Mecanismos de controle de respostas imunes adaptativas

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Mecanismos de controle de respostas adaptativas
Respostas adaptativas apresentam mecanismos de feedback negativo•
Células fazem expansão clonal ○
Fase de declínio -> volta para homeostase
Células param de responder e a maioria entra em apoptose. Sobram células de memória. Elas, 
se novamente ativadas, já tem um programa de expressão gênica para responder 
rapidamente ao patógeno
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Redução da concentração de antígeno -> não estímulo antigênico, então reduz sinalização▪
Redução da sinalização por BCR e TCR▪
○
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Linfócitos T
Indução de morte por faz/fasL
São da família de receptor de TNF○
Quando FASL se liga a Faz, pode induzir morte por apoptose. As células que tem receptor faz e 
encontram fasL, tem disparo de morte celular programada
○
○
Camundongos negativos em faz
Linfonodo tem um acúmulo de linfócitos. Problema: dificulta o acesso das células 
apresentadoras a outros linfócitos naives para disparar uma outra resposta; pode ter uma 
resposta exagerada, pois são células que realizam uma resposta efetora. Elas precisam ser 
eliminadas
▪
○
Se não tiver IL-2, a célula entra em apoptose○
Quem expressa fasL
Célula T▪
Célula citotóxica pode matar uma célula alvo pois ela tem fasL▪
Células T expressam tanto faz como fasL -> uma célula mata outra▪
A célula pode se matar por ação autócrina▪
○
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Tolerância periférica em linfócitos T
No timo, durante o desenvolvimento de LTs, elas precisam entrar em contato com antígenos próprios 
para testar a afinidade. Se a afinidade for baixa, vira T maduro, se for alta (dependendo da avidez), 
ela entra em apoptose ou vira um linfócito T regulador -> tolerância central, ocorre nos órgãos 
linfóides primários
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A chance de o LT no timo entrar em contato com todos os nossos antígenos próprios é muito baixa.
Quando essas células vão para a periferia, podem encontrar antígenos que nunca viram antes, e podem 
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Mecanismos de controle de respostas adaptativas
sexta-feira, 29 de maio de 2020 08:58
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Quando essas células vão para a periferia, podem encontrar antígenos que nunca viram antes, e podem 
acabar respondendo a eles
Há proteínas que inibem a ativação do LT e podem induzir anergia ou morte celular. Ao mesmo tempo 
que a célula é ativada, ela já vai ativando controle do mecanismo de feedback negativo
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A ativação já leva a expressão de Faz/fasL•
CTLA4
Proteína que faz parte do controle de resposta de LTs•
Ela apresenta mecanismos intrínsecos e extrínsecos•
Fica em vesículas intracelulares em célula naive, e após ativação de CD28 é transportada para a 
membrana de forma transitória
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Mecanismos intrínsecos -> no prórprio LT que expressa CTLA4
Conforme a célula é ativada, CTLA4 vai sendo deslocado para a membrana. Na membrana, a 
constante de afinidade na molécula coestimuladora é muito melhor do que a de CD28 na molécula 
coestimuladora. Se CDLA4 estiver na mesma concentração de CD28, o coestimulo vai ligar em 
CTLA4. Se eu tenho CDLA4, eu deixo de ter a estimulação por CD28
○
Consegue ativar uma fosfatase que vão desligar a sinalização tanto do TCR quanto do CD28. Uma 
outra possibilidade ainda sendo estudada
○
Ativação de uma subunidade do sistema de proteassomo
Proteassomo ubiquitina as proteínas para elas serem degradadas▪
CTLA4 atuaria sobre uma subunidade responsável pela ubiquitinação de proteínas, afetando a 
sinalização para o TCR
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Outra hipótese▪
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Inibição da formação de balsas lipídicas
A membrana das células é uma bicamada lipídica com proteínas inseridas, e segue o modelo 
de um mosaico fluido. Em locais de sinalização, há acúmulos de lipídios que deixam a camada 
mais fluida e aumenta o número de proteínas próximas, elas se agrupam em uma única 
região. Para isso precisa da formação dessa balsa lipídica. Isso é muito importante para 
sinalização em geral
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CTLA4 consegue impedir a formação das balsas lipídicas e a sinalização pelo TCR se torna 
muito menor, e a célula deixa de ser eficiente
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Perturbação da sinalização por ZAP70-TCR○
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Mecanismos extrínsecos - modulação das APCs
Sequestro de B7, internalização e degradação
Ligação de CTLA4 com a molécula coestimuladora, faz com que ela a sequestre, e células APC 
deixa de ter moléculas coestimuladoras
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É uma hipótese▪
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CTLA4 consegue sinalizar via coestímulo para a APC expressar uma molécula chamada IDO
IDO é uma enzima expressa pelas células dendríticas no útero gravídico▪
Essa enzima converte triptofano em outros metabólitos, como quinorenina, que induz fenótipo 
T regulador em LTs. Isso é importante pois o assim a mãe não rejeita o feto, acontece um 
mecanismo de tolerância
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Uma célula T reguladora com CTLA4, consegue passar para a dendrítica expressar IDO, e ela 
induz o fenótipo regulador numa célula T naive. T reguladoras vão inibir a ativação de outras 
células T
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Regulação de CTLA4
Transporte das moléculas da vesícula para membranas, quando a célula vai sendo ativada. ○
Existem mecanismos de regulação intrínsecos e extrínsecos○
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PD-1/PD-1L
Aumento de expressão em exposição crônica ao antígeno•
Linfócitos CD8 com via de PD-1 ativada deixam de secretar IFN-gama e de proliferar em resposta ao 
antígeno. Isso conforme ela ia sendo mais estimulada -> fenótipo de exaustão
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Em células infectadas por vírus, há expressão de PD-1L. Essa ligação inibe o LT, que deixa de responder•
Anticorpos que neutralizam a ligação PD-1/PD-1L
Células T voltavam a responder, com aumento da proliferação, IFN-gama e citotoxicidade. Isso 
diminuía a carga viral
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PD-1 tem colocalização com CD28
Ele interfere nessa sinalização○
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Naturalmente, a expressão de PD-1 é muito baixa. Conforme a célula é ativada, a expressão de PD-1 
aumenta. O promotor de PD-1 tem ilhas GC que são metiladas
Nosso genoma é muito rico em resíduos com repetição de CG, que são metiladas. O DNA quando 
está metilado, fica resistente a maquinaria de transcrição. Metilaçao inibe transcrição. Temos 
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está metilado, fica resistente a maquinaria de transcrição. Metilaçao inibe transcrição. Temos 
ilhas/sequências ricas em CG metiladas, e essas sequências são reprimidas. Em respostas imunes 
isso é muito importante
Quando a célula é ativada, esses grupos metil são retiradas e o promotor fica acessível para 
transcrição gênica. A célula passa a expressão PD-1. Se a célula alvo expressa PD-1L, vai ter 
sinalização
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Essa região volta a ser metilada e a expressão de PD-1 diminui○
Quando tem ativação crônica, o promotor fica desmetilado e a expressão de PD-1 se torna alta e 
persistente, levando a exaustão de célula T
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Expressão de PDL-1 é controlada por IFN-gama
Em infecções virais que tendem a ser persistentes○
LTs respondendo a PDL-1 geraria uma resposta de exaustão○
Isso é observado em vários tipos de câncer○
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PD-1 bloqueia a sinalização em células T, principalmente sinais disparados por TCR
A cadeia intracelular de PD-1 tem domínios de ativação inibidores que ligam fosfatases -> inibem 
sinalização do TCR e de PI3K (que é ativada por CD28)
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Desliga a ativação da célula T○
Induz fenótipo de exaustão○
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PD-1 evita que a célula responda de forma crônica. •
Ao longo da evolução, virus foram selecionados para usar PD-1 como mecanismo de evasão. Esse é um 
mecanismo próprio do nosso organismo para proteger contra células persistentes
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E quando as Apcs são tolerogênicas?
Controle de metabolismo de aminoácidos
Enzima arginase○
Quando essas células que tem atividade arginase, que age sobre arginina, com atividade alta dessas 
enzimas, diminuem a quantidade de nutrientes, o que impacta na ativação de células T
○
Quando essas enzimas são ativadas, há sinalizações que geram fenótipo regulador na célula.
Quando a concentração de nutrientes é baixa, há um acúmulo de tRNA (que pega um aminoácido 
e encaixa no códon do mRNA). Há ativação de uma quinase que fosforila uma das proteínas de 
controle de tradução, bloqueando a tradução.Num LT que está sendo ativado tentando se 
proliferar, isso leva a apoptose
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Linfócitos B podem mediar supressão de LTs
Lb pode expressar IDO que vai interferir na ativação de LTs, funcionando como uma APC•
Regulação da resposta de linfócitos B
Retomando ativação de LBs naives
Lb podem gerar células que vão ser dependentes de células T para serem ativadas, gerando células 
B de longa vida
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Produção exacerbada de anticorpos pode ser um problema○
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Indução de morte por Faz/FasL
Diminuição da concentração de antígeno, pois o patógeno foi eliminado, diminui a sinalização por 
BCR e diminui a sobrevivência da célula
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Célula T helper apresenta fasL○
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Receptores para cadeia constante controlam a resposta de LBs
Receptor FC -> receptor da cadeia constante dos anticorpos○
Diferentes receptores com diferentes afinidades às cadeias constantes de IgG○
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Possibilidade de inibição e LBs por imunocomplexos
Imunocomplexos formados pela permanência de antígenos e anticorpos○
Expressão de FC para inibir a resposta○
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Dry Lab
A) 
Nivolumab apresenta uma diferença nos resultados do tratamento. Como o nivolumab é um 
blooqueador de PDL-1, ele é mais efetivo em pacientes que são PDL-1+
-
B) A combinação dos tratamentos foi mais eficaz (olhamos a curva vermelha). É o grupo que demora mais 
para chegar em 50% dos pacientes vivos sem progressão da doença
C) O tratamento sinérgico originou mais efeitos adversos
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