Célula tumoral

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-------------------MARCOS DO CÂNCER---------------------
----AUTO-SUFICIÊNCIA DE SINAIS DE CRESCIMENTO----
➔ As células normais necessitam de sinais para especificar
quando devem crescer e dividir.
➔ As células cancerígenas já não necessitam de estímulos
externos para estimular o crescimento: apresentam
chaves on-o� que estão presas na posição on.
➔ Quando os fatores de crescimento começam a se ligar
com seus receptores , o processo vai se repetir o tempo
inteiro, a taxa de multiplicação é muito acelerada.
-----INSENSIBILIDADE A SINAIS ANTI CRESCIMENTO----
➔ Os sistemas biológicos são equilibrados com freios para
➔ inibir o crescimento celular excessivo.
➔ Células cancerosas perderam essa função.
Processo
1. As proteínas de âncora são fosforiladas quando o sinal se
liga com o receptor.
2. Essa ligação altera a conformação e libera o domínio
para o citoplasma.
3. No citoplasma ele irá fosforilar outras proteínas que vão
estimular o processo de transcrição ou podem estimular
moléculas nucleares que funcionam como fatores de
transcrição gênica.
➔ Fator de transcrição gênica: Proteínas que ligam a
regiões promotoras do DNA que irão estimular o
processo de transcrição de proteínas específicas de
crescimento e divisão celular.
➔ Bloqueador - VEGFi.
➔ Possui função antagonista, pois ele é o inibidor do fator
de crescimento, ele se liga ao mesmo receptor do fator
de crescimento mas ao invés de estimular ele inibe, não
permitindo que a célula consiga se multiplicar.
➔ Sempre que é liberado o fator de crescimento VEGF vai
ocorrer uma ligação com o receptor da célula endotelial
estimulando a mitose dessas células.
➔ VEGF: (Fator de crescimento endotelial vascular) é o
principal fator de crescimento de células endoteliais que
são responsáveis pela formação dos vasos.
-------------------EVASÃO DA APOPTOSE-------------------
➔ A apoptose é um programa de autodestruição biológica
programada que as células têm, ele ocorre quando:
- Ocorre um processo de mutação que não seja a favor
da evolução;
- A célula está velha.;
- A célula apresenta algum defeito.
➔ Todas as substâncias são reutilizadas no fim do processo
e tem como líder a proteína p53.
➔ É uma parte normal do desenvolvimento, e também é
construída em outras células quando o crescimento está
descontrolado.
➔ Este mecanismo de autodestruição automatizada é
desligado em células cancerígenas.
-----------POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO------------
➔ Todas as células vão crescer até chegarem à fase de
senescência, devido a perda da ponta dos telômeros.
➔ Células cancerosas continuam a crescer sem qualquer
inibição.
➔ Wnt-1 oncogênico: É uma proteína que está
relacionada ao potencial replicativo ilimitado.
➔ Inibidores de fosfato: Bloqueiam o processo de mitose
feito pelas células já que o fosfato é um estimulador
desse processo.
➔ As células tumorais necrosa para poder ampliar seu
tecido.
➔ A cada cruzamento elas vão perdendo de uma a duas
células, pois são clones que não apresentam um perfil
tão oncogênico para a célula tumoral.
----------------ANGIOGÊNESE SUSTENTADA----------------
➔ Células cancerosas sem um novo suprimento de sangue
não podem crescer além 1-3 mm sem ultrapassar o seu
fornecimento de sangue.
Moléculas favorecedoras da angiogênese:
➔ VEGF;
➔ bFGF.
➔ As células tumorais vão começar a produzir VEGF, uma
molécula quimiotática que vai passar a atrair fatores
endoteliais (vasos sanguíneos) para junto delas,
aumentando os receptores de VEGFs fornecendo um
novo mecanismo para o suporte necessário para crescer.
➔ O que permite que a célula produza VEGF é o fator de
hipóxia.
➔ Quando o oxigênio vai se difundindo as células mais
distantes acabam ficando sem oxigênio o que gera um
estresse oxidativo fazendo com que a célula precise usar
vias anaeróbicas para obtenção de energia.
➔ Quando a célula entende que está sem oxigênio ela vai
começar a liberar o HIF-1 que é um fator indutor daα
hipóxia.
➔ Outro fator que favorece a angiogênese é o bFGF, um
fator de crescimento de fibroblastos que também
estimula a migração de células endoteliais.
Moléculas inibidoras da angiogênese:
➔ Trombospondina-1, estimulada pela p53.
➔ Angiostatina;
➔ Endostatina.
------------INVASÃO TECIDUAL E METÁSTASE-------------
➔ A definição de maligno vs. benigno baseia-se
amplamente no potencial de uma malignidade (câncer)
invadir os tecidos circundantes e se espalhar para outras
partes do corpo.
➔ Se a célula apresentar alteração nas moléculas de
adesão (colágeno tipo IV, Laminina e cadeirina) ela já
possui uma característica de invasão, mesmo que ela
não tenha invadido ainda.
➔ Essa ligação é entre a molécula de laminina e o receptor
de laminina.
➔ A ruptura do colágeno tipo IV ocorre por meio da
produção de colagenase, a ruptura promove o
afrouxamento da membrana basal.
➔ O processo de migração é comandado pela fibronectina,
uma substância quimiotática, ganhando a possibilidade
de migrar para outros lugares.
➔ Não é apenas uma célula que realiza esse processo.
➔ Esse agrupamento de células podem formar trombos que
podem causar tromboses ou tromboembolias, levando a
morte. Isso ocorre em pacientes com câncer avançado
onde há uma grande quantidade de células dentro dos
vasos sanguíneos.
----DESREGULAMENTAÇÃO DA ENERGÉTICA CELULAR---
➔ Quando começa a faltar glicose para que a célula utilize
a via aeróbica para o processo de produção de piruvato
via glicólise, vai faltar piruvato já que não tem oxigênio
então será necessário usar uma via anaeróbica.
➔ Na via anaeróbica, a glicólise é favorecida e
relativamente pouco piruvato é despachado para as
mitocôndrias consumidoras de oxigênio.
➔ Em condições anaeróbicas haverá a produção de ácido
lático por meio do ciclo de core:
➔ O lactato produzido no músculo é enviado para o sangue,
mas ele apresenta caráter tóxico então é filtrado pelo
fígado e eliminado pelos rins ou pode voltar pela via da
gliconeogênese para formação de glicose.
➔ Essa reciclagem de lactato ocorre muito em células
tumorais.
➔ O gasto de energia para que esse processo ocorra é 20x
maior que na via aeróbica.
---------INSTABILIDADE DO GENOMA E MUTAÇÃO--------
➔ Aquisição das múltiplas marcas enumeradas acima
depende, em grande parte, de uma sucessão de
alterações nos genomas de células neoplásicas.
➔ Simplesmente representados, certos genótipos mutantes
conferem vantagem seletiva aos subclones de células,
possibilitando crescimento e eventual dominância em
um ambiente de tecido local.
➔ Assim, a progressão tumoral em múltiplos passos pode
ser retratada como uma sucessão de expansões clonais,
cada uma das quais é desencadeada pela possibilidade
de aquisição de um genótipo mutante habilitante.
➔ Essas mutações vão suprimir o perfil antioncogênico
permitindo que ela consiga progredir sem interrupções.
---------PROMOÇÃO DA INFLAMAÇÃO DO TUMOR--------
➔ As células neoplásicas produzem uma série de citocinas
e quimiocinas que são mitogênicas e/ou quimiotáticas,
ou seja, servem de fatores de crescimento, para
granulócitos, mastócitos, monócitos/macrófagos,
fibroblastos e células endoteliais.
➔ Além disso, fibroblastos ativados e células inflamatórias
infiltrantes secretam enzimas proteolíticas, citocinas e
quimiocinas, que são mitogênicas para células
neoplásicas, bem como células endoteliais envolvidas na
neoangiogênese e linfangiogênese.
➔ Esses fatores potencializam o crescimento do tumor,
estimulam a angiogênese, induzem a migração e
maturação de fibroblastos e permitem a disseminação
metastática por meio do envolvimento com as redes
venosas e linfáticas.
Dano inflamatório em um tecido normal:
Dano inflamatório em tecido neoplásico:
➔ O tecido neoplásico aproveita os fatores anti
inflamatórios a seu favor como:
- Vasos;
- Citocinas.
➔ Vai se iniciar um processo de silenciamento imunológico
em linfócitos com inibidores PDL1 e CTL4 fazendo com
que não se reconheçam as células tumorais.
-------------EVITAR A DESTRUIÇÃO IMUNE-----------------
➔ Uma segunda questão ainda não resolvida em torno da
formaçãode tumores envolve o papel que o sistema
imunológico desempenha na resistência ou erradicar a
formação e progressão de neoplasias incipientes,
tumores em estágio avançado e micrometástases.
➔ Os tumores sólidos de alguma forma conseguiram evitar
a detecção pelos vários braços do sistema imunológico
ou foram capazes limitar a extensão da morte
imunológica, evitando assim a erradicação.
➔ Quando o linfócito acha que encontrou uma célula
tumoral mas ela não é, a célula começa a produzir
ligantes de inibição CTL 1 e PDL 4 que vão desligar esse
linfócito que está agindo errado o que evita o
surgimento de doenças autoimunes.
➔ As células tumorais se aproveitam disso e passam a
produzir esses ligantes de inibição que silenciam os
linfócitos e não são mais destruídas por eles.
➔ Existem medicamentos recentes que são capazes de
inibir esse inibidor para que o linfócito seja capaz de
reconhecer essas células tumorais.
----------TEORIA DO MICROAMBIENTE TUMORAL---------
➔ A teoria diz que:
Não adianta ter apenas alterações nas células tumorais, mas
em todas as células que formam o arcabouço daquele tecido
(endoteliais, fibroblastos, imunológicas, células do perisítio,
etc).
➔ Quando ocorre metástase o tumor precisa levar consigo
todas estas células para que ele não precise
contaminá-las novamente.