Pancreatite: Causas e Mecanismos

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PANCREATITE
15/09/2020
Ducto principal carrega a secreção pancreática diretamente para ser liberada no duodeno. 
Secreção de maior parte sendo liberada na papila maior. 
Pâncreas recebe o estimulo para liberar pelos acinos pancreáticos.
Células que se juntam formam os acinos (formato piramidal) e produzem substancias pro-enzimas (enzimas inativas) – elas são ativadas no duodeno. Pâncreas mantem o equilíbrio de paro enzimas dentro das células acinares e elas são ativadas quando são liberadas no duodeno. 
Dentro do acido pancreático tem pro enzimas: o tripsonogenio (substâncias inativa – parte exócrina relacionada com a digestão) e os ácidos pancreáticos (porção endócrinas).
A parte exócrina do pâncreas é a digestão
A parte endócrina são as ilhotas pancreáticas;
Qualquer condição que impeça o pâncreas a secretar suas substâncias (mecanismos protetores) vão fazer com que as enzimas sejam ativadas no pâncreas e causar pancreatite. 
RESUMO: Em circunstâncias normais, os seguintes mecanismos protegem o pâncreas da autodigestão pelas suas enzimas secretadas:
-A maioria das enzimas digestivas são sintetizadas como proenzimas inativas (zimogênios), que são contidas dentro de grânulos de secreção.
-A maioria das proenzimas são ativadas pela tripsina, que é ativada por enteropeptidase duodenal (enterocinase) no intestino delgado; assim, a ativação de proenzimas intrapancreáticas é normalmente mínima.
-Células acinares e ductais secretam inibidores de tripsina, incluindo inibidor de serina protease tipo 1 de Kazal (SPINK1), o que limita ainda mais a atividade de tripsina intrapancreática.
A pancreatite ocorre quando esses mecanismos de proteção são desordenados ou sobrecarregados.
· Mecanismos protetores:
-No pâncreas: grânulos de zimogênio contendo tripsinogênio.
-Duodeno -> enteropeptidase/enterocinase -> ativação da tripsina. 
OBS: 
Ativação dentro do órgão: pancreatite. 
Na formação do pâncreas existem a porção ventral e dorsal, quando acontece o giro do encontro do pâncreas dorsal com o ventral acontece a união do parênquima, formando o parênquima pancreático. 
· Pancreatite: esteatose necrose (típico do pâncreas)
-Aguda: processo reversível do parênquima pancreático (sofre necrose e sofre reparo)
-Crônica: processo irreversível do parênquima pancreático (perda do parênquima pancreático e substituição do tecido).
Ambas as situações partem da:
-Desregulação dos mecanismos de proteção -> Autodigestão do pâncreas por suas próprias enzimas. 
-Desregulação dos mecanismos de proteção -> Ativação das enzimas digestivas dentro do próprio órgão, em vez de ocorrer apenas na luz intestinal (tripsinogênio -> tripsina) -> ativa outras pró-enzimas, como elastase (degrada proteína nos vasos sanguíneos) e fosfolipase (atua sobre os fosfolipídios de membrana) -> Lesão vascular e esteatonecrose.
· Pancreatite aguda:
Lesão reversível do parênquima pancreático associada à inflamação.
OBS: condições que levam a pancreatite, os principais são: alcoolismo e cálculos biliares. 
OBS: Pancreatite aguda, quadro mais intenso porem é de caráter reversível. 
· Patogenia:
Liberação e ativação inadequadas de enzimas pancreáticas, que destroem o tecido pancreático e estimulam uma reação inflamatória aguda (hipótese tradicional de Chiari, 1896).
OBS: as enzimas pancreáticas, incluindo a tripsina, são sintetizadas na forma de proenzimas inativas. A ativação intrapancreática inapropriada de tripsina pode, por sua vez, provocar a ativação de outras proenzimas, tais como a pró-fosfolipase e a pró-elastase que, em seguida, degradam as células adiposas e danificam as fibras elásticas dos vasos sanguíneos, respectivamente. 
1. Processo obstrutivos do ducto:
Colelitíase: cálculos biliares causa obstrução com isso aumenta a pressão intraductal -> o conteúdo dentro do ducto vai extravasar para o interstício e essa secreção vai causar ativação dessas enzimas pancreáticas -> células morrem (conteúdo inflamatório) -> aumenta a permeabilidade vascular -> edema no pâncreas -> dificulta o fluxo sanguíneo -> isquemia (morte dos tecidos) -> lesão das células acinares -> ativa enzimas pancreáticas > tripsina ativa outras enzimas causando proteólise, causando mais inflamação + proteólise + necrose gordurosa + lesão as paredes dos vasos -> pancreatite aguda. 
OBS: causada por cálculos biliares, neoplasias periampulares, parasitas e pâncreas divisum – qualquer que seja a causa, a obstrução ductal intrapancreática aumenta a pressão e leva ao acúmulo de líquido rico em enzimas no interstício. Embora a maioria das enzimas pancreáticas seja secretada na forma de zimogênios inativos, a lipase é produzida numa forma ativa e tem o potencial de causar necrose da gordura local. Provavelmente, a morte dos adipócitos produz sinais de “perigo” locais, estimulando miofibroblastos periacinares e leucócitos a liberarem citocinas pró-inflamatórias e outros mediadores inflamatórios que iniciam a inflamação local e promovem o desenvolvimento de edema intersticial através do extravasamento da microvasculatura. O edema pode comprometer ainda mais o fluxo sanguíneo local, causando insuficiência vascular e lesão isquêmica às células acinares.
2. Lesão de celulas acinares: álcool também causa isso -> promove uma lesão direta das células acinares pois o álcool é metabolismo em menor proporção no pâncreas -> citocromo -> existe a liberação de ERO que lesiona as células acinares. 
O álcool estimula a liberação de citocinas e com isso estimula a chegada de neutrófilos -> promovendo o aumento de ERO -> promovendo inflamação. 
Álcool, ação de fármaco, trauma, isquemia, hipercalcemia (lesão celular se entra mais cálcio na célula, ela pode morrer, causando morte das células – ativa lisossomos e ativa as enzimas que estavam inativas e lesiona células acinares e libera as pro-enzimas e causam estrago). 
OBS: a lesão primaria de celulas acinares leva a liberação de enzimas digestivas, inflamação e autodigestão de tecidos pancreáticos. O estresse oxidativo pode gerar radicais livres nas células acinares, levando à oxidação lipídica da membrana e à ativação de fatores de transcrição, incluindo AP1 e NF-κB, que por sua vez induzem a expressão de quimiocinas que atraem células mononucleares. O aumento do fluxo de cálcio parece ser outro disparador importante para a ativação inapropriada de enzimas digestivas. O cálcio tem um papel fundamental na regulação da ativação de tripsina. Quando os níveis de cálcio são baixos, a tripsina tende a manter-se inativa, mas quando os níveis de cálcio são elevados, a autoinibição é revogada e a ativação de tripsinogênio pela tripsina é favorecida. Acredita-se que qualquer fator que eleve os níveis de cálcio nas células acinares possa desencadear a ativação excessiva de tripsina, incluindo certas anomalias hereditárias que afetam os níveis de cálcio.
3. Transporte intracelular defeituoso de proenzimas dentro das celulas acinares: nas células acinares normais, as enzimas digestivas e as hidrolases lisossômicas são transportadas em vias separadas.
O consumo de álcool aumenta a contração do esfinceter de Oddi e a ingestão crônica de álcool resulta na secreção de fluido pancreático rico em proteína que leva à deposição de condensações proteicas e a obstrução de pequenos ductos pancreáticos. O álcool tem efeitos tóxicos direto sobre as células acinares. O ERO induzido por álcool pode gerar radicais livres nas células acinares, levando à oxidação de lipídeos da membrana e à produção de radicais livres. O ERO também pode promover a fusão de lisossomos e grânulos de zimogênio e alterar os níveis de cálcio intracelular, através de dano mitocondrial, promovendo a ativação intra-acinar de tripsina e outras enzimas digestivas. 
Alcoolismo: células secretam HCO3 quando ele faz uso abusivo de álcool ele promove o espessamento do líquido nos ductos, diminuindo a secreção do liquido, ficando espesso -> aumenta a quantidade proteica do liquido, ficando espesso no ducto -> se une e forma um tampão proteico -> bloqueando o ducto -> promove o aumento da pressão ->extravasamento do liquido para o interstício -> morte das células acinares -> infiltrado inflamatório -> edema -> morte tecidual -> ativação de enzimas. 
· Pancreatite aguda causada por álcool:
-Ativa tripsina que ativa outras enzimas: elastase, lipases...
· Pancreatite aguda causada por colelitíase:
· Aspectos principais da pancreatite aguda:
Aspectos patogenéticos da pancreatite aguda necro-hemorrágica. Obstrução ductal (litíase, etilismo, tumores etc.) reduz o fluxo sanguíneo e causa isquemia nos ácinos.
Lesões acinares podem ocorrer também por agressão química (etilismo, medicamentos), traumatismos e infecções virais. Com a destruição das células acinares, há liberação de pró-enzimas, que são ativadas por mecanismos pouco claros e causam inflamação e autodigestão do parênquima.
· Espectro morfológico da pancreatite aguda:
De inflamação e edema à necrose extensa com hemorragia.
A pancreatite aguda apresenta amplo espectro morfológico.
As lesões básicas são:
(1) edema;
(2) necrose gordurosa (esteatonecrose);
(3) necrose parenquimatosa;
(4) destruição da parede vascular e hemorragia;
(5) infiltrado inflamatório.
· Morfologia: 
A morfologia da pancreatite aguda varia desde triviais inflamação e edema a uma grave e extensa necrose com hemorragia. As alterações básicas são (1) extravasamentos microvasculares e edema, (2) necrose gordurosa, (3) inflamação aguda, (4) destruição do parênquima pancreático, e (5) destruição dos vasos sanguíneos e hemorragia intersticial. 
· Aspectos morfológicas (forma mais branda):
PANCREATITE. ESTEATONECROSE COM SAPONIFICAÇÃO. NOTE, À ESQUERDA, ÁREA DE NECROSE GORDUROSA COM SAPONIFICAÇÃO (MATERIAL BASOFÍLICO). OBSERVE O INFILTRADO INFLAMATÓRIO ASSOCIADO, QUE ESTÁ TAMBÉM PRESENTE NO ESTROMA PANCREÁTICO. MÉDIO AUMENTO.
OBS: pancreatite aguda intersticial, as alterações histológicas estão limitadas a uma leve inflamação, edema intersticial e áreas focais de necrose gordurosa (resulta da atividade enzimática da lipase) no pâncreas e no tecido peripancreatico. 
Os ácidos graxos liberados combinam com o cálcio para formar sair insolúveis que conferem aparência granular azul as células adiposas. 
 Necrose com saponificação = pontos brancos. 
· Aspectos morfológicas (forma mais severa): 
Na forma mais grave, pancreatite necrosante aguda, há necrose dos tecidos acinares e ductais, assim como das ilhotas de Langerhans. As lesões vasculares podem provocar hemorragia no parênquima pancreático. Macroscopicamente, o tecido pancreático é hemorrágico, vermelho-enegrecido, com focos brancos- amarelados de necrose gordurosa.
Hemorragia por diabrose (destruição de vaso por agente químico): ativação de tripsina que ativou elastase que digeriu o vaso de forma química. 
Hemorragia rexe: ruptura 
OBS: no caso da pancreatite é por diabrose. 
· Aspectos clínicos:
- Dor abdominal típica (dor em faixa que começa no abdômen e vai para as costas). 
- Outros: anorexia, náuseas e vômitos
-Síndrome da resposta inflamatório sistêmica 
- Aumento de amilase (primeiras 24h, em 3x o basal) lipase (72-96h)
- Hipocalemia por saponificação (sinal de mau prognóstico)
OBS: níveis elevados de amilase e lipase = pancreatite aguda.
Quando intensa, a hemorragia pode dissecar planos de fáscias musculares e exteriorizar-se como equimose no flanco.
-SRIS (resposta inflamatória sistêmica); enzimas tóxicas, citocinas- leucocitose, CIVD, edema, SARA, necrose gordurosa difusa, choque e NTA renal.
- Tratamento descanso
- Dos graves: mortalidade 5% em uma semana.
- Sequelas locais: abcesso peri-pancreático estéril, pseudocisto, etc
- Peritonite
-40-60% na necrotizante: infecção dos restos necróticos por gram negativos.
Mal prognóstico: falência sistêmica e necrose pancreática. 
RESUMO: 
A pancreatite aguda pode ser causada por: ingestão excessiva de álcool, obstrução do ducto pancreático, fatores genéticos, lesões traumáticas, medicamento, infecções, isquêmica, distúrbios metabólicos levando a hipercalcemia.
Característica principal: promovem a ativação inapropriada de enzimas digestivas dentro do parênquima pancreático. 
· Pancreatite crônica:
-Inflamação prolongada do pâncreas associada com uma destruição irreversível do parênquima exócrino, fibrose e, nos estágios mais avançados, destruição do parênquima endócrino.
-A causa mais comum de pancreatite crônica é, de longe, o abuso de álcool em longo prazo. Além do álcool esta associada a obstrução prolongada do ducto pancreático por cálculos ou neoplasias, lesão autoimune da glândulas e pancreatite hereditária. 
· Pancreatite aguda X crônica: 
-Patogenia: episódios repetidos da pancreatite aguda. Qualquer que seja a causa, leva à produção local de mediadores inflamatórios que causam fibrose e perda de células acinares. 
· Aspectos morfológicos: 
Pancreatite crônica é caracterizada por fibrose, atrofia e destruição de ácinos e dilatação variável de ductos pancreáticos.
A) Fibrose e atrofia extensas deixaram apenas ilhotas residuais (à esquerda) e ductos (à direita), com esparsas células inflamatórias crônicas e alguns focos do tecido acinar. 
B) Maior aumento, demonstrando ducto dilatado com concreção luminal eosinofílica densa em um paciente com pancreatite crônica alcoólica.
· Aspectos clínicos:
-Pode estar associada a repetidas crises de pancreatite aguda ou a ataques repetidos de dor abdominal moderada a grave, ou a persistentes dores abdominais e nas costas.
-Esses ataques podem ser desencadeados por abuso de álcool, excessos alimentares (por aumentar a demanda no pâncreas), ou pelo uso de opiáceos e outros fármacos que aumentam o tônus do esfíncter de Oddi.
-Em outros pacientes, a doença pode ser totalmente silenciosa até que se desenvolva insuficiência pancreática e diabetes melito devido à destruição do pâncreas exócrino e endócrino.
OBS: Pancreatite crônica: dano irreversível – deposito de fibrina acumulado e destruição do parênquima exócrino e endócrino e o paciente pode desenvolver diabetes. 
Inicialmente insuficiência exócrina do pâncreas, esteatorréia, má absorção crônica, evoluindo com diabetes mellitus
· Caso clinico 1:
Homem de 53 anos de idade, com histórico de etilismo crônico e tabagismo apresenta-se à emergência do Pronto-Socorro queixando-se de dor intensa e constante nas costas acompanhada de náusea e vômito há menos de 8 horas. Exames laboratoriais mostraram amilase sérica aumentada. Analisando as informações fornecidas, responda:
A) Qual tipo de pancreatite em questão? Pancreatite aguda. 
B) Explique brevemente a patogênese desse processo? Resulta na liberação e ativação inadequada de enzimas pancreáticas, destruindo o tecido pancreático e estimulando uma resposta inflamatória aguada. 
C) Qual a etiologia em questão? Etilismo crônica. 
· Caso clinico 2:
Um homem apresenta-se com dor aguda e abrupta de forte intensidade no hipocôndrio e flanco esquerdos com irradiação para as costas. A dosagem de amilase sérica estava elevada.
Analisando as informações fornecidas, espera-se que a morfologia do órgão, nesta doença, apresente:
A) Fibrose do pâncreas.
B) Áreas de necrose de coagulação
C) Extravasamento vascular e edema.
D) Hiperplasia pancreática.
R: alternativa C. 
· Caso clinico 3:
Um homem de 46 anos de idade, apresenta-se no pronto socorro com dor abdominal moderada com histórico de crises repetidas de pancreatite aguda. Refere consumir moderadamente bebidas alcoólicas há muitos anos e não fazer controle adequado da alimentação. O exame de amilase sérica mostrou discreto aumento. Analisando as informações, aponte a característica importante na patogênese dessa doença:
A) Apresentar lesão reversível e inflamação aguda do pâncreas exócrino.
B) Haverá aumento acentuado de lipase sérica.
C) Haverá áreas de necrose de liquefação do pâncreas.
D) Apresentar lesão irreversível com fibrose do pâncreas exócrino.
Alterativa D.