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Te ori as d o Envelhecimento Milenia Greice R Costa Milenia Greice R Costa Teorias do Envelhecimento O primeiro é secundário a reações químicas intracelulares, seja como consequência do surgimento de espécies tóxicas de oxigênio, os radicais livres, seja por agentes exógenos como poluentes ou radiação. Uma segunda causa está associada a subprodutos de componentes da glicose e seus metabólitos; por fim, a presença de erros espontâneos nos processos bioquímicos, como a duplicação de DNA, modificações nos processos de transcrição, pós transcrição, translação e pós translação no âmago celular. teorias programadas: são baseadas no conceito de “relógio biológico” ou seja, fenômenos delimitados marcando etapas específicas da vida. teorias estocásticas: estão condicionadas a alterações moleculares e celulares, progressivas e aleatórias que promovem danos nas estruturas biológicas para manutenção da vida. Mas a literarura, normalmente, segue a proposta de Arking sobre a divisão de teorias, segue o quadro abaixo. As teorias formuladas para explicar o processo do envelhecimento são agrupadas em inúmeras formas e categorias. Muitas dessas teorias encontram-se envolvidas em três processos que quando são analisados os mecanismos moleculares de dano e limitações celulares, tais moléculas sofrem comprometimento, causando senescência ou doenças. São eles: as teorias do envelhecimento são apresentadas em dois grupos: Milenia Greice R Costa Teorias do Envelhecimento Teoria do uso e desgaste Base: quanto mais desgaste sofre uma célula, maior é o comprometimento em sua habilidade de sobrevida. a causa principal do envelhecimento era sua incessante replicação; essa teoria é totalmente discordante das observações práticas; ponto de ''falha'': são mudanças que dependem apenas do tempo e não podem ser os elementos causais do envelhecimento por si sós. Perder um dente não desencadeia o início do envelhecimento Teoria das modificações proteicas produção de proteínas ocorre em duas fases: transcrição do gene que envolve a produção de RNA mensageiro (mRNA), seguido de translação da mensagem para a produção de proteína. Erros podem ocorrem em qualquer uma dessas etapas. Quando eles ocorrem, genes defeituosos, mRNA e proteínas são produzidos de modo inadequado e/ou defeituosos. A “falha na reparação” é a sugestão de que o acúmulo de modificações químicas irreparáveis em macromoléculas importantes poderia impedir o funcionamento adequado de algumas células. Teoria da mutação somática e do ao DNA ideia principal: é que fatores orgânicos poderiam causar alterações específicas na composição do DNA e nas células somáticas. Falha na reparação ou anomalias existentes promoveriam “golpes” aleatórios que comprometeriam a expressão de grandes regiões cromossômicas ou mesmo cromossomos inteiros. -> consequência: envelhecimento celular. altos níveis de PARP1 (enzima poli(ADP- ribose) polimerase1) estão associados a expectativa de vida mais longa. O dano de DNA refere-se a qualquer uma das muitas alterações químicas dentro da estrutura bi-helicoidal da molécula. Pode ser causado tanto por fontes exógenas como endógenas, com alterações que modificam ou quebram a dupla hélice ao produzirem irregularidades estruturais no DNA. Os dois poderiam interferir na expressão gênica e foram postulados também como possíveis mecanismos do envelhecimento, uma vez que existem correlações significativas entre a taxa de reparação de DNA e o tempo de vida em diversos organismos Teorias Estocásticas do Envelhecimento As teorias de cunho estocástico sugerem que fenômenos diversos oriundos dessa desordem promoveriam erros em diversos segmentos orgânicos, provocando um declínio fisiológico e estrutural progressivo. São elas: 1. 2. 3. apresenta que, ao longo dos anos, erros aleatórios e constantes poderiam construir alterações drásticas nas atividades enzimáticas, levando à limitação do funcionamento celular e, em nível macro, de todo o organismo. funcionamento incorreto de elementos da síntese proteica foi proposto como modelo de observação. Exemplo: ação da enzima aminoaciltRNA sintetase (aaRS), que tem como papel precípuo catalisar a esterificação de um aminoácido específico em um dos possíveis tRNA correspondentes durante a síntese proteica. Erros aleatórios cumulativos podem ocorrer nesta estrutura, comprometendo a drasticamente e induzindo a gênese imprópria de proteínas e um processo de feedback com autoamplificação. baseia-se no conceito de que as células diferenciadas têm a habilidade de repressão seletiva da atividade de genes desnecessários para a sobrevivência. o envelhecimento normal ocorreria pelo fato de essas células desviarem-se de seu processo de diferenciação. Mecanismos estocásticos promoveriam ativação ou repressão gênica, causando síntese inadequada de proteínas ou mesmo a síntese de proteínas desnecessárias, que, com o tempo, diminuiriam a atividade celular e, em consequência, causariam a morte. o oxigênio é capaz de causar danos por oxidação, ou seja, retirar elétrons de substâncias inorgânicas ou mesmo de moléculas orgânicas como DNA, proteínas e lipídios, causando instabilidade celular. postula que o envelhecimento seria consequente aos efeitos deletérios das espécies reativas de oxigênio nas organelas citoplasmáticas. Entre as enzimas antioxidantes, estão superóxido desmutase (SOD) e catalase (CAT), que são responsáveis pela degradação do radical superóxido e do H2O2, respectivamente. Pode-se postular que, se determinado organismo possui abundância de tais enzimas, em teoria, seria mais longevo. Contudo, isso não é observado em algumas situações na espécie humana. a cascata metabólica funciona em equilíbrio uníssono, e a teoria não pode ser claramente provada ou negada por um único experimento. Pontos para não esquecer! existem inúmeras espécies tóxicas de oxigênio que são produzidas durante o metabolismo normal. os metabólitos causam lesões em fosfolipídeos, proteínas, DNA celular e mitocondrial. o estresse oxidativo influencia no controle de transcrição de DNA e sinalização celular. Teorias Estocásticas do Envelhecimento 4. Teoria do Erro Catastrófico: 5. Desdiferenciação: 6. Dano oxidativo e radicais livres: Milenia Greice R Costa Teorias do Envelhecimento teorias metabólicas: observação cotidiana; ex: teorias de restrição calórica e de consumo energético; associa-se taxas metabólicas elevadas promoveriam ou estariam associadas a um tempo de vida curto; Estudos na espécie humana apontam que níveis reduzidos de glicemia, menor temperatura corporal e lento declínio de alguns hormônios estariam associados a um tempo de vida mais longo quando comparados com aqueles que não possuíam estas características. ocorre uma redução da taxa metabólica basal com o envelhecimento, que é ainda mais acelerada nas idades mais avançadas; teoria da taxa de vida, afirma que a longevidade seria inversamente proporcional à taxa metabólica. teoria de dano mitocondrial, explicita que danos oriundos das espécies tóxicas de oxigênio sobre a mitocôndria promoveriam um declínio das funções celulares durante o envelhecimento. hipótese sobrevivência do mais lento: uma vez que ocorra mutação em mtDNA, outros mtDNAs funcionais serão ativados e, com isso, haverá uma sobrecarga de outras mitocôndrias, propiciando ainda maior produção de radicais livres com evidente incremento do metabolismo energético basal. Teoria genética: afirmam que modificações na expressão gênica seriam responsáveis pelas alterações observadas nas células senescentes. estudos com Caenorhabditis elegans, Drosophila e roedores, observou-se a mutação em alguns genes de C. elegans – age1, daf2, daf16 – trouxeram aumento da longevidade de 65 a 110% para esta espécie. As proteínas codificadas por estes genes estão envolvidas diretamente na regulação do uso energético e na proteção celular contra espécies tóxicas de oxigênio e outros elementos estressantes. Alterações no gene daf2 trouxeram para estes animais uma longevidade 3 vezes maior que em animaissem essa modificação. Alternativas como o mapeamento de todo o genoma de populações longevas e a análise dos milhares de variações genéticas estão começando a produzir dados, em especial o reconhecimento de alelos que supostamente estariam associados à determinação do envelhecimento Teoria Sistêmica O envelhecimento estaria relacionado com o declínio dos sistemas orgânicos desencadeado pela inabilidade de comunicação e adaptação inter e intracelular do ser vivente com o ambiente em que ele vive. 1. 2. Milenia Greice R Costa Teorias do Envelhecimento três mecanismos básicos dessa teoria: defesa antioxidante, sistemas de controle da síntese proteica e mudanças na expressão gênica induzidas pela restrição calórica. A restrição calórica é um método interessante de retardar a taxa de envelhecimento e aumentar a longevidade, particularmente em mamíferos. Existem duas principais hipóteses ligadas à restrição calórica: aumento da longevidade à redução de gordura e, consequentemente, à redução da sinalização da via da insulina. segunda baseia-se na hipótese de menor dano oxidativo, tanto nas células, em sua estrutura genética, quanto em suas organelas citoplasmáticas. teoria dos telômeros: É observado que o tamanho dos telômeros é cada vez menor ao longo das replicações celulares e, quando chegam a um tamanho mínimo, a proliferação celular é interrompida. postulado das teorias neuroendócrinas é que o envelhecimento seria decorrente de alterações ocorridas nas funções neurais e endócrinas, notadamente no sistema hipotálamo hipófise adrenal. envelhecimento seria o resultado da redução da habilidade adaptativa do organismo ao estresse por uma queda da resposta simpática, como: diminuição dos receptores de catecolaminas, pelo declínio de proteínas responsáveis pela resistência ao estresse (heat shock proteins) diminuição da habilidade das catecolaminas como indutoras de formação proteica traduziram-se, com o envelhecimento, em mecanismos de contra resposta inadequada do eixo central e periférico, apresentando inúmeras limitações nos feedbacks e causando, com isso, a senescência. Comunicação entre sistemas imunológico e neuroendócrino é realizada através de neuropeptídios e citocinas (interleucina 1 [IL1], interleucina 6 [IL6]) ; hormônios hipofisários como prolactina, adrenocorticotrofina e hormônio do crescimento, que controlam funções; e elementos imunes como IL1 atuando como ativadores da liberação hormonal 1. 2. 3. Teorias neuroendócrinas e imunológicas: 1. 2. Milenia Greice R Costa Teorias do Envelhecimento conjunto de modificações no genoma que são herdadas pelas gerações subsequentes, mas que não alteraram a sequência do DNA. Hábitos de vida e até mesmo o ambiente social podem modificar o funcionamento celular. Esses efeitos são secundários a determinadas modificações pós transcricionais do DNA. Reações químicas como metilação, acetilação, ubiquitilação ou fosforilação ocorrem no DNA ou histonas (agrupamento de DNA), promovendo inibição ou ativação da codificação gênica com inúmeras implicações para o funcionamento celular. análise dos padrões de metilação e modificações de histonas globais de segmentos específicos do genoma humano em gêmeos monozigóticos sofrem influência do ambiente não compartilhado. desempenha um papel essencial no remodelamento celular e na manutenção da vida, sendo considerada um componente vital de vários processos orgânicos, como: desenvolvimento e funcionamento do sistema imune, desenvolvimento embrionário, turnover celular, entre outros. Diferentemente do processo de necrose, sem envolvimento de gasto de energia, a apoptose envolve uma cascata de eventos moleculares bastante complexos caracterizada por alterações bioquímicas e morfológicas, como condensação e fragmentação nuclear, perda das moléculas de adesão da membrana ou mesmo da matriz extracelular. Genes como p53 e da família caspase (Casp3, Casp8, Casp9) diminuem a expressão de apoptose com o envelhecimento. Se existir uma grande ativação da cascata de apoptose, há como consequência uma degeneração do tecido; pouca apoptose permite a permanência de células disfuncionais que podem contribuir para o envelhecimento ou mesmo doenças degenerativas e câncer. 4. Epigenética: 5. Apoptose: Milenia Greice R Costa Teorias do Envelhecimento FREITAS, Elizabete V.; PY, Ligia. Tratado de Geriatria e Gerontologia. In: MOREIRA, Virgilio G. Tratado de Geriatria e Gerontologia. 4. ed. GUANABARA KOOGAN LTDA, 2016. cap. Biologia do Envelhecimento, p. 89-107. ISBN 9788527729499. Acesso em: 19.09.2021 [versão digital] Milenia Greice R Costa REFERÊNCIAS
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