Introdução às neoplasias e à oncogênese

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Helena Victória 
219-A / UFF Patologia 
 
Introdução às neoplasias e oncogênese 
 
I. Introdução:I. Introdução:I. Introdução:I. Introdução: 
 
» Alterações reversíveis: 
 Podem ser fisiológicasfisiológicasfisiológicasfisiológicas ou patológicaspatológicaspatológicaspatológicas e são 
reversíveis (cessado o estímulo, cessa também a 
adaptação) 
 Atrofia = reduçãoreduçãoreduçãoredução do volumevolumevolumevolume celular 
� Fisiológica = atrofia tímica e endométrio atrófico 
pós menopausa 
� Patológica = desnervação e atrofia muscular 
 Hipertrofia = aumentoaumentoaumentoaumento do volumevolumevolumevolume celular 
� Fisiológico = útero gravídico e hipertrofia muscular 
� Patológico = hipertrofia cardíaca no paciente com 
HAS ou estenose valvar 
 Hiperplasia = aumentoaumentoaumentoaumento do númeronúmeronúmeronúmero de células 
� Fisiológica = desenvolvimento mamário na puberdade 
� Compensatória = regeneração hepática pós 
implante 
� Patológica = hiperplasia de endométrio e hiperplasia 
prostática benigna 
 Metaplasia = célula adulta é substituídasubstituídasubstituídasubstituída por outro 
tipo de célula adulta, madura e diferenciada 
(geralmente a substituição ocorre de um tecido 
menos resistente para um tecido mais resistente) 
� Metaplasia escamosa brônquica = ocorre em 
fumantes 
� Metaplasia escamosa do colo uterino = ocorre por 
fatores irritantes bacterianos e/ ou virais 
� Esôfago de Barret (metaplasia intestinal do 
esôfago) = ocorre comumente em pacientes com 
refluxo 
 Displasia = célula sofre alterações citológicasalterações citológicasalterações citológicasalterações citológicas 
atípicas envolvendo tamanho, forma e organização 
� Está intimamente relacionada com a hiperplasia = 
hiperplasia atípica 
� Está intimamente implicada com a presença de 
câncercâncercâncercâncer = não necessariamente progride para o 
câncer 
� É divida em estágiosestágiosestágiosestágios de acordo com o acometimento 
do epitélio que está sendo alterado = em 
determinados estágios pode ser reversível (com a 
eliminação das causas predisponentes) 
 
 
 
Obs:Obs:Obs:Obs: "In-situ" = displasia é limitada ao epitélio que está 
acometendo, não invade tecidos adjacentes 
 
 
 
» Neoplasia: 
 Proliferação autônomaautônomaautônomaautônoma e desordenadadesordenadadesordenadadesordenada de células de 
um tecido, que persiste independentemente de um 
estímulo do organismo associada à mutaçõesmutaçõesmutaçõesmutações 
alterações epigenéticasepigenéticasepigenéticasepigenéticas 
� Pode ser malignamalignamalignamaligna ou benignabenignabenignabenigna 
Helena Victória 
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 Há um desequilíbriodesequilíbriodesequilíbriodesequilíbrio na relação proliferação celular 
(aumento) X morte celular (queda) = ocorre por 
alterações nas PTNs que regulam esses processos 
� Proteínas defeituosas devido à alterações genéticas 
ou epigenéticas 
 Componentes básicos = células neoplásicas células neoplásicas células neoplásicas células neoplásicas 
(parênquima) + estroma(parênquima) + estroma(parênquima) + estroma(parênquima) + estroma 
� Desmoplasia = estroma colagenoso abundanteabundanteabundanteabundante 
 Conceitos essenciais: 
� Carcinoma = neoplasia maligna epitelial 
� Sarcoma = neoplasia maligna mesenquimal (origem 
em tecidos mesenquimais - cartilagem, osso, 
fibrose) 
� Câncer = neoplasia maligna 
� Tumor = qualquer aumento de volume 
 
IIIII. Tumores benignosI. Tumores benignosI. Tumores benignosI. Tumores benignos:::: 
 
» Características: 
 Geralmente são tumores bem diferenciadosbem diferenciadosbem diferenciadosbem diferenciados e de 
crescimento lentocrescimento lentocrescimento lentocrescimento lento 
 Não invademNão invademNão invademNão invadem e não desenvolvem metástasesmetástasesmetástasesmetástases 
 Não invadem cápsula e estruturas vasculares 
 São geralmente bem delimitadosbem delimitadosbem delimitadosbem delimitados 
 Podem ser encapsuladosencapsuladosencapsuladosencapsulados ou pseudo-encapsulados 
 Há um baixo númerobaixo númerobaixo númerobaixo número de mitosesmitosesmitosesmitoses ou mesmo há 
ausência 
 Sua forma e volume celulares são homogêneoshomogêneoshomogêneoshomogêneos 
 Em geral, necrose e hemorragias estão ausentesausentesausentesausentes 
(são muito raros) 
 
 
 
» Nomenclatura: 
 Componente parenquimatoso + sufixo OMAComponente parenquimatoso + sufixo OMAComponente parenquimatoso + sufixo OMAComponente parenquimatoso + sufixo OMA (denota 
caráter benigno da neoplasia) 
 Para as neoplasias de origem epitelial, o nome inclui 
a arquitetura / arranjo do tumor (ver imagem 
abaixo) 
 
 
 
Obs:Obs:Obs:Obs: ExceçõesExceçõesExceçõesExceções 
 Linfoma, mieloma e melanoma são neoplasias 
malignas apesar do sufixo -OMA 
 
 
 
» Diferenças maligna X benigna: 
 Lâmina da neoplasia maligna apresenta 
pleomorfismopleomorfismopleomorfismopleomorfismo = células muito diferentes umas das 
outras 
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 Lâmina de neoplasia benigna apresenta 
monomorfismomonomorfismomonomorfismomonomorfismo = não há muita diferença entre as 
células 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obs:Obs:Obs:Obs: Escala de diferenciaçãoEscala de diferenciaçãoEscala de diferenciaçãoEscala de diferenciação 
 Quanto se aproxima ou afasta do tecido de origem 
 
IIIIIIIII.I.I.I. Neoplasias malignasNeoplasias malignasNeoplasias malignasNeoplasias malignas:::: 
 
» Epidemiologia: 
 Há diversosdiversosdiversosdiversos fatores que são determinantes para 
que um indivíduo desenvolva ou não uma neoplasia 
 Fatores geográficosgeográficosgeográficosgeográficos e ambientais (ex: exposição à 
luz solar), idadeidadeidadeidade, condições pré-neoplásicas 
adquiridas, hereditariedadehereditariedadehereditariedadehereditariedade (síndromes cancerosas 
herdadas e síndromes autossômicas recessivas) 
 
» Características: 
 Baixa dBaixa dBaixa dBaixa difereniferenifereniferenciaçãociaçãociaçãociação e anaplasiaanaplasiaanaplasiaanaplasia 
 Ritmo de crescimento = depende do tempo de 
duplicação das células, da fração das células que 
está em divisão e da taxa de eliminação 
 Invasão local = neoplasias malignas são infiltrativasinfiltrativasinfiltrativasinfiltrativas e 
podem comprometer vasos e espaços peri-neural 
 Possuem capacidade de metástasemetástasemetástasemetástase 
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Obs:Obs:Obs:Obs: Características de anaplasiaCaracterísticas de anaplasiaCaracterísticas de anaplasiaCaracterísticas de anaplasia 
 PleomorfismoPleomorfismoPleomorfismoPleomorfismo = variação no tamanho e formato das 
células e seus núcleos 
 Morfologia nuclear anormal = razão núcleorazão núcleorazão núcleorazão núcleo----
citoplasma (N/C) aumentadacitoplasma (N/C) aumentadacitoplasma (N/C) aumentadacitoplasma (N/C) aumentada, com núcleo 
apresentando forma variávelvariávelvariávelvariável e irregirregirregirregularularularular 
 Há um grande número de mitosesmitosesmitosesmitoses e maior atividade 
proliferativa das células parenquimatosas 
 Perda de polaridadePerda de polaridadePerda de polaridadePerda de polaridade = orientação das células 
anaplásicas é alterada, elas crescem de modo 
anárquico e desordenado 
 Formação de células gigantescélulas gigantescélulas gigantescélulas gigantes tumorais com núcleo 
hipercromáticohipercromáticohipercromáticohipercromático 
 Áreas de necrosenecrosenecrosenecrose são frequentes 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
» Metástases: 
 Implantes tumorais que nãonãonãonão possuem continuidadecontinuidadecontinuidadecontinuidade 
com o tumor original 
 
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» Relação tumor X hospedeiro: 
 
 
 
» Síndrome paraneoplásica: 
 Complexos sintomáticos que nãonãonãonão podem ser 
explicados diretamente pela atuação do tumor nem 
por suas metástases 
 Características gerais = ocorre em 10%10%10%10% dos 
pacientes comcâncer, pode representar a 1° 1° 1° 1° 
manifestaçãomanifestaçãomanifestaçãomanifestação de uma neoplasia e causar problemas 
clínicos importantes 
 
 
 
» Caquexia: 
 Síndrome de desgasdesgasdesgasdesgastetetete = anemia + fraqueza + anemia + fraqueza + anemia + fraqueza + anemia + fraqueza + 
anorexiaanorexiaanorexiaanorexia 
 Pode ocorrer independentementeindependentementeindependentementeindependentemente do estado 
nutricional devido à ação das citocinascitocinascitocinascitocinas produzidas 
pelas células neoplásicas ou pelo hospedeiro 
� TNF-alfa = "caquexina" (produzida por macrófagos e 
células tumorais - aumenta a coagulação sanguínea) 
� IL-1 
� TNF-beta 
 
» Estadiamento tumoral: 
 TNMTNMTNMTNM 
� TTTTumor = tamanho do tumor 
� LinfoNNNNodo = quantidade de linfonodos 
� MMMMetástase 
 
 
Helena Victória 
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» Diagnóstico laboratorial: 
 Microscopia óptica = citopatologia e histopatologia 
 Imuno-histoquímica / citoquímica 
 Citometria de fluxo = mede quantitativamente 
antígenos de membrana e conteúdo de DNA 
 
 
 
 
 
 
 
IV. IV. IV. IV. OncogêneseOncogêneseOncogêneseOncogênese:::: 
 
» Carcinogênese: 
 ETAPAS 
1. Iniciação = célula normal passa a adquirir uma 
alteraçãoalteraçãoalteraçãoalteração genéticagenéticagenéticagenética ou epigenéticaepigenéticaepigenéticaepigenética 
� Passa a ser chamada de célula iniciadainiciadainiciadainiciada ou 
transfotransfotransfotransformadarmadarmadarmada = ainda nãonãonãonão é cancerosa mas pode 
vir a ser 
2. Promoção = quando célula transformada pppperpetuaerpetuaerpetuaerpetua 
alteraçãoalteraçãoalteraçãoalteração genética ou epigenética às suas células-
filhas 
� Nessa etapa, ainda não há um câncernão há um câncernão há um câncernão há um câncer propriamente 
dito mas novas alterações genéticas e epigenéticas 
podem vir a ocorrer, podendo resultarresultarresultarresultar em câncer 
(células com características neoplásicasneoplásicasneoplásicasneoplásicas) 
3. Progressão = proliferaçãoproliferaçãoproliferaçãoproliferação das células neoplásicasneoplásicasneoplásicasneoplásicas 
que podem continuar a sofrer alterações genéticas 
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e epigenéticas, transformando o câncer em um 
tumortumortumortumor mais agressivoagressivoagressivoagressivo 
 
 
 
» Alterações genéticas e epigenéticas: 
 Podem advir de mutaçõesmutaçõesmutaçõesmutações durante a divisão celulardivisão celulardivisão celulardivisão celular 
 Podem advir de agentes químicosagentes químicosagentes químicosagentes químicos (ex: tabáco e 
álcool), físicosfísicosfísicosfísicos (ex: radicação solar e câncer de pele) 
e biológicosbiológicosbiológicosbiológicos (ex: HPV) 
 Podem advir de heranças genéticasheranças genéticasheranças genéticasheranças genéticas = pessoas tem 
maior propensão a desenvolver câncer, em relação 
à população geral 
 
 
 
» Ciclo celular: 
 Para sair de fase 0 do ciclo celular, ciclinasciclinasciclinasciclinas e 
quinases dependentes de ciclinas (CDKCDKCDKCDK) precisam 
ser expressas 
 Para a continuidade dos estágios do ciclo outras 
ciclinas e CDKs precisam ser expressas 
 Como ciclinas e CDKs favorecem a proliferação 
celular, são chamadas de PTNs modificadas por PTNs modificadas por PTNs modificadas por PTNs modificadas por 
protoprotoprotoproto----oncogenesoncogenesoncogenesoncogenes 
� Todas as PTNs envolvidas no processo de entrada 
da célula em proliferação celular são produtos de produtos de produtos de produtos de 
protoprotoprotoproto----oncogenesoncogenesoncogenesoncogenes 
 
 
 
» Genes envolvidos na carcinogênese: 
 Genes reguladores da proliferação celular = 
oncogenesoncogenesoncogenesoncogenes e genes supressores de tumorgenes supressores de tumorgenes supressores de tumorgenes supressores de tumor 
 Genes regulatórios da apoptoseapoptoseapoptoseapoptose 
 Genes de reparo do DNAreparo do DNAreparo do DNAreparo do DNA 
 
» Oncogenes: 
 Envolvidos na capacidade de proliferação autônomaproliferação autônomaproliferação autônomaproliferação autônoma 
das células neoplásicas = "aceleradoresaceleradoresaceleradoresaceleradores do carro" 
 Proto-oncogenes = são genes normaisnormaisnormaisnormais promotores 
do crescimentocrescimentocrescimentocrescimento e diferenciaçãodiferenciaçãodiferenciaçãodiferenciação celular 
 Quando proto-oncogenes sofrem mutaçõesmutaçõesmutaçõesmutações ou são 
alteradosalteradosalteradosalterados epigeneticamente, passam a ser 
chamados de oncogenesoncogenesoncogenesoncogenes 
� Basta um aleloum aleloum aleloum alelo alterado para que efeitos 
significativos sejam observados na célula 
 
 
 Produtos de proto-oncogenes 
 
Helena Victória 
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Obs:Obs:Obs:Obs: Carcinoma de mamaCarcinoma de mamaCarcinoma de mamaCarcinoma de mama 
 Observa-se em pacientes com esse tipo de câncer 
a amplificação do gene HER2 (ERBB2) em 25-30% 
 Esse gene codifica o receptor HER2 (receptor de 
fator de crescimento), envolvido no processo de 
proliferação celular 
 
» Genes supressores de tumor: 
 São genes normaisnormaisnormaisnormais que codificam PTNs cujos 
produtos inibem a proliferaçãoinibem a proliferaçãoinibem a proliferaçãoinibem a proliferação e diferenciação 
celulares 
 Funcionam como freiosfreiosfreiosfreios na proliferaçãoproliferaçãoproliferaçãoproliferação celular = 
"freiosfreiosfreiosfreios do carro" 
 Comportam-se como genes recessivos = 2222 alelosalelosalelosalelos 
alterados geneticamente ou epigeneticamente para 
causar alteração significativaalteração significativaalteração significativaalteração significativa na célula (duplo hit 
mutacional) 
� Hipótese de Knudson 
 Alterações nesses genes prejudicamprejudicamprejudicamprejudicam a regulaçãoregulaçãoregulaçãoregulação da 
proliferação celular = descontrole na proliferação 
 
Obs:Obs:Obs:Obs: Durante o ciclo celular há diversos pontos de pontos de pontos de pontos de 
checagemchecagemchecagemchecagem para que se verifique alteraçõesverifique alteraçõesverifique alteraçõesverifique alterações no material 
genético 
 P53 (guardiã do DNA) = PTN que ativa genes de genes de genes de genes de 
reparo de DNAreparo de DNAreparo de DNAreparo de DNA caso detecte erros no DNA 
durante o processo de checagem > caso o reparo 
não seja efetivo, ela ativa genes envolvidos no 
processo de apoptoseapoptoseapoptoseapoptose ou na senescênciasenescênciasenescênciasenescência (impedindo 
a replicação da célula) 
 
 
 
 PTNs "P""P""P""P" da imagem são todas codificadascodificadascodificadascodificadas por 
genes supressores de tumorgenes supressores de tumorgenes supressores de tumorgenes supressores de tumor e estão envolvidas no 
processo de supressãosupressãosupressãosupressão da proliferação celular 
 
» Genes regulatórios da apoptose: 
 São genes normaisnormaisnormaisnormais que codificam PTNs 
 Células malignas sofrem aaaalterações nas PTNslterações nas PTNslterações nas PTNslterações nas PTNs 
envolvidas na apoptose, tornando-se resistentesresistentesresistentesresistentes à 
apoptose 
� Alterações na sinalizaçãosinalizaçãosinalizaçãosinalização da via extrínseca = 
redução da expressão dos receptores de morte, 
redução na expressão dos sinais de morte ou 
receptor de morte não funcionante 
� Alterações no balançobalançobalançobalanço entre PTNs própróprópró e antiantiantianti-
apoptóticas 
� AumentoAumentoAumentoAumento da expressão das PTNs inibidorasPTNs inibidorasPTNs inibidorasPTNs inibidoras da 
apoptose ou reduçãoreduçãoreduçãoredução na expressão das caspasescaspasescaspasescaspases 
� Mutações ou alterações epigenéticas no genegenegenegene TP53 TP53 TP53 TP53 
= codifica PTN P53 (guardiã do genoma - ativa 
transcrição de genes relacionados à apoptose) 
 
 
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» Genes de reparo do DNA:São genes normaisnormaisnormaisnormais que codificam PTNs cujos 
produtos reparam alterações no DNA 
 Em células malignas, alterações nesses genes 
impimpimpimpedemedemedemedem o rrrreconhecimentoeconhecimentoeconhecimentoeconhecimento de mutações no DNA e 
seu reparo 
 Como consequência, as células adquirem mutaçõesmutaçõesmutaçõesmutações 
mais rapidamenterapidamenterapidamenterapidamente = provocando instabilidadeinstabilidadeinstabilidadeinstabilidade 
genética 
 Dependendo do gene, atuam como recessivos ou 
dominantes = pode ser alterações em apenas 1 alelo1 alelo1 alelo1 alelo 
seja suficiente para provocar efeitos negativos, ou 
que necessitem alterações em 2 alelos2 alelos2 alelos2 alelos para que 
interferências no DNA sejam observadas