GLUT-5:
➔ Espermatozoides e intestino delgado
➔ Transportador de frutose
Co-transporte com o íon sódio – SGLT:
➔ Célula intestinal e túbulo proximal renal, fazem recaptação da glicose para o sangue.
➔ Exceção dos hepatócitos, neurônios e hemácias
Receptores de insulina:
➔ Receptor de membrana composto de duas subunidades α e β ligadas por ponte dissulfeto
➔ A cadeia α é extracelular onde se liga a insulina
➔ A cadeia β na porção intracelular ativa a via tirosina quinase gerando várias proteínas conhecidas como IRS
(substrato receptor de insulina)
Substratos dos receptores de insulina:
➔ Via PI3, cinase → mediação de efeitos metabólicos da insulina
➔ Via MAPK → via proliferativa GH like: o bloqueio farmacológico dessa via previne a ação da insulina no
crescimento celular, mas não tem efeito nas ações metabólicas do hormônio
DOWN REGULATION: excesso de insulina reduz seus receptores devido aceleração da degradação intracelular
Moduladores dos receptores de insulina:
➔ ↑ Exercício
➔ ↓ Dieta, HC e gorduras
➔ ↓ Insulina
➔ ↓ Obesidade
➔ ↓Cortisol e adrenalina
Efeitos fisiológicos da insulina:
➔ A ação resultante de todos os efeitos da insulina no organismo é a redução do nível de glicose sanguíneo,
sendo considerado um hormônio hipoglicemiante
➔ Precoce: a insulina medeia cerca de 40% da glicose do corpo, cuja maior parte, 90% ocorre no músculo. O
deslocamento para o interior da célula é mediado por proteínas carreadoras ou transportadoras de glicose =
GLUT-4 e GLUT-2
➔ Intermediários: inibe a lipólise, cetogênese, utilização hepática da glicose, armazenamento de glicose e
lipídios
➔ Longo prazo: efeitos mitogênicos e promoção de crescimento mediado pela via MAPK
No Fígado:➔ Capta glicose e estoca como glicogênio
➔ Inibe a quebra do glicogênio em glicose
➔ Aumenta a enzima glicogênio sintetase
➔ Aumenta a glicoquinase para difusão da glicose o Conversão da glicose em ácidos graxos e TG o Inibe a
gluconeogênese
No músculo:
➔ Captação de glicose pelo músculo
➔ Estoca glicogênio no músculo
➔ Facilita a entrada de glicose no músculo
Tecido Adiposo:
➔ Aumenta a utilização de glicose no corpo e reduz a necessidade de utilização dos ácidos graxos
➔ Promove a síntese de glicerol, que combinado com ácidos graxos forma TG, que é a forma de armazenar
gordura
➔ Inibe a quebra de gordura pela lipase e estimula lipase lipoproteica
Efeitos mitogênicos e promoção de crescimento: ↑ de insulina:
➔ Aumentam o tônus vascular
➔ Hipertensão
➔ Aterosclerose
➔ Doença cardiovascular
★ Metabolismo do carboidrato: o cérebro é permeável à glicose e não necessita de insulina como vetor
Glucagon
➔ Polipeptídio de 20 AA, secretados pela célula α, sintetizado a partir do pró glucagon
➔ O pró glucagon também é expresso em células de outros tecidos, como as enterro-intestinais e no SNC
➔ O pró glucagon no pâncreas se transforma em glucagon e no intestino GLP-1
➔ A síntese do glucagon é estimulada pela hipoglicemia
➔ GLP-1: peptídeo semelhante ao glucagon 1, estimulada pelo aumento de glicose na luz do intestino. Estimula a
ação da insulina nas células β e inibe o glucagon. Promove dilatação gástrica e redução do apetite
➔ Refeições ricas em carboidratos inibem o glucagon
➔ Somatostatina inibe o glucagon
➔ Adrenalina e cortisol estimulam o glucagon
Efeitos do glucagon:
➔ Fígado ↔ Tecido adiposo
➔ Gliconeogênese; Glicogenólise = hiperglicemiante
Receptores de glucagon: tipo de proteína G
➔ Fígado
➔ Células beta
➔ Cérebro
➔ Estômago
➔ Adrenal
Somatostatina:
➔ SNC e pâncreas:
➜ Peptídeo de 14 AA, secretados pelas células D do pâncreas
➜ Inibe a insulina e glicose
➜ Reduz o GH
Polipeptídeo pancreático:
➔ Pertence à família dos neuropeptídios Y
➔ É produzido pelas células F, localizadas na periferia das ilhotas
➔ Liberado na hipoglicemia e após exercício • Atravessa a barreira hematoencefálica e tem relação com o
aumento do apetite
Amilina
➔ É um polipeptídio pancreático de 37 AA, pertencente à família da calcitonina
➔ Age como a insulina na regulação da glicemia e suprime o glucagon
➔ É a primeira a ser afetada antes do diabetes aparecer
Hipofunção do pâncreas - Diabetes:
➔ Glicemia de jejum > 126mg/dl ou 200mg/dl em qualquer horário
➔ Sintomas:
➜ Poliúria
➜ Polidipsia
➜ Polifagia
➜ Perda de peso
➜ Sede com aumento do número de micções e volume urinário
➜ Baixa imunidade
➜ Coceira no corpo
➜ Vermelhidão na face
➜ Desidratação
Resistência insulínica:
➔ Ocorre incapacidade dos tecidos periféricos de responderem a concentrações normais de insulina
➔ Em geral precede o diabetes em anos com um aumento de produção de insulina
➔ Estafa do pâncreas parcial e total após algum tempo levando ao diabetes
Tipos de diabetes:
➔ Tipo 1: autoimune, resulta da perda das células beta e pode evoluir com cetoacidose, desidratação e coma.
Ocorre com maior frequência em crianças e apresentam anticorpos contra o pâncreas.
➔ Tipo 2: deficiência parcial de insulina geralmente em adultos após período de resistência insulínica por
obesidade ou decorrentes de outros fatores que levam falência pancreática.
➔ Outros: LADA, MODY, gestacional
Hiperfunção do pâncreas - Insulinoma:
➔ Tumor produtor de insulina que levam a episódios de hipoglicemia, sudorese, palpitações e desmaios
Síndrome plurimetabólica - Situações clínicas com resistência insulínica
➔ Obesidade
➔ Hipertensão
➔ Esteatose hepática
➔ Hiperuricemia
➔ Síndrome do ovário policístico
➔ Acantose nigrans
➔ Síndrome lipoatrofias, HIV, familiar de Dunning
Fisiopatologia da resistência insulínica - PI-3 quinase X > MAPK
➔ SNC: diminui saciedade e diminui estimulação da leptina (obesidade)
➔ Músculo: diminui a captação de glicose
➔ Fígado: aumenta neoglicogênese e aumenta triglicerídeos esteatose hepática
➔ Endotélio: diminui óxido nítrico, redução da vasodilatação (hipertensão)
➔ Ação proliferativa: alcantose nigrans, neoplasia, obesidade e câncer
Casos clínicos
1. Paciente R.L ,12 anos com queixa de poliúria, polidipsia e polifagia. Estava obeso e perdeu 10 kg apos a morte
da mãe, está ansioso, deprimido. O que você pensaria em princípio como possível(s) diagnóstico(s)?
2. Paciente M.N com episódio de suor frio, tontura e desmaio. Foi internada e observou- se que durante as crises
que ocorriam após as refeições e as glicemias eram muito baixas. Havia a suspeita de hipoglicemia por
insulinoma
H P: diagnóstico de bipolaridade uso de lítio
HF : marido diabético em crise conjugal.
O que faremos ?