ED FARMACO 2

Prévia do material em texto

UERJ/IBRAG/DFP
CURSO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
DISCIPLINA: FARMACOLOGIA BÁSICA E MOLECULAR
QUESTÕES PARA O ESTUDO DIRIGIDO DE FARMACODINÂMICA
Alunos: Adriany Batista e Felipe Aprigio
1) Analisar a figura abaixo e descrever os principais tipos de receptores
farmacológicos segundo a estrutura, identificando agonistas que se ligam aos
mesmos e discutindo os respectivos mecanismos de transdução de sinal.
Os principais tipos de receptores são canais iônicos regulados por
ligantes (ionotrópicos), receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos),
receptores ligados a quinase e receptores nucleares.
Canais iônicos regulados por ligantes: são denominados receptores
ionotrópicos, envolvidos com transmissão sináptica rápida, possuem 4 a 5
subunidades transmembrana em torno de um canal aquoso. O ligante se liga
ao canal fazendo com que ocorra alteração da condutância iônica. Correção:
Ligante se liga no receptor para realizar mudança de conformação no local, dái
abrem os poros. Exemplo: entrada de cloreto na célula.
Canais iônicos regulados por voltagem: ocorre alteração no gradiente de
voltagem transmembrana e consequentemente alteração da condutância
iônica. Os canais podem ser ativados pela despolarização ou hiperpolarização.
Correção: Agonista se liga no receptor, muda de conformação, abre o poro e
com isso o canal pode ser estimulado ou inibido.
Canais iônicos regulados por segundo mensageiro: ligação do ligante ao
receptor transmembrana com domínio citosólico acoplado à proteína G,
resultando em geração do segundo mensageiro. E o segundo mensageiro
regula a condutância iônica.
Receptores acoplados à proteína G: denominados receptores
metabotrópicos, e esses receptores possuem 7 segmentos atravessando a
membrana, acoplado à proteína G, que possui 3 subunidades (α, β e (ץ e a
subunidade α possui atividade GTPase. Correção: Atravessa sete vezes ou
receptor serpentina. Tem porção externa (hidrofílica) e interna associada a
proteína G, que é um heterodínico. Exemplo: antihistamínico. Agonista no
receptor, muda de conformação, e o GDP se dissocia e se liga um GTP a
subunidade alfa, que ativada, desencadeia uma cascata de sinalização. E
subunidade gama e alfa podem desencadear ativação ou inibição desse
funcionamento. Existem alguns tipos de proteínas G:
● Proteína Gs que é estimuladora, que ativa a enzima Adenilato
ciclase, aumentando a formação de AMPc, assim abrindo os
canais de Ca²+ e aumentando a concentração de Ca²+ intracelular.
● Proteína Gi que é inibitória, inibe a enzima adenilato ciclase,
consequentemente diminui a concentração de AMPc, assim
fechando os canais de C²+. Ativa quinase C, principal enzima
envolvida é a tirosina, atravessa a membrana somente uma vez,
domínio de ligação mais amplo. Exemplo de Insulina: Agonista se
liga no receptor - receptor muda de conformação -
autofosforilação de tirosina - forma dímeros - ativação do
substrato - receptor -- transloca glut na membrana e ocorre
captação de glicose.
● Proteína Gq está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C.
Depois de ativada ela degrada o fosfatidil inositol 4,5 bifosfato
(PIP2) presente na membrana em 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) e
1,2 diacilglicerol (DAG). O IP3 age diretamente no retículo
endoplasmático, fazendo que ele libere Ca²+ no citoplasma, assim
aumentando a concentração de Ca²+ intracelular agindo como um
terceiro mensageiro que desencadeia respostas intracelulares,
como exocitose nos neurônios e nas células endócrinas,
contração muscular e rearranjos do citoesqueleto durante os
movimentos amebóidesa uma resposta biológica. A DAG ativa a
PKC, que é uma enzima ligada à membrana plasmática que
promove a fosforilação de radicais em diversas proteínas
intracelulares.
Receptores ligados a quinase C: Constituído de uma única hélice,
possuem um grande domínio extracelular de ligação de ligante, a transdução
de sinal envolve a autofosforilação dos resíduos de tirosina, envolvidos em
eventos como crescimento e diferenciação celulares.
Receptores nucleares: Os ligantes incluem hormônios esteróides, são
proteínas intracelulares (os ligantes devem penetrar nas células), possuem um
domínio de ligação ao DNA, os efeitos dependem da síntese de proteínas
(início lento). Agonistas tem que ser lipossólúvel, agonista altera a transcrição
de gene e forma uma ptn modificada, então o efeito terapeútico é demorado.
Presente no citoplasma da célula. Exemplo de glicorticóides ( atuam como
antiinflamatórios ): fármaco atravessa a membrana - se liga nos receptores,
tem mudança de conformação, se dissociam, complexo receptor agonista
atuam na transcrição específica do DNA que culmina na síntese de proteínas.
2- No registro abaixo está representada a curva concentração-efeito induzida pela
noradrenalina em anéis de aorta isolados de rato. A resposta vasoconstritora da
noradrenalina é mediada por qual tipo de receptor? Explique o mecanismo de
transdução intracelular envolvido nessa resposta.
É mediada pelo receptor adrenérgico acoplado à proteína G. O
mecanismo de transdução intracelular acontece quando a noradrenalina se
liga ao receptor acoplado à proteína G, faz com que ele mude sua conformação
ativando a proteína G (que possui 3 subunidades, α, β e (ץ que está ligada a um
GDP, que dissocia-se e um GTP é ligado no lugar, assim a subunidade α se
dissocia das outras subunidades ativando uma cascata de sinalização. A
subunidade α da proteína G ativa a enzima Adenilato Ciclase que cliva ATP em
AMPc, levando ao aumento da concentração de AMPc intracelular. Esse
aumento de AMPc promove abertura dos canais de Ca²+ e o fechamento do
canal do íon de K+, fazendo com que haja um aumento na concentração de
Ca²+ intracelular. Além disso, o aumento do AMPc ativa a proteína cinase
dependente de AMPc (PKA), que vai fosforilar diversas estruturas
intracelulares, obtendo uma resposta específica ao estímulo agonista.
Correção: Proteína Gq está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C.
Depois de ativada ela degrada o fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2) presente
na membrana em 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) e 1,2 diacilglicerol (DAG). O
IP3 age diretamente no retículo endoplasmático, fazendo que ele libere Ca²+ no
citoplasma, assim aumentando a concentração de Ca²+ intracelular agindo
como um terceiro mensageiro que desencadeia respostas intracelulares, como
exocitose nos neurônios e nas células endócrinas, contração muscular e
rearranjos do citoesqueleto durante os movimentos amebóidesa uma resposta
biológica. A DAG ativa a PKC, que é uma enzima ligada à membrana
plasmática que promove a fosforilação de radicais em diversas proteínas
intracelulares.
3) Nos gráficos abaixo estão representados, de forma percentual, os efeitos
máximos obtidos pelos agonistas A, B e C.
a) Analise cada um dos gráficos de forma a discriminar e conceituar as diferentes
medidas de quantificação expressas (eficácia e potência).
b) Identifique em ambos os gráficos os agonistas totais e parciais. Justifique sua
resposta.
Gráfico 1- ocorre interação entre o fármaco e receptor, formando o
complexo fármaco-receptor, ativa mecanismos de transdução do sinal levando
a uma resposta biológica obtendo 100% de eficácia. A eficácia não se altera,
mas a potência é modificada. A, B e C são agonistas totais, pois quando
comparados é visto que possuem total eficácia no platô, logo esse composto é
capaz de proporcionar uma resposta máxima após a ligação do receptor.
Correção : ativa transdução do sinal, é agonista total, tem a mesma eficácia,
porém precisa de alterações da potência. Fármaco mais potente é o A, depois
B e logo C.
Gráfico 2- nesse gráfico não ocorre uma alteração significativa da
potência, logo a eficácia do medicamento fica prejudicada, sendo a curva A
agonista total porque influencia de forma máxima a conformação do receptor,
com isso o fármaco tem 100% de eficácia. E as curvas B e C agonistas
parciais, pois como pode ser observado no gráfico esse composto consegue
ativar o receptor, mas não gerar uma resposta máxima do sistema, mesmo que
se aumenteas doses. Correção: A é o agonista total, o B e o C são agonistas
parcias. O mais potente seria o C, porque precisa de concentração menor para
chegar ao efeito máximo, depois vem o A e depois o B.
4) Represente graficamente a curva dose-resposta de um agonista total na ausência
do antagonista (curva A), e o comportamento do agonista na presença de um
antagonista competitivo reversível (curva B) e irreversível (curva C). Ambos
antagonistas com dose fixa. Como esses dois tipos de antagonismo afetam a
eficácia e potência do agonista. Exemplifique.
No antagonismo competitivo reversível, agonista e antagonista formam
ligações de curta duração com o receptor, atingindo um estado estável entre
agonista, antagonista e receptor. Esse antagonismo pode ser superado pelo
aumento da concentração do agonista. Por exemplo, a naloxona (antagonista
do receptor opioide que é estruturalmente semelhante à morfina), quando
administrada um pouco antes ou logo após a morfina, bloqueia os efeitos
desta. Entretanto, o antagonismo competitivo pela naloxona pode ser
superado pela administração de mais morfina, ou seja, o aumento da dose
(potência) do agonista pode restaurar a ocupação do receptor por ele, isso faz
com que o agonista atinja a eficácia máxima.
No antagonismo competitivo irreversível, o antagonismo ocorre quando
o período de dissociação do antagonista é muito demorado ou quando ele não
se dissocia dos receptores. Sendo assim, o agonista não tem espaço para se
ligar, ou se liga de forma muito lenta resultando na alteração mínima ou nula
da ocupação dos receptores pelo agonista. Normalmente tais fármacos se
ligam de forma covalente ao receptor, uma ligação mais forte e segura. Como
exemplo, temos a noradrenalina, na presença de doses crescentes do
antagonista irreversível, a dibenamina, a eficácia é significativamente reduzida
e não irá atingir o efeito máximo mesmo se aumentar a dose, diminuindo a
potência também.
Correção:
Fármaco nunca é 100 % seletivo para um determinado receptor
Subjetividade depende da dose
Afinidade depende do tipo de ligação e numero de ligação