Já tem cadastro?
Você viu 3 do total de 17 páginas deste material
Prévia do material em texto
Farmacodinâmica o que é? RECEPTORES A farmacodinâmica refere-se aos efeitos de um fármaco no organismo. Já as influências corporais nas ações dos fármacos definem os processos farmacocinéticos, que incluem absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores (macromoléculas-alvo especializadas) presentes na superfície ou no interior da célula. Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores de sinais. Os receptores traduzem o reconhecimento de um agonista ligado, iniciando uma série de reações que resultam em uma resposta intracelular específica. Obs: o termo “agonista” se refere a uma molécula endógena ou a um fármaco que se fixa a um local em uma proteína receptora, ativando-a. Segundos mensageiros ou moléculas efetoras são parte da cascata de eventos que traduz a ligação do agonista em uma resposta celular. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica COMPLEXO FÁRMACO RECEPTOR As células têm muitos tipos de receptores diferentes, onde um agonista em particular produz uma resposta única. Ex: as células cardíacas contêm receptores β que se ligam e respondem à epinefrina ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para acetilcolina. A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptores. Especificidade – parâmetro no qual uma substância é específica para um alvo que é o seu receptor e que independentemente da dose essa substância irá se ligar. Ou seja, é um tipo para o receptor independente da dose. Quando um fármaco é específico para um receptor, mesmo que haja aumento da dose, o fármaco continuará a se ligar ao mesmo receptor. Seletividade – afetam apenas um único órgão ou sistema. Perda de seletividade reduz a segurança de um terapêutico. Ex: adrenalina é usada como substância para choque anafilático e em baixas doses causa vasodilatação. PRINCIPAIS FAMÍLIAS DOS RECEPTORES O receptor é qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem atuar como receptores de fármacos ou de agonistas endógenos. Contudo, proteínas que traduzem sinais extracelulares em respostas intracelulares são os principais receptores. Esses receptores podem ser divididos em quatro famílias: • Canais iônicos disparados por ligantes; • Receptores acoplados à proteína G; • Receptores ligados a enzimas; • Receptores intracelulares. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica 1. RECEPTOR IONOTRÓPICO Esses receptores são canais iônicos proteicos transmembranares que se abrem diretamente em resposta à ligação do ligante. A porção extracelular dos canais iônicos disparados por ligantes contém o local de ligação (receptor). Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja ativado por um agonista que abre o canal brevemente, por poucos milissegundos. Quando o canal se abre, pela ligação de um neurotransmissor, o receptor sofre uma mudança conformacional que pode gerar um efeito excitatório ou inibitório, dependendo dos íons que possam passar pelos canais e suas concentrações dentro e fora da célula. Canal voltagem dependente – são canais iônicos transmembranares ativados por alterações de diferença de potencial elétrico. Os receptores ionotrópicos são dependentes de voltagem e precisam de uma diferença de voltagem para que ocorra a abertura do canal. Além do canal de sódio e potássio, o canal iônico de cálcio também é voltagem dependente e responde a essa mudança de voltagem. A entrada de cálcio para dentro da célula permite a contração muscular através do complexo miosina-actina. • Influxo de sódio e cálcio – despolarização celular e consequente ativação da resposta fisiológica; BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica • Influxo de potássio e efluxo de cloreto – hiperpolarização celular e inativação do receptor. Ex: a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo de sódio e efluxo de potássio, gerando um potencial de ação no neurônio ou contração no músculo esquelético. Por outro lado, a estimulação do receptor ácido γ -aminobutírico (GABA) pelo agonista aumenta o influxo de cloretos e hiperpolariza os neurônios. Hiperpolarização da célula A hiperpolarização da membrana vai ser causada pelo GABA – neurotransmissor inibitório, que atua em um canal iônico de voltagem dependente. Quando se tem, ao invés de acetilcolina, o GABA ativando o receptor ocorre a entrada de íons cloreto, que faz com que a célula fique mais negativa e hiperpolarizada. A hiperpolarização é um fenômeno que inibe as funções celulares. A hiperpolarização ocorre tanto pela entrada de cloreto como pelo canal de potássio que se abre. 2. RECEPTOR METABOTRÓPICO Esses receptores não são canais iônicos (receptores ionotrópicos) – para ser canal iônico tem que ser dependente de voltagem e precisar de um ligante. A ligação do neurotransmissor ativa uma via de sinalização, que pode indiretamente abrir ou fechar canais ou promover algum outro efeito. Sinalização por meio desses receptores metabotrópicos depende da ativação de diversas moléculas dentro da célula e frequentemente envolve uma via de segundos mensageiros. Por envolver mais passos, a sinalização por receptores metabotrópicos é muito mais lenta que aquela feita por canais iônicos ativados por ligantes. Alguns receptores metabotrópicos têm efeitos excitatórios quando eles são ativados ( por tornar a célula mais provável a disparar um potencial de ação), enquanto outros têm efeitos inibitórios. Muitas vezes, estes efeitos ocorrem porque o receptor metabotrópico dispara uma via de sinalização que abre ou fecha um canal iônico. RECEPTOR ACOPLADO À PROTEÍNA G- GPCR Todos os GPCRs têm uma estrutura em comum que inclui sete segmentos que cruzam a membrana e se movimentam em ondas para frente e para trás ao longo da membrana. Os receptores transmembranares acoplados à proteína G (GPCR) são os principais alvos de fármacos. O domínio extracelular deste receptor contém a área de ligação BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica do ligante e o domínio intracelular interage (quando ativado) com a proteína G ou com a molécula efetora. Há vários tipos de proteínas (Gs, G i e Gq ), mas todas são compostas de três subunidades de proteínas. A subunidade α liga trifosfato de guanosina (GTP), e as subunidades β e γ ancoram a proteína G na membrana celular. A ligação de um agonista ao receptor aumenta a ligação de GTP na subunidade α, causando a dissociação do complexo α-GTP do complexo βγ. Então esses dois complexos podem interagir com outros efetores celulares, em geral enzima, proteína ou canal iônico, responsáveis por ações adicionais dentro da célula. Algumas vezes, os efetores ativados produzem segundos mensageiros que ativam outros efetores adicionaisna célula, causando um efeito cascata. TIPOS DE PROTEÍNA G BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica GS- (ESTIMULANTE) Após a formação do complexo ligante/GPCR (pelo agonista que muda a conformação do receptor), a subunidade α da proteína Gs catalisa a troca de GDP por GTP, assumindo a forma ativa dessa proteína. A porção α da proteína desloca-se então do dímero βγ e ativa a adenilato ciclase, resultando no aumento da concentração de AMPc através da quebra de ATP em AMPc – retira duas moléculas de fosfato. O aumento da concentração de AMPc intracelular promove a ativação da proteína cinase dependente de AMPc (PKA). GDP → GTP não é uma reação de fosforilação, visto que ocorre saída do GDP e ligação com GTP, a subunidade α se desprende e a proteína G é ativada. Essa enzima é composta por duas subunidades: uma reguladora (R), com alta afinidade pelo AMPc, e uma catalítica (C). Na ausência de AMPc, a subunidade C torna-se inativa. A ligação do AMPc à subunidade R induz mudanças conformacionais que resultam na dissociação da enzima inibida e consequente ativação da PKA, que em seguida pode fosforilar diversas estruturas intracelulares, obtendo uma resposta específica ao estímulo agonista. Dessa forma, a proteína Gs, quando ativada, ativa a adenilato ciclase – enzima intracelular aderida à membrana plasmática que catalisa a formação de 3’-5’ adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a partir do trifosfato de adenosina (ATP) – que aumenta a resposta celular. Ex: a ativação da PKA fosforila canais de cálcio no coração, que promove abertura dos canais de cálcio, aumentando a concentração do cálcio intracelular no coração, aumentando a freqüênci a cardíaca e força de contração; no músculo liso promove a fosforilação da miosina quinase, que causa inativação da miosina quinase causando um relaxamento do músculo liso. Os receptores do coração têm receptores β1 adrenérgicos que estão acoplados a proteínas Gs, e no músculo liso temos receptores β2 adrenérgicos que também estão acoplados a proteínas Gs. Todos os receptores β estão acoplados à proteína Gs. GQ A proteína G q está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C, que assim como a adenilato ciclase participa da formação de segundos mensageiros. Depois de ativada ela degrada o PIP2 em IP3 e DAG. Estes são os dois segundos mensageiros envolvidos nas respostas fisiológicas mediadas pela proteína Gq. O IP3 migra pelo citosol e se liga a receptores específicos de IP3 no retículo endoplasmático/sarcoplasmático e mitocôndrias, promovendo a liberação do cálcio no citosol e aumentando a concentração desse íon de forma exacerbada. O íon cálcio funciona como um terceiro mensageiro que desencadeia respostas intracelulares, como exocitose nos neurônios e nas células endócrinas e contração muscular. O DAG fica associado à membrana plasmática devido à sua estrutura hidrofóbica, tendo a função de ativar a proteína cinase C (PKC). Ex: Receptor M3 (presente em glândulas BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica salivares promove aumento de secreção salivar; brônquio promove broncoconstrição; intestino promove aumento do peristaltismo; bexiga urinária aumenta o volume urinário. GI (INIBITÓRIA) A proteína Gi inibe a atividade da enzima Adenilato Ciclase. Essa isoforma da proteína G está relacionada com a diminuição da resposta celular e é responsável pela mediação dos efeitos inibitórios de receptores na via adenilato ciclase. Logo, não ocorre a conversão do ATP em AMPc, inibindo as PKA. No coração, então, não ocorrerá fosforilação dos canais de cálcio que diminui a frequência cardíaca e força de contração; e no músculo liso não ocorrerá fosforilação das proteínas quinases ativando a miosina quinase causando contração do músculo liso. O receptor M2 no coração está acoplado à proteína Gi. RECEPTORES LIGADOS À ENZIMAS São receptores formados por uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de subunidades múltiplas. Quando ativados, esses receptores sofrem alterações conformacionais, resultando em aumento da atividade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura e função. Essa resposta dura de minutos a horas. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fator de crescimento epidermal, fator de crescimento derivado de plaqueta, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) possuem atividade tirosina quinase como parte da sua estrutura. O receptor ativado fosforila contém resíduos de tirosina nele próprio e em outras proteínas específicas. A fosforilação pode modificar de modo substancial a estrutura da proteína-alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exemplo, quando o hormônio peptídico insulina se liga a duas de suas subunidades receptoras, a sua atividade tirosina quinase intrínseca causa fosforilação do domínio enzimático. Por sua vez, o receptor fosforilado fosforila outros peptídeos ou proteínas, que ativam na sequência outros sinais celulares importantes. Essa cascata de ativação resulta na multiplicação do sinal inicial, muito semelhante aos receptores acoplados à proteína G. • Com a ligação do ligante ocorre uma alteração conformacional e os monômeros se acoplam e formam o dímero. • As cinases promovem uma fosforilação cruzada, onde um monômero ativa outro monômero próximo, permitindo a ativação total do receptor e promovendo a fosforilação do domínio enzimático (não é uma auto -fosforilação). BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica Ligação do ligante → Mudança conformacional → Formação do dímero → Fosforilação cruzada → Ativação total dos domínios enzimáticos. Fatores de crescimento – fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) causa angiogênese (formação de novo casos sanguíneos), muito comum vascularização tumoral. Supondo que tenha ocorrido a ativação de um receptor pelo VEGF (proteína sinalizadora para angiogênese): Quando o dímero torna-se ativo, através de um fator de crescimento, a Fosfolipase C é ativada por receptores com enzimas no meio intracelular e forma IP3 e DAG (aumentam a concentração do cálcio citosólico). Quando ativado pelo VEGF aumenta a contração de cálcio apenas para ativar outras proteínas cinases. O próprio receptor é uma cinase que ativa outras cinases. Cinases promovem fosforilação através de uma cascata de reações cinases/fosforilação (cinase 1 → cinase 2 → cinase 3...). Até o momento em que a cinase vai para o núcleo e ativa o processo de transcrição gênica. Com um contínuo estímulo dos receptores agonistas endógenos, teremos a produção fisiológica e patológica de transcrição gênica, aumentando a angiogênese tumoral. Atualmente os antineoplásicos atuam como antagonistas e se o câncer estiver na forma inicial há certo sucesso por impedir a angiogênese através do bloqueio da via fisiológica. As células do câncer sintetizam em excesso as substâncias que promovem a angiogênese, assim como VEGF. Insulina – O receptor da insulina também precisa fazer dimerização e fosforilação cruzada, visto que seu domínio é cruzado. A proteína PI3Ké uma cinase promove a cascata de fosforilação. Nessa via, sempre que a cinase é fosforilada ela será ativada. Os substratos dos receptores de insulina são os principais ativadores da insulina, que fosforilam os receptores da insulina. A IP3K será ativada pelo receptor e, quando ativada pela via da insulina, ativa substratos que através da fosforilação do mesmo vão pegar a vesícula com GLUT4 (transportadores de insulina) e haverá uma translocação das vesículas. Ao chegar à membrana se fundirá e será expresso na membrana. A glicose ingerida, então, será captada pela célula. Ela pode entrar ou na via glicolítica ou vai sofrer processos anabólicos, onde será armazenada (ex: hepatócitos e miócitos). Diabetes tipo I é diagnosticada ainda na infância e tipo II a longo prazo, desenvolvida através de uma vida sedentária, fumo, alcoolismo. A diabetes tipo II é caracterizada pela resistência à insulina, onde os adipócitos em excesso geram adipocitocinas – estresse oxidativo/ROS. A metformina aumenta a sensibilidade do GLUT4 pela insulina e, ao responder mais a insulina, haverá maior capacidade de captá-la. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica RECEPTORES INTRACELULARES Diferente dos outros receptores, o receptor é inteiramente intracelular, e, portanto, o ligante precisa difundir-se para dentro da célula para interagir com ele . Para mover-se através da membrana da célula-alvo, o ligante deve ser suficientemente lipossolúvel. O alvo primário desses complexos ligante-receptores são fatores de transcrição no núcleo da célula. A fixação do ligante com seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua dissociação de uma variedade de proteínas. Então, o complexo ligante-receptor ativado se desloca até o núcleo, onde se dimeriza, em geral, antes de ligar-se aos fatores de transcrição que regulam a expressão gênica. A ativação ou inativação desses fatores causa a transcrição do DNA em RNA, na maior parte das vezes. A resposta desses receptores demora horas ou dias. Ex: os hormônios esteróides exercem suas ações em células-alvo por meio de receptores intracelulares. Receptores constitutivamente ou fisiologicamente ativos são receptores que, na ausência do agonista endógeno, apresentam uma atividade basal. São receptores altamente expressos em determinadas células, sem precisar de um ligante. TRANSDUÇÃO DE SINAIS A transdução é a maneira pela qual a célula recebe um determinado tipo de sinalização e o transmite para diversas células através da ligação de um ligante com um receptor, que gera uma resposta. A transdução de sinais tem duas características importantes: • Amplificar sinais pequenos; • Proteger a célula contra estimulação excessiva. AMPLIFICAÇÃO DE SINAIS A característica dos receptores ligados à proteína G e a enzimas é sua propriedade de amplificar a intensidade e a duração do sinal. Ex: um único complexo agonista-receptor pode interagir com várias proteínas G, multiplicando, assim, várias vezes o sinal original. Além disso, a proteína G ativada persiste por mais tempo do que o complexo ligante-receptor original. Devido a essa amplificação, apenas uma fração do total de receptores para um ligante específico precisa ser ocupada para evocar a resposta máxima. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES A administração repetida ou contínua de um agonista (ou um antagonista) pode causar alterações na resposta do receptor. Para evitar possíveis lesões às células, como em altas concentrações de cálcio iniciando morte celular, vários mecanismos s e desenvolvem , buscando proteger a célula da estimulação excessiva. Quando um receptor é exposto a administrações repetidas de um agonista, o receptor se torna desestabilizado, resultando em diminuição do efeito. Esse fenômeno é devido à fosforilação ou a um evento químico similar que torna o receptor da superfície celular não responsivo ao ligante. Além disso, os receptores podem ser dessensibilizados por internalização o u sequestro no interior da célula, ficando indisponíveis para novas interações com os agonistas. Esses receptores podem ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade; ou, de modo alternativo, podem ser processados e degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis. A exposição repetida do receptor a antagonistas pode resultar e m sensibilização, na qual receptores de reserva são inseridos na membrana, aumentando o número total de receptores disponíveis. A sensibilização de receptores torna a célula mais sensível aos agonistas e mais resistente ao efeito dos antagonistas. • Inativação • Dessensibilização • Tolerância - Se a dessensibilização não é suficiente para inativar o receptor, há um processo de tolerância, recrutando, então, proteínas arrestinas. • Tolerância aguda – reversível • Tolerância crônica – irreversível, uma vez que causa neuroplasticidade dos neurônios e mudando sua atividade. Gera processo de dependência que pode ser: químico/físico, abstinência, psicológica ou aditiva/vício. INTERAÇÕES FÁRMACO- RECEPTOR As moléculas (fármacos, hormônios e neurotransmissores) que se ligam ao receptor são denominadas ligantes. Um ligante pode ativar ou inativar um receptor, podendo a ativação aumentar ou diminuir uma função celular particular. A capacidade do fármaco em afetar um determinado receptor relaciona-se à afinidade do fármaco (probabilidade de ocupar um receptor a qualquer instante) e à eficácia intrínseca (atividade intrínseca/resposta fisiológica). Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu efeito farmacológico também aumenta gradualmente até que todos os receptores estejam ocupados (efeito máximo). A intensidade do efeito do fármaco depende da sua concentração no local receptor, o que, por sua vez, é determinado pela dose administrada e pelo perfil farmacocinético do fármaco, como velocidades de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica A maioria dos receptores farmacológicos têm uma constituição proteica e pode ser: Transmembranar – presentes na membrana celular, com domínio extracelular, onde o ligante se acopla ao receptor/alvo (domínio de ligação). No interior de uma célula com receptor transmembranar há um efetor que desencadeia a atividade, mecanismo de ação e a propagação da mensagem. Intracelular – são proteínas receptoras encontradas dentro da célula, normalmente no citoplasma ou no núcleo. Na maioria dos casos, os ligantes de receptores intracelulares são pequenas moléculas hidrofóbicas, pois elas precisam atravessar a membrana plasmática para alcançar seus receptores. CLASSIFICAÇÃO DOS LIGANTES Há dois tipos principais de ligantes dos receptores: Agonistas – todo agonista tem característica principal de ligação sobre um receptor por ter afinidade. Ao ligar-se ao receptor, ele causa uma mudança conformacional no mesmo e gera ativação do receptor e consequente resposta fisiológica. Os fármacos agonistas mimetizam a ação de um liganteendógeno original no seu receptor. Ex: o isoproterenol mimetiza a norepinefrina nos receptores β1 cardíacos. Antagonista – os antagonistas impedem a ativação do receptor. Antagonistas aumentam a função celular se bloquearem a ação de uma substância que normalmente diminui a função celular. Da mesma forma que diminuem a função celular se bloquearem a ação de uma substância que normalmente aumenta a função celular. AGONISTAS OU ANTAGONISTAS Sítio ortostérico – sítio de ligação de ligantes endógenos sobre receptores fisiológicos: • Agonista ortostérico/primário – ligante pode ser endógeno ou um fármaco; • Antagonista ortostérico – ligante fármaco que não gera uma resposta, ou seja, não gera mudança conformacional. O fármaco que se liga ao receptor ortostérico, seja ele agonista ou antagonista, consegue promover a ligação da molécula com o receptor sem a necessidade da presença do ligante endógeno. Se for agonista ele ativa o receptor e se for antagonista ele bloqueia o receptor. Sítio alostérico – sítio diferente do sítio em que o ligante endógeno se liga: • Agonista alostérico – ligante fármaco que liga-se a uma região diferente do agonista endógeno no receptor, conhecida como sítio alostérico, promovendo ativação da resposta bioquímica. • Antagonista alostérico – ligante fármaco Uma substância que atua como um agonista alostérico, consegue se ligar ao sítio alostérico (por afinidade), sem a BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica necessidade da presença do ligante endógeno e, assim, gerar uma resposta fisiológica. Dessa forma, todo fármaco, seja ele agonista ou antagonista, alostérico ou ortostérico, não precisa do ligante endógeno para gerar um efeito. MODULADOR ALOSTÉRICO Moduladores alostéricos – é um ligante que modifica a ação de um agonista ortostérico, um ativador endógeno ou um antagonista, ao se ligar a um sítio alostérico no receptor. Um modulador alostérico positivo aumenta a ação (afinidade e/ou eficácia) de um agonista, ativador ou antagonista ortostérico. Um modulador alostérico negativo diminui a ação (afinidade e/ou eficácia) de um agonista, ativador ou antagonista ortostérico. Os moduladores são, primeiramente, dependentes da ligação do endógeno com o receptor (potencializando a resposta positivamente). Não existe modulador ortostérico por ter a necessidade da ligação entre o ligante endógeno e o receptor, fazendo com que seja impossível o modulador ortostérico. MODELO CHAVE FECHADURA O modelo chave-fechadura refere-se ao complexo fármaco-receptor. Ocorre quando a substância se liga "perfeitamente" ao receptor por ter afinidade e gera uma mudança na sua conformação promovendo uma atividade intrínseca (capacidade de promover uma resposta biológica). Todo agonista tem tanto atividade intrínseca como afinidade. AGONISTA Agonista total – se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxima que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é um agonista total. Agonistas totais se ligam ao receptor e o estabilizam no seu estado ativo. Todos os agonistas totais de uma população de receptores devem produzir o mesmo Emáx. Ex: a fenilefrina é um agonista total nos adrenoceptores α1 porque ela produz o mesmo Emáx produzido pelo ligante endógeno, norepinefrina. Após ligar-se ao adrenoceptor α1 no músculo liso vascular, a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza o Ca2+ intracelular, causando interações dos filamentos de actina e miosina e encurtando as células musculares. Para agonistas totais, a curva dose -resposta para a ligação com o receptor e cada um dos efeitos biológicos deve ser comparável. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica Agonista total é seletivo para receptor ativo e, por isso, promove ação alta. Agonista parcial – têm atividade intrínseca maior do que zero, mas menor do que um (conformação ativa e inativa). Os agonistas parciais não conseguem produzir o mesmo Emáx que o agonista total, mesmo ocupando todos os receptores. Entretanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior ou menor que a do agonista total, ou equivalente a ela. Quando o receptor é exposto ao agonista parcial e ao total simultaneamente, o agonista parcial pode atuar como antagonista do agonista total. Antagonista não promove efeito no receptor, visto que tem afinidade pelas duas formas (ativa e inativa) e é incapaz de alterar a resposta. Não é seletivo para nenhuma das formas, ele não muda a conformação e não gera resposta biológica. Agonista inverso - Comumente, os receptores livres são inativos e precisam da interação com um agonista para assumir uma conformação ativa. Contudo, alguns receptores apresentam conversão espontânea de R para R* na ausência de agonista. Agonistas inversos, ao contrário de agonistas totais, estabilizam a forma R (inativa) e convertem R* em R. Isso diminui o número de receptores ativados para menos do que observado na ausência do fármaco. Assim, os agonistas inversos têm atividade intrínseca menor que zero, revertem a atividade de receptores e exercem efeito farmacológico oposto ao dos agonistas. R – inativo R* – ativo ANTAGONISTA Os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm atividade intrínseca nula. Um antagonista não tem efeito na ausência de agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando estiver presente. Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao receptor ou da capacidade de ativar o receptor. O antagonista é administrado para reduzir o efeito do agonista, em uma hiperatividade dos receptores pela hiperfunção dos receptores, por exemplo. Ex: hipertireoidismo, hipertensão, intoxicação. O antagonista só tem afinidade, não tem atividade intrínseca e, por isso, é capaz de bloquear resposta biológica. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica Antagonistas competitivos (antagonista ortostérico competitivo reversível): se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor de modo reversível, eles são denominados “competitivos”. O antagonista competitivo impede que o agonista se ligue ao seu receptor e mantém esse receptor no estado inativo. Ex: o anti-hipertensivo terazosina compete com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores α1, diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a pressão arterial. Contudo, essa inibição pode ser superada aumentando a concentração do agonista em relação ao antagonista. • Redução da potência e consequente aumento do CE50, não altera eficácia. Antagonistas irreversíveis (antagonista ortostérico não competitivo): antagonistas irreversíveis se fixam de modo covalente ao local ativo do receptor, reduzindo, assim, o número de receptores disponíveis para o agonista. O antagonista irreversível causa redução do Emáx sem alterar o valor de CE50. Em contraste com os antagonistas competitivos, o efeito dos antagonistas irreversíveis não consegue ser superado pela adição de mais agonista. Assim, antagonistas irreversíveis e antagonistas alostéricos são considerados antagonistasnão competitivos. Uma diferença fundamental entre antagonistas competitivos e não competitivos é que os competitivos diminuem a potência do agonista (aumentam a CE50), e os não competitivos diminuem a eficácia do agonista (diminuem o Emáx). Antagonistas alostéricos: O antagonista alostérico também diminui o Emáx, sem alterar o valor de CE50 do agonista. Esse tipo de antagonista se fixa em um local (local alostérico) diferente do local de ligação do agonista e evita que o receptor seja ativado pelo agonista. O ácido gama amino butírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório do SNC e tem três subtipos de receptores: • GABA a – ionotrópico; • GABA b – metabotrópico; • GABA c – ionotrópico. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica O GABA a, ao se ligar ao agonista endógeno, muda a conformação do receptor ao ponto de abrir os canais de cloreto, que entram na célula. A entrada de cargas negativas geram hiperpolarização neuronal e consequente inibição do neurônio. O GABA é um agonista endógeno. Entretanto, há situações clínicas em que a quantidade de GABA fisiológico não é suficiente para controle e gera ansiedade, estresse pós-traumático e depressão. Existe uma classe de fármacos classificados como barbitúricos (fenobarbital) usados para ajudar o GABA a promover suas ações. Sendo, então, moduladores do GABA (erradamente, isso é o que se pensava). O barbitúrico causa uma redução da ansiedade de forma potente e, devido a isso, é pouco utilizado. Causa sonolência, gerando até coma. Ao ligar aos sítios alostéricos, ele aumenta a permeabilidade do cloreto e abre o canal do GABA sem a necessidade do GABA. Sendo um exemplo clínico de agonistas alostéricos, onde se liga a receptores diferentes dos endógenos e não precisa da presença de GABA. Ele não é um modulador, pois o modulador precisa do agonista endógeno. Os benzodiazepínicos (clonazepam/rivotril) são fármacos utilizados para tratamento hoje. A diferença entre eles é na interação. Eles dependem do GABA para promover seus efeitos inibitórios no SNC, sendo classificados como moduladores alostéricos positivos. Aumenta a afinidade do receptor do GABA a. Flumazenil é um fármaco administrado em pacientes com superdosagem de benzodiazepínicos e tornou-se tóxico. Ele diminui a afinidade do receptor GABA a pelo GABA a. A bicuculina é um antagonista ortostérico do GABAa sem muita utilidade clínica. Não existe antagonista alostérico, sendo necessário outras estratégias de desintoxicação como a mudança do pH da urina para ácida, por exemplo. DOSE- RESPOSTA (POTÊNCIA E EFICÁCIA) Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu efeito farmacológico também aumenta gradualmente até que todos os receptores estejam ocupados (efeito máximo). Duas propriedades importantes dos fármacos, potência e eficácia, podem ser determinadas nas curvas dose-resposta graduais. Só existe para substâncias que ativam receptores, ou seja, somente para agonistas. Os antagonistas têm respostas igual a 0. Potência: mede a quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito em determinada intensidade. A concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo (CE50) em geral é usada para determinar a potência. Eficácia: é o tamanho da resposta que o fármaco causa quando interage com um receptor. A eficácia depende do número de complexos fármacos -receptores formados BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica e da atividade intrínseca do fármaco (sua capacidade de ativar o receptor e causar a resposta celular). A eficácia máxima de um fármaco (Emáx) considera que todos os receptores estão ocupados pelo fármaco, e não se obterá aumento na resposta com maior concentração do fármaco. Por isso, a resposta máxima difere entre agonistas totais e parciais, mesmo que 100% dos receptores sejam ocupados pelos fármacos. De modo similar, mesmo que um antagonista ocupe 100% dos receptores, não ocorre ativação, e o Emáx é zero. A eficácia é uma característica clinicamente mais útil do que a potência, pois um fármaco com maior eficácia é mais benéfico terapêutica do que um que seja mais potente. Quanto menor a concentração de um fármaco para promover efeito terapêutico, mais seguro o fármaco vai ser. Explicação da imagem: a CE50 dos fármacos A e B indica que o fármaco A é mais potente do que o B porque menor quantidade de fármaco A é necessária para obter 50% do efeito, quando comparado com o fármaco B. As preparações terapêuticas dos fármacos refletem sua potência. Por exemplo, a candesartana e a irbesartana são bloqueadores do receptor de angiotensina usados no tratamento da hipertensão. A faixa de doses terapêuticas da candesartana é 4 -32 mg; a da irbesartana é de 75-300 mg. Por isso a candesartana é mais potente do que a irbesartana (ela tem um CE50 menor, similar ao do fármaco A). O valor Kd pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco pelo seu receptor. A afinidade descreve a força da interação (ligação) entre o ligante e seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca é a interação e menor a afinidade, e vice-versa. • Eficácia – resposta máxima; • Potência – concentração para promover o efeito; • Eficiência – capacidade de reverter uma condição clínica. Nem sempre um fármaco eficaz e eficiente. BEATRIZ GURGEL - MEDICINA CPTL- UFMS Farmacodinâmica
Compartilhar