Teorias-Envelhecimento

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Teorias Biológicas do 
Envelhecimento
Sandra R. Boiça Silva
Faculdade de Ciências Médicas
. É consequente à perda da
capacidade funcional das
células de órgãos vitais.
. Processo inevitável ?
. Quando começa?
. Diversas etiologias.
. Um artefato da civilização.
Ciência e Tecnologia
Jornal do Brasil 23/05 /19
Segredo de Golias? 
Cientistas de Israel produzem 
'cerveja antiga' 
a partir de levedura de 5 mil anos
Bactérias, sementes, esporos voltam ao funcionamento pleno após centenas de anos
Populus tremuloides –
América do Norte, 
alguns com 80.000 anos
Algumas árvores na Austrália,
América do Norte, Suécia
5.000 a 13.000 anos
Hydra
Pode retornar a um estado
imaturo e deste
para o maduro
indefinidamente...?
Esponjas do 
Mar da China com 
10.000 anos
https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_longest-living_organisms
https://www.jb.com.br/_conteudo/ciencia_e_tecnologia/index.html
https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_longest-living_organisms
Envelhecimento como um artefato da civilização
Longevidade
. Longevidade – extensão de vida de um indivíduo.
Jeanne Louise Calment
A pessoa mais longeva documentada
122 anos e 164 dias de vida
“A barreira dos 115 anos”
10 pessoas com mais de 115 anos até 2012.
Em 2020 estima-se que hajam cerca de 150 
supercentenários comprovados no mundo;
Talvez ao redor de 1000 se somados aqueles
cuja idade não possa ser comprovada
https://www.smithsonianmag.com/smart-news/chitetsu-watanabe-worlds-oldest-man-has-died-180974283/
Acesso 06 de março de 2020
https://www.smithsonianmag.com/smart-news/chitetsu-watanabe-worlds-oldest-man-has-died-180974283/
Atualmente?
Kane Tanaka, no seu 117º. aniversário
117 anos
(nascida 02 janeiro 1903)
Ela acorda às 6 da manhã e estuda matemática à tarde. Um dos 
seus passatempos favoritos 
Em 1937 seu esposo foi convocado para
a Segunda Guerra Sino-Japonesa. Ela 
cuidou dos seus 5 filhos e sogra e dos
negócios da família, fazendo e vendendo
doces japoneses e macarrão udon.
O homem mais idoso do mundo, Bob Weighton morre 
na idade de 112 anos
28 May 2020
Faleceu recentemente vítima de câncer. 
http://www.bbc.com/portuguese/brasil-38279140 acesso 11 / dez/2016
Reforma da Previdência: expectativa de vida do
brasileiro aumenta, mas diferença entre homens e
mulher não cai
Os autores do estudo publicado na Proceedings of the National Academy of
Sciences reuniram registros de nascimentos e mortes de mais de 1 milhão de
pessoas em todo o mundo desde o século 18 e os compararam com dados
semelhantes de seis espécies de primatas.
Os pesquisadores mostraram que a manutenção da diferença na expectativa 
de vida entre os sexos ocorre "não só entre humanos, mas também entre os 
demais primatas", como explica Fernando Colchero, pesquisador do centro Max 
Planck, na Dinamarca, e coautor do estudo, à BBC Mundo, o serviço em espanhol 
da BBC.
No Brasil, por exemplo, a população vive, 
em média, de 75,5 anos, segundo o IBGE, 
um salto em relação há 116 anos: a média 
era de 33,7 anos em 1900. OBS: 76,3 em 2018
Atualmente, brasileiras vivem, em média, 
79 anos em comparação com 72 dos 
homens. É a mesma diferença de sete 
anos registrada em 1991, quando a 
expectativa de vida da população em geral 
era 9,5 anos menor, de 66 anos
http://www.bbc.com/portuguese/brasil-38279140 acesso 11 / dez/2016
O que é o 'ikigai', o segredo japonês para um 
vida longa, feliz e saudável
Esse conceito antigo, que aponta caminhos para descobrir nossas razões 
de viver, pode estar por trás da longevidade acima da média e a serenidade 
dos cidadãos de uma região do Japão.
O que é o 'ikigai', o segredo japonês para um vida longa, feliz e saudável.
Esse conceito antigo, que aponta caminhos para descobrir nossas razões de viver, 
pode estar por trás da longevidade acima da média e a serenidade dos cidadãos 
de uma região do Japão (Okinawa).
"É a felicidade que vem de sempre ter algo para fazer, de estar ocupado"
"Qualquer um pode partir do que está ao
seu alcance e começar a sentir-se bem e
a experimentar os benefícios que isso traz
antes de, gradualmente, evoluir para
objetivos maiores."
https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/o-que-e-o-ikigai-o-segredo-japones-para-um-vida-longa-feliz-e-saudavel.ghtml
aceso 03/jun/2018
https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/o-que-e-o-ikigai-o-segredo-japones-para-um-vida-longa-feliz-e-saudavel.ghtml
Aparência → menor estatura, 
 diâmetro do antebraço
O que muda em nosso corpo?
(40 anos o corpo consume menos 
120 calorias por dia)
miocina que 
inibe 
crescimento 
e diferenciação
da cél. muscular
*
Interdiscip Top Gerontol Geriatr. 2015
Envelhecimento Bem Sucedido
Envelhecimento bem sucedido – diferentes 
definições . Manutenção da autonomia, boa performance 
física, adequada função cognitiva, envolvimento afetivo, 
satisfação com a vida, longevidade, participação social 
ativa, ausência de doenças crônicas. Ocorrem perdas 
fisiológicas inexoráveis como a menopausa
Envelhecimento Típico (Comum)
Inclui doenças relacionadas ao
envelhecimento 
Ex.: doença coronariana, demências.
As causas de morte no idoso são: 
predisposição a doenças ou a acidentes.
Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2015; 6: 278–286
Histórico
Durante toda a metade do século XX
acreditava-se que todas as células normais eram imortais
O envelhecimento era causado por eventos extracelulares
Experiências de Hayflick
e
Moorehead
Exp. Cellular Res., 1961
ENVELHECIMENTO
T e o r i a s
Estocásticas
Reações aleatórias
acumuladas durante a vida 
Genético 
Desenvolvimentistas
Processo programado a partir 
do desenvolvimento 
embrionário e do crescimento
Caracterização de doenças genéticas humanas
associadas com envelhecimento prematuro
(Progeria, Síndrome de Werner).
A identificação de controle genético 
da expectativa de vida em organismos 
invertebrados (C.elegans, Drosophila sp.)
Estudos de senescência 
de células animais em 
culturas de tecido.
Teorias Genéticas – regulação gênica 
Síndrome progeróides
( síndromes de envelhecimento prematuro)
Progeria ou Síndrome de Huntchinson-
Gilford (criança) – LMNA (1q21.2) codifica uma 
proteína do envelope nuclear, lamina A. Sua falta 
afeta a RNA polimerase II e enzimas do reparo do 
DNA, a organização da cromatina.
Síndrome de Werner (adulto) -
mutação em uma 
helicase/exonuclease (enzima de 
reparo do DNA).
Sua falta causa instabilidade do DNA, 
encurtamento dos telômeros, 
e término precoce da transcrição do 
DNA para RNA.
http://geneticdisease2.wikispaces.com/Werner+Syndrome Acesso fev 2014
http://geneticdisease2.wikispaces.com/Werner+Syndrome
Phil. Trans. R. Soc. B (2011) 366, 43–50
Estudos em grupos de centenários mostram que a 
longevidade é um traço altamente poligênico. 
Genes frequentes nestes estudos
são polimorfismos para APOE
Associada a lipoproteínas.
Produzida no fígado, cérebro, rins,
baço, SNC (astrócitos e micróglia),…
Existem a E2, E3 (mais comum) e E4,
encontrada em 14 % da população e
implicada na doença da Alzheimer e
aterosclerose, além de dificuldade de
reparo para o neurônio e encurtamento
acelerado do telômero.
ApoE4 tem uma estrutura anormal 
(interação entre os domínios carboxi e
aminoterminal)
Quando o neurônio sofre lesão ou 
grave estresse, sintetiza apoE para 
a redistribuir colesterol para o seu reparo.
Devido à sua estrutura anormal, a apoE
sofre proteólise no neurônio, gerando
fragmentos tóxicos para as mitocôn-
drias e citoesqueleto.
J Mol Med (2016) 94:739–746
Polimorfismos de CETP (proteína de transferência de colesterol esterificado) –
transporte de ésteres de colesterol e triglicerídeos entre lipoproteínas) também foi 
ligada à longevidade. Homozigoze do alelo 405VV associada a baixas concentrações 
de CETP,  HDL e proteção para DC e Alzheimer.
Estudo ILLUMINATE - inibidor de CETP (torcetrapib), 15 067 pacientes com elevado
risco cardiovascular. Apesarde  HDL (72%), o estudo foi interrompido devido ao  de 
morbidade e mortalidade. N Engl J Med 2007;357:2109-2122.
http://en.wikipedia.org/wiki/Cholesterylester_transfer_protein
A proteína klotho foi relacionada à longevidade nos anos 90. Não 
se sabia sua função até a descoberta da sua importância para a 
ação do FGF23 (hormônio fosfatúrico) no rim humano . Existem 
outras funções da proteína, como a de aumentar a 
sensibilidade à insulina, diminuir a obesidade, ser anti-
inflamatória, aumentar a ação da NOS.
Nephrol Dial Transplant (2012) 27 (Supple 4):
iv6–iv10
Drogas com propriedades anti-
inflamatórias como antagonistas do 
receptor de angiotensina e estatinas 
aumentam a expressão de Klotho 
desacetylation
regiões repetitivas (TTAGGG) no 
final dos cromossomos diminuem 
a cada divisão celular
70’- Olovnikov e Watson:
telômeros encurtam-se durante a divisão celular
80 e 90’:
células senescentes apresentam telômeros curtos
Erosão dos Telômeros e Senescência
Neuroendócrina
Nature 01 de maio de 2013
Gabuzda, D. Yankner, B. Inflammation links 
ageing to the brain. 
GH 
O sistema imune e o envelhecimento
involução tímica 
Mutações somáticas e reparo do DNA
http://sigs.nih.gov/DNA-repair/Pages/default.aspx
acesso fev 2014
P53
Guardiã 
do DNA
Mecanismos de reparo:
. por excisão de base (hOGG1, XRCC1)
. por excisão de nucleosídeo (XPA, XPD)
. por recombinação (RAD51, BRCA1, 
BRCA2, XRCC3)
http://sigs.nih.gov/DNA-repair/Pages/default.aspx
. Harman, 1955 → sobrevivência de camundongos irradiados.
. Harman, 1956 → propõe a Teoria do Radical Livre. 
“O metabolismo celular produz espécies 
de oxigênio altamente reativas que 
danificam lipídeos, proteínas e o DNA
Teoria do dano oxidativo
Não apenas a mitocôndria gera EROs.
NADPH oxidase
ciclooxigenases
lipooxigenases
citocromo p450
xantina oxidase
Funções fisiológicas para as EROs intracelular :
morte de microorganismos fagocitados, transporte iônico pelas 
membranas, geração da onda de Ca++, ativação de proteínas, 
regulação da expressão de genes,…
Enzimas antioxidantes 
superóxide dismutase,
catalase, peroxiredoxinas, 
sulfiredoxinas, e aldeído 
desidrogenase
. É preocupante a comercialização desses produtos pois vários estudos 
mostraram que estes suplementos não afetam a mortalidade. Ageing Res 
Rev. 2016 Aug;29:90-112
ANTIOXIDANTES?
Teoria Mitocondrial 
Trabalhos de Harman a partir de 1972 – mitocôndria como principal fonte
de espécies reativas de oxigênio é o principal alvo de injúria. DNA mitocondrial sofre 
acentuadas mutações e tem limitada capacidade de reparo, comprometendo a função 
mitocondrial. Perde a habilidade de produzir energia e continua a produzir grandes 
quantidades de ROS.
Alterações mitocondriais relacionadas ao envelhecimento
↑ das espécies reativas de oxigênio
↑ de mutações no DNA mitocondrial
↓ da fosforilação oxidativa
↓ da geração de ATP
Controle de qualidade mitocondrial
- remoção das mitocôndrias defeituosas por autofagia
- biogênese de nova mitocôndria.
- envelhecimento é associado com declínio da autofagia.
Mudanças pós-tradução em proteínas
Fosforilação, acetilação, alquilação, metilação, sulfatação,
isoprenilação, glicação, formação de pontes dissulfeto, ubiquitinação.
The Hallmarks of Aging. Cell. 2013 June 6; 153(6):194-217.
Autofagia
http://ocacifodopaulinho.files.wordpress.com/2008/08/autofagia.jpg
Inflamatória
Envelhecimento
estado inflamatório de baixo grau
que promove
Dano em órgãos alvo
Maior capacidade anti-inflamatória e
idade mais elevadas?
Teoria Metabólica
Há que ser comprovada no homem ;
há controvérsias em primatas
Restrição Calórica
http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://eumapenaeunaoserburra.files.wordpress.com/2008/07/zipernaboca.jpg&imgrefurl=http://eumapenaeunaoserburra.wordpress.com/2008/07/14/liberdade-de-pensamento/&usg=__3GLHvCGMU3LeOuVkMlCcjlCPONE=&h=267&w=400&sz=26&hl=pt-BR&start=11&tbnid=xwT3LMRAbhibcM:&tbnh=83&tbnw=124&prev=/images%3Fq%3Dboca%2Bfechada%26gbv%3D2%26hl%3Dpt-BR
Logo, a longevidade é alcançada através:
Potencial genético DNA
Danos ocasionais
. Inflamação X Anti-inflamação
. Dano neuronal / vascular /
cutâneo / ósseo / articular /
renal / endócrino / metabólico/ 
imunológico /... molecular
. Estilo de vida:
* falta ou excesso de alimentos
* sedentarismo
* poluição
* fumo
* álcool
* drogas ilícitas
* estresse
Adaptado de Smoking, health and ageing
Immun Ageing. 2008; 5: 10.
Estratégias para minorar o envelhecimento:
. Não exagerar nas calorias ingeridas, na composição e 
qualidade da dieta
. Exercício físico e mental
. Não fumar, beber álcool em excesso ou 
outras drogas danosas
. Vida social ativa
. Interagir com novas tecnologias
. Controle do estresse, o qual liberaria
glicocorticóides no cérebro, o qual
seria neurotóxico e causaria
declínio cognitivo.
Dieta do Mediterrâneo 
Elevada ingestão de vegetais,
frutas, grãos, peixe e azeite de oliva.
Iran J Public Health. 2013; 42(5): 449–457
Efeitos benéficos são reconhecidos 
desde o Renascimento. 
Proc Nutr Soc. 2014 May;73(2):249-59.
Aumentar a expectativa
de vida é um bom
indicador do sistema 
de saúde.
O envelhecimento da 
população
aumenta os gastos 
com a saúde 
Ideal: entender o processo de 
envelhecimento para retardá-lo 
mantendo o ser produtivo / 
promover o envelhecimento saudável