Patologias do Fígado

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ÁGATA BEOLCHI
Patologias do fígado
hepatites
Etiologia:
· Infecciosas
· Hepatites virais (vírus hepatotrópicos)
· Sistêmicos: EBV, CMV, HSV, rubéola, enterovírus, adenovírus
· Bactérias, fungos, ectoparasitos
· Não infecciosas
· Alcoólica 
· Tóxico-medicamentosa
· Autoimune
· Metabólicas
· Criptogênicas
Hepatite fulminante
Formas maus graves que levam a necrose submaciça, maciça ou pan-acinar.
Fígado retraído com cápsula de Glisson enrugada e consistência amolecida.
Hepatite aguda
Hepatite é o termo genérico para designar inflamação hepática, a qual pode se apresentar como forma aguda ou crônica.
Ela é considerada aguda até 6 meses, passou de 6 meses ela passa a ser crônica -> se tem um processo inflamatório por mais de 6 meses, o fígado vai estar destruído e fibrosado. 
· Assintomática Aguda:
· HAV e HBV: eventos subclínicos na infância
· Sintomática Aguda (4 fases):
· PI
· Pré-ictérica sintomática – prodrômico -> antecede a fase de icterícia 
· Ictérica sintomática
· Convalescença
Hepatite Crônica
Microscopia:
Predomínio de alterações portais
· Infiltrado inflamatório portal mononuclear
· Fibrose portal
· Necrose em “saca-bocado”
Alterações parenquimatosas
· Tumefação
· Retração eosinofílica
· Necrose focal ou confluente
· Regeneração
Hepatite A
Forma de transmissão: fecal-oral > alimentos contaminados, moradia, situações socioeconômicas. Ela é autolimitada e não evolui para a crônica. 
· 25% das hepatites agudas
· Benigna e autolimitada
· PI: 3-6 semanas
· IgM contra HVA > encontra no momento do diagnostico
· Não causa hepatite crônica
· IgG anti HVA: vitalício 
Hepatite B
Transmissão por relação sexual e transfusão. Os hepatócitos além de alojar o vírus não estão funcionando corretamente, a doença pode passar despercebida ou desenvolver icterícia. Se o vírus não for combatido pode evoluir para a hepatite crônica. Se tem lesões constantes, no futuro ele pode desenvolver um carcinoma hepatocelular. 
Hepatite fulminante- causa morte do fígado
· IgM anti HBc (antígeno central da HB)
· HBsAg (antígeno de superfície da hepatite B)
· HBeAg (antígeno “e” da HB) > quando começa a desenvolver a icterícia esse antígeno atinge o pico máximo, significa que tem a HB > HBe é indicativo que o vírus está replicando e ainda está presente. HBe vai estar elevado. 
· Persistência/Replicação: cronificação 
· Cura: resposta CD4+, CD8+ produtoras de interferon γ
· Lesão hepática: célula T CD8+ citotóxica agride a célula contaminada
Hepatite C
Compartilhamento de seringa, transfusão sanguínea, transmissão vertical...
· 85% Assintomático (não se observa icterícia)
· Severidade é rara
· Histórico de transfusão sanguínea + Usuários de drogas
· Não há vacina
· Colestase – diminuição do conteúdo biliar 
· Células T CD4+ e CD8+
· Evolui para crônica (80-85% dos casos)
Os cordões de hepatócitos são perdidos, começa ter apoptose, acúmulo de gordura (esteatose)> porque pode agredir várias enzimas que fazem metabolismo de gordura, colestase> diminuição da bile por causa da inflamação do fígado. 
Hepatite D, E e G
· D: coinfecção com HBV 
· E: animais, mortalidade de gestantes alta
· G: não eleva aminotransferases séricas, coinfecção com HIV
Hepatite autoimune
A hepatite autoimune é uma hepatite crônica, progressiva, com todas as características das doenças autoimunes em geral: predisposição genética, associação com outras doenças autoimunes, presença de autoanticorpos e resposta terapêutica à imunossupressão.
Morfologia: Embora a hepatite autoimune compartilhe padrões de lesão com a hepatite viral aguda ou crônica, o tempo de progressão histológica é diferente. Na hepatite viral, a fibrose tipicamente aparece após muitos anos de acúmulo lento de lesão do parênquima, enquanto na hepatite autoimune há uma fase precoce de destruição grave do parênquima, seguida rapidamente pela formação de cicatrizes. As características consideradas típicas da hepatite autoimune incluem:
· Atividade necroinflamatória grave, indicada pela hepatite de interface extensa, focos de confluente (necrose perimedular ou em ponte) ou colapso do parênquima
· Predominância de plasmócitos nos infiltrados inflamatórios
Doença hepática aLCÓOLICA
Morfologia:
Esteatose: Mesmo após o consumo moderado de álcool, gotículas lipídicas se acumulam nos hepatócitos aumentado com a quantidade e a cronicidade de ingestão de álcool. O lipídio começa como pequenas gotas que coalescem em grandes gotas que distendem o hepatócito e empurram o núcleo para o lado.
Macroscopicamente, o fígado gorduroso em indivíduos com alcoolismo crônico é um órgão grande e macio, que é amarelo e untuoso. A alteração gordurosa é completamente reversível se houver abstinência subsequente da ingestão álcool.
Esteato-hepatite: A hepatite alcoólica é caracterizada por:
1. Tumefação e necrose de hepatócitos: focos únicos ou dispersos de células sofrem tumefação (balonização) e necrose. A tumefação resulta do acúmulo de gordura e água, assim como de proteínas que são normalmente exportadas.
2. Corpos de Mallory-Denk: esses corpos geralmente presentes como material eosinofílico, amorfo e acumulado em hepatócitos balonizados. Eles são constituídos por novelos emaranhados de filamentos intermediários, associados com outras proteínas, como a ubiquitina. Essas inclusões são uma característica não específica de doença hepática alcóolica, uma vez que elas também estão presentes da doença hepática gordurosa não alcoólica, uma vez que elas também estão presentes na doença hepática gordurosa não alcoólica e em distribuições periportais na doença de Wilson e em doenças crônicas do trato biliar.
3. Reação neutrofílica: neutrófilos permeiam o lóbulo hepático e sofrem acúmulo ao redor dos hepatócitos em degeneração, particularmente aqueles que possuem corpos de Mallory-Denk. Eles podem ser mais ou menos associados a células mononucleares.
Fibrose
A principal célula evolvida na formação de cicatrizes é a célula estrelada hepática. Na sua formação de repouso, ela é uma célula que armazena lipídio (vitamina A). No entanto, em várias formas de lesão aguda e crônica, as células estreladas podem ser ativadas e convertidas em miofibroblastos altamente fibrogênicos.
Os mecanismos para ativação das células estreladas podem ter origem em diversas fontes.
1. Inflamação crônica, com produção de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF), linfotoxina e interleucina- 1β (IL-1β) e produtos de peroxidação lipídica.
2. Produção de citocinas e quimiocinas por células de Kupffer, células endoteliais, hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar
3. Em resposta a alterações da matriz extracelular (MEC)
4. Estimulação direta das células estreladas por toxinas. Se a lesão persistir, a formação de cicatriz é iniciada, muitas vezes no espaço de Disse.
Ativação da célula estrelada e fibrose hepática. A ativação da célula de Kupffer leva à secreção de diversas citocinas. O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de necrose tumoral (TNF) ativam as células estreladas, e a contração das células estreladas ativadas é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). A fibrose é estimulada pelo fator transformante do crescimento-β (TGF-β). A quimiotaxia das células estreladas ativadas até as áreas lesadas é promovida pelo PDGF e pela proteína-1 quimiotática de monócitos (MCP-1).
cirrose 
Definição: A cirrose é o estágio final de um processo crônico de agressão ao fígado e caracteriza-se pela substituição de tecido hepático normal por tecido fibroso e nódulos regenerativos. Corresponde a um processo difuso e essencialmente irreversível.
Etiologia: As principais causas da cirrose são: Hepatite viral crônica (B e C); hepatopatia alcoólica; esteatohepatite não alcoólica; hepatite autoimune; hemocromatose; doenças biliares; colangite esclerosante; cirrose biliar primária; doença de Wilson; doença celíaca; deficiência de alfa-1 antitripsina; doença hepática policística; insuficiência cardíaca direita; doença venoclusiva; infecções e parasitoses (ex.: sífilis, esquistossomose); hepatopatia medicamentosa(ex.: isoniazida, metotrexate); doença hepáticas primárias (fibrose portal idiopática, doença hepática granulomatosa).
Fisiopatologia: Os processos patogênicos centrais da cirrose consistem na deposição de matriz extracelular (colágeno I e III, proteoglicanos sulfatados e glicoproteínas), morte dos hepatócitos e reorganização vascular. A deposição de colágeno tipo I e III ocorre no espaço de Disse e é consequência da ativação das células estreladas hepáticas pela lesão. Essa deposição forma tratos septais fibróticos e é acompanhada pela perda das fenestrações das células endoteliais dos sinusoides hepáticos, impedindo a troca de solutos entre os hepatócitos e o plasma, uma vez que os sinusóides são responsáveis por realizar essa troca. 
Durante todo o processo de lesão hepática e fibrose, a regeneração dos hepatócitos sobreviventes é estimulada e estes se proliferam dando origem a nódulos esféricos circundados por septos fibrosos. 
O resultado é um fígado nodular e com muitas fibroses, com comprometimento severo do suprimento de sangue para os hepatócitos e da secreção de substâncias no plasma pelos hepatócitos. A degeneração da interface entre o parênquima e os tratos portais também pode obliterar os canais biliares, levando ao desenvolvimento de icterícia.
Morfologia:
Microscopia
Macroscopia
· Micronodular:
· Nódulos de até 3,0 mm (em geral, 1,0 mm), regulares, difusos, com septos de até 2,0 mm;
· Geralmente, etiologia alcoólica
· Macronodular:
· Nódulos com mais de 3,0 mm, irregulares, às custas da regeneração hepática acentuada;
· Geralmente, pós-hepatites.
· Mista.
Aspectos clínicos: As manifestações clássicas podem ser inespecíficas ou variar de acordo com a doença de base e incluem: icterícia, ascite, circulação colateral proeminente (circulação em cabeça de medusa), edema de membros inferiores, diminuição da pressão arterial, teleangiectasias, ginecomastia e atrofia testicular nos homens, eritema palmar, contratura de Dupuytren (atrofia da fáscia palmar), baqueteamento digital, osteoartropatia hipertrófica, distrofia ungueal, flapping, entre outras. 
Embora a cirrose seja definida pela presença (ou ausência) de fibrose e nódulos regenerativos no fígado, ou seja, um diagnóstico de “tudo ou nada”, ela pode ser classificada como compensada ou descompensada, de acordo com sua apresentação clínica.
· Compensada: fase inicial; nela o paciente pode se apresentar assintomático ou com sintomas inespecíficos, como fadiga, perda de peso, fraqueza e anorexia. 
· Descompensada: paciente pode apresentar icterícia, prurido, ascite (manifestação mais comum de descompensação), edema de membros inferiores, diarreia, sangramento gastrointestinal (hematêmese, hematoquezia, melena), confusão mental, entre outros.
Síndrome hipertensão portal 
Definição: A hipertensão portal é definida como uma elevação patológica da pressão no sistema venoso portal. A cirrose é a principal causa, porém existe a hipertensão portal não-cirrótica.
Etiologia: As etiologias da HP podem ser subdivididas do ponto de vista fisiopatológico em pré-hepáticas, intra-hepáticas (pré-sinusoidal, sinusoidal e pós-sinusoidal) e pós hepáticas: 
· Resistência pré-hepática: trombose venosa portal ou da veia esplênica, atresia congênita ou estenose da veia porta, compressão extrínseca (tumor), etc. 
· Resistência intra-hepática: é causada principalmente pela cirrose. Pode ser subdividida em: 
· Pré-sinusoidal: esquistossomose, cirrose biliar primária, hipertensão portal idiopática, doença policística, metástases hepáticas, doenças granulomatosas (sarcoidose e tuberculose); 
· Sinusoidal: cirrose, hepatite aguda alcoólica, esquistossomose, cirrose biliar primária, hipertensão portal idiopática, doença veno-oclusiva, síndrome de Budd-Chiari, síndrome de Wilson etc.; 
· Pós-sinusoidal: Insuficiência cardíaca, trombose de veia porta (Budd-Chiari).
· Resistência pós-hepática: insuficiência cardíaca direita severa, pericardite obstrutiva e obstrução do fluxo da veia hepática.
Fisiopatologia: O fígado recebe um suprimento sanguíneo duplo, sendo 60 a 70% fornecido pela veia porta e o restante pela artéria hepática. A anatomia microscópica hepática pode ser explicada tanto pelo modelo lobular quanto o acinar (Imagem 1-anexo). 
· Lóbulo hepático: o fígado é dividido em lóbulos hexagonais orientados ao redor das tributárias da veia hepática com os tratos portais na periferia dos lóbulos. Os hepatócitos vizinhos à veia hepática terminal são denominados centrolobulares e os situados próximos aos tratos portais são chamados periportais. 
· Ácino hepático: os hepatócitos próximos às veias hepáticas terminais sãos os ápices distais dos ácinos (que tem formato triangular), em que a base é formada pelas vênulas septais penetrantes da veia porta que formam os tratos portais. O parênquima é dividido em três zonas, onde a zona 1 é a mais próxima do suprimento vascular, a zona 3 está em contato com a vênula terminal e a zona 2 é intermediária. 
O modelo acinar descreve melhor a fisiologia hepática, enquanto o lobular é melhor para o entendimento do estudo patológico.
A veia porta é responsável por drenar o sangue proveniente dos intestinos grosso e delgado, estômago, baço, pâncreas e vesícula biliar. É formada pela união da veia mesentérica superior e a veia esplênica. No hilo hepático ela se divide em duas veias lobares, direita e esquerda. O ramo direito drena a veia cística e o ramo esquerdo recebe as veias umbilical e paraubilical, por isso na hipertensão portal há a formação de varizes umbilicais (cabeça de medusa). A veia gástrica esquerda geralmente se une à veia porta, podendo se dilatar juntamente com as veias esofágicas na hipertensão portal (varizes esofágicas). 
Os dois fatores mais importantes para o desenvolvimento da hipertensão portal são o fluxo sanguíneo e a resistência vascular. Os valores normais pressóricos na veia porta costumam variar entre 5 a 10 mmHg, sendo que quando a pressão fica ≥ 12 mmHg o paciente costuma cursar com complicações, como varizes e ascite. 
A resistência vascular é determinada primariamente pelo diâmetro das veias. As doenças hepáticas que reduzem esta medida aumentam a resistência vascular portal. Na cirrose, a resistência vascular elevada da circulação microhepática não é somente em consequência das alterações na arquitetura hepática, um componente dinâmico também existe devido a contração ativa dos miofibroblastos dos sinusoides, das células estreladas ativadas e das células musculares lisas das veias intra-hepáticas. Além disso, há a redução da produção de óxido nítrico e liberação de endotelina-1 (ET-1), angiotensinogênio e eicosanoides. 
Neste processo há também um remodelamento sinusoidal e são estabelecidas anastomoses entre o sistema arterial e portal nos septos fibrosos, contribuindo ainda mais para a hipertensão portal ao impor pressões arteriais sobre o sistema portal de baixa pressão. A remodelagem e as derivações também influenciam na qualidade da troca metabólica entre o sangue sinusoidal e os hepatócitos.
Aspectos clínicos:
1. Ascite
É o acúmulo de líquido no espaço peritoneal. O líquido geralmente é seroso, apresentando menos de 3g/L de proteínas (principalmente a albumina). Um dos principais mecanismos envolvidos é a hipertensão sinusoidal, que promove um acúmulo 3 Resumo de Hipertensão portal www.sanarflix.com.br de líquido no espaço de Disse, que é transportado pelo linfático hepático. A hipoalbuminemia também contribui para este movimento de líquido. Além disso, por conta da ascite há uma elevação no volume de linfa hepática transportada pelo ducto torácico, levando ao acúmulo de líquido ascítico. Um terceiro fenômeno que ocorre é a vasodilatação esplâncnica para reduzir a pressão arterial, o que exige um aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco, que não conseguem manter depois de um tempo os níveis pressóricos. Assim, o sistema renina-angiotensina-aldosterona é ativado, sendo que a aldosterona mais especificamente aumenta ainda mais a retenção de sódio e água, contribuindo para agravar oacúmulo de líquido.
2. Formação de shunts venosos portossistêmicos
A resposta à pressão venosa elevada é o desenvolvimento de circulação colateral que converge o fluxo obstruído para as veias sistêmicas. Os circuitos venosos são desenvolvidos em qualquer local que as circulações sistêmicas e portal compartilhem leitos capilares em comum. Os principais locais são as veias ao redor e no interior do reto (levando a hemorroidas), na junção gastroesofágica (produzindo varizes de esôfago), no retroperitônio e no ligamento falciforme (colaterais periumbilicais e na parede abdominal).
3. Esplenomegalia congestiva 
A congestão crônica pode causar a esplenomegalia congestiva, que pode induzir a anormalidades hematológicas como a trombocitopenia e pancitopenia.
4. Encefalopatia hepática. 
É um distúrbio de neurotransmissão do sistema nervoso central e muscular relacionada a elevação dos níveis séricos de amônia, o que prejudica a função neuronal levando ao edema cerebral. Manifestada por um espectro de perturbações da consciência, variando de variações sutis, confusão acentuada e estupor, até coma profundo e morte. É reversível se a condição hepática puder ser corrigida.
insuficiência hepática 
A consequência clínica mais severa da doença hepática é a insuficiência hepática. Ela pode ser o resultado de uma destruição hepática súbita e maciça, a insuficiência hepática aguda, que pode se desenvolver após anos ou décadas de uma lesão crônica progressiva do fígado, se tornando uma insuficiência hepática crônica.
Insuficiência hepática aguda
A insuficiência hepática aguda é definida como uma doença hepática aguda associada com encefalopatia e coagulopatia. É causada por necrose hepática maciça, na maioria das vezes induzida por fármacos ou toxinas.
Morfologia: Geralmente apresenta necrose maciça, com amplas regiões de perda do parênquima, em torno de ilhas de hepatócitos em regeneração. Esses fígados são pequenos e encolhidos. A proeminência de cicatrizes e de reações ductulares nesses fígados depende da natureza e duração da agressão. Lesões tóxicas, como superdosagens de acetaminofeno, aparecem geralmente dentro de horas a dias, não podendo dar tempo para formação de cicatrizes ou regenerações. 
Infecções virais agudas podem causas insuficiência ao longo de semanas a alguns meses. Além disso, essa escala de tempo permite a cicatrização precoce em áreas de perda do parênquima.
Aspectos clínicos: se manifesta primeiramente com náuseas, vômitos, icterícia, seguidos por encefalopatia potencialmente fatal e alterações na coagulação.
Insuficiência hepática crônica 
Patogenia: As principais causas de insuficiência hepática crônica incluem hepatite B crônica, hepatite C crônica, doença hepática gordurosa não alcóolica e doença hepática alcoólica.
A insuficiência hepática crônica é associada mais frequentemente com a cirrose, uma condição marcada pela transformação difusa de todo o fígado em nódulos parenquimatosos regenerativos, circundados faixas fibrosas e graus variáveis de derivações (shunts) vasculares (muitas vezes portossistêmicos)
Morfologia: Conforme descrito, a cirrose ocorre de forma difusa por todo o fígado, constituindo-se de nódulos parenquimatosos regenerados, cercados por faixas densas de cicatriz e graus variáveis de derivações (shunts) vasculares.
Cirrose resultante de uma hepatite viral crônica. Apresenta as depressões de tecido cicatricial denso, separando os proeminentes nódulos regenerativos na superfície do fígado.
Aspectos clínicos: Aproximadamente 40% dos indivíduos com cirrose são assintomáticos até os estágios mais avançados da doença. Quando sintomáticos, eles apresentam manifestações não específicas como, anorexia, perda de peso, fraqueza.
TUMORES HEPÁTICOS
Definição: 
O câncer hepático divide-se em dois grupos: primário e secundário (ou metastático). Entre as neoplasias primárias, destaca-se o carcinoma hepatocelular (CHC) ou hepatocarcinoma como o mais frequente (> 90% dos casos); menos comuns têm-se o colangiocarcinoma, o qual acomete os ductos biliares, angiossarcoma que acomete os vasos sanguíneos e, em crianças, o hepatoblastoma. O CHC está intimamente relacionado à cirrose hepática, independente da etiologia.
TUMORES BENIGNOS
· Hemangioma
· Adenoma hepático
TUMORES MALIGNOS
· Hepatoblastomas
· Carcinoma hepatocelular
· Colangiocarcinoma
METÁSTASES
Carcinoma hepatocelular
Câncer primário do fígado- hepatócitos
Epidemiologia: Corresponde a 5% dos canceres humanos, forte relação com hepatopatias crônica por HBV, prevalência no sexo masculino, entre 20 a 40 anos.
Causa multifatorial: Infecções virais HBV (85%) e HCV, alfatoxina (mutação do p53), álcool, fumo, doenças metabólicas (obesidade, diabetes melito), doenças hepáticas não álcoolica.
Patogenia:
· Multifatorial
· Mutação de genes que expressam a β- catenina, levando indução proliferativa
· Aflatoxina- mutação do p53 (perda de controle apoptótica e antiproliferativo
· A cirrose é um importante fator de risco para o hepatocarcinoma devido à contínua necrose e regeneração de hepatócitos.
· Infecção crônica pelo vírus B da hepatite aumenta muito a incidência do tumor porque este DNA vírus tem capacidade de incorporar seu genoma ao da célula hepática.
· Níveis séricos- positividade para α-feto proteína
Morfologia: Massas únicas ou múltiplas, com focos de necrose e hemorragia. Hepatócitos anaplásicos, em disposição trabecular, com pigmento de bilirrubina. Positividade para α-feto proteína. 
Tumor bem delimitado e bem diferenciado. Unifocal, multifatorial com focos de necrose e hemorragia difusamente infiltrativo.
Microscopia: hepatócitos dispersos e anaplásicos, pigmento de bilirrubina, núcleos grandes as vezes múltiplos, relação núcleo citoplasma, pleomorfismo.
Colangiocarcinoma
· Segundo tumor maligno primário mais comum do fígado – colangiócitos
· Neoplasia biliar da árvore biliar- ocorre nos ductos de fora para dentro
· Intra-hepático ou extra-hepático
Fatores de risco:
· Inflamação crônica e colestase – mutações genéticas somáticas dos colangiócitos
· Colangite esclerosante
· Hepatolitíase
· Hepatite B e C
· Retocolite ulcerativa
· Doença de Crohn
· Sintomas de obstrução- extra-hepático
· Intrahepático- evoluir extra-hepático- massa tumoral maciça
· Nódulos cinzas, firmes
· Pode constituir lesões difusas
· Maioria moderadamente diferenciada, com estruturas glandulares definidas revestidas por células epiteliais malignas
· Normalmente- invasão linfática- metástases extensas
Etiologia: Os colangiocarcinomas têm sido relacionados a uma série de fatores etiológicos, possui forte relação dos colangiocarcinomas com colelitíase (hepatolitíase), colangite eclerosante e colite ulcerativa.
Hemangioma
· Neoplasias benignas de vasos sanguíneos
· Lesão tumoral mais frequente do fígado
· Geralmente, múltiplos
· Nódulos vinhosos, bem delimitados, esponjosos, subcapsulares
· Vasos sanguíneos permeados por trave colagênica
Hepatoblastoma
· Tumores hepáticos mais comum no início da infância
· É formado por células embrionárias, semelhantes aos hepatoblastos
· Frequentemente está associado a anomalias congênitas
· Os pacientes apresentam altos níveis séricos de α- feto-proteína – Alfafeto proteína > 1000 ng/ml (valores normais abaixo de 10 ng/mL)
· Carcinogênese – mutação de APC
· Pacientes com polipose adenomatosa – incidência de desenvolver hepatoblastoma
· 2 tipos histologicamente:
· Tipo epitelial (56%) – pequenas células fetais poligonais ou células embrionárias
· Tipo epitelial e mesenquimal – com elementos mesenquimais (osteóide, cartilagem e músculo estriado)
 A fotomicrografia mostra a proliferação de hepatoblastos, que consistem principalmente em células redondas tipo “epitelial”.
metástases hepáticas
· Metástase hepática é a mais comum do que a neoplasia hepática primária
· Geralmente encontra metástase nodular múltiplas- hepatomegalia (muitas vezes é o único sinal)
· Metástases primárias mais comuns vindos de cólon, pulmão e mama