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Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo 10.09.2021, sexta-feira g Motivação, Fome, Sede e Temperatura f Neurociência Comportamental e1 O Hipotálamo 11L • Os parâmetros homeostáticos do corpo, como a fome, ba- lanço hídrico, balanço energético e controle da temperatura são controladas pelo hipotálamo; ⤷ O hipotálamo é uma região do diencéfalo, localizado ao redor da parede do III ventrículo; ⤷ É uma região vital, realizando o controle dos eixos hor- monais e respondendo a vários estímulos. • O hipotálamo é dividido em 3 regiões: ⤷ Lateral → Localizado mais próximo à outras estrutu- ras talâmicas e aos núcleos da base; ⤷ Medial → Localizado entre a porção lateral e peri- ventricular; ⤷ Periventricular → Localizado em contato com a pa- rede do III ventrículo. • O hipotálamo é composto por uma série de núcleos hipo- talâmicos, sendo mais importantes: ⤷ Área hipotalâmica lateral → Não é definida tecnica- mente como um núcleo, mas é também um aglome- rado de somas ⤷ Área hipotalâmica ventromedial → Localizada na re- gião medial. e1 Hipotál. e Reg. Hormonal 11L • O hipotálamo está ligado também ao sistema endócrino, sendo a região encefálica responsável pela ligação humoral e nervosa. ⤷ O hipotálamo produz os hormônios liberadores e se- creta o ADH e a ocitocina. ⟡ O hipotálamo possui dois tipos de neurônios, os paracelualres que produzem os hormônios libe- radores, que são liberados no sistema porta hi- pofisário e agem na adeno-hipófise/hipófise an- terior, bem como neurônios magnocelulares, que secretam vasopressina e ocitocina. e1 Metabolismo Energético 11L • O organismo obtém energia através de reações anabólicas e catabólicas, onde as reservas energéticas são formadas e quebradas de forma constante ⤷ Durante o período pós prandial, os nutrientes, em forma de micromoléculas, são absorvidos através do trato gastrointestinal, partindo para a corrente sanguí- nea, ⤷ A glicose é convertida em glicogênio, uma macromo- lécula composta por diversos resíduos de glicose que é armazenada principalmente no músculo e nos hepa- tócitos, e os triacilglicerídeos são armazenados no te- cido adiposo. Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo • O armazenamento de energia em forma de macromoléculas foi um importante passo evolutivo para a espécie humana, visto que antes da agricultura e revolução industrial, vivía- mos como caçadores e coletores; ⤷ Esse estilo de vida incompatível com a vida moderna é uma das razões do aumento crescente do sobrepeso e da obesidade na idade moderna. • No período de jejum, quando não há ingestão de alimentos, ocorre um metabolismo catabólico no qual há a quebra das macromoléculas e liberação de glicose e TAGs que são uti- lizados para a fosforilação oxidativa e obtenção energética. e1 Hipótese Lipostática 11L • Um experimento foi feito com o roedor que demonstrou que mesmo quando há comida disponível todo o tempo, esse roedor não irá fazer a ingesta da comida o tempo inteiro, só comendo quando há necessidade e mantendo um percentual de gordura constante; • Isso pode ser demonstrado pelo seguinte gráfico: ⤷ Durante o jejum, o roedor entra em catabolismo e acaba perdendo peso, porém quando o alimento é dis- ponibilizado ele come novamente a fim de manter seu peso constante; ⤷ O roedor só se torna obeso se ele for alimentado for- çadamente. e1 Leptina e Obesidade 11L • Além desse experimento com o roedor, outros experimentos foram realizados, como a parabiose: ⤷ Foi selecionado um camundongo normal e um camun- dongo com uma predisposição genética para a obesi- dade (ob/ob); ⤷ Esses dois camundongos foram unidos cirurgica- mente, e o que ocorreu foi que o camundongo ob/ob acabou perdendo peso. Camundongo normal Camundongo ob/ob Parabiose • Não se sabia qual era a razão da perda de peso do camun- dongo obeso, até a descoberta da leptina; ⤷ A leptina é um hormônio produzido pelos adipócitos, que comunica a diminuição do apetite para o cérebro e faz com que ocorra um aumento um aumento do gasto energético pelo organismo; ⟡ Conclui-se que o camundongo ob/ob possuía uma mutação que o impedia e produzir a leptina, o que era a etiologia de sua obesidade; ⟡ A partir da administração de leptina exógena, o camundongo ob/ob passou pelo processo de perda de peso. Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo ⤷ Em indivíduos que possuem transtornos genéticos que causam a perda da produção da leptina, a administra- ção desse hormônio exógeno promove uma perda de peso considerável. ⟡ Contudo, a etiologia da maioria dos casos de obe- sidade NÃO é deficiência de leptina. • Uma pessoa obesa que não possui essa síndrome de falta de leptina produz altas quantidades de leptina, por conta de sua alta massa adiposa. ⤷ Por conta disso, ocorre uma perda na sensibilidade à leptina. e1 Hipotál. E Ingest. Aliment. 11L • Estudos observaram que lesões em regiões hipotalâmicas específicas estavam relacionadas à perda ou ao ganho de peso: ⤷ Hipotálamo lateral → É o centro da fome no cérebro; ⟡ Camundongos com lesão bilateral no hipotálamo lateral não conseguiam ganhar peso, desenvol- vendo uma condição que recebe o nome de sín- drome hipotalâmica lateral. ⤷ Hipotálamo ventromedial → É o centro da saciedade no cérebro. ⟡ Camundongos com lesão bilateral no hipotálamo ventromedial não conseguiam emagrecer, so- frendo síndrome hipotalâmica ventromedial. • Portanto, determinou-se que o hipotálamo possui um papel fundamental na ingestão alimentar. e1 Leptina e Hipotálamo 11L • Após ser secretada pelos adipócitos, a leptina segue para o núcleo arqueado, localizado no hipotálamo; ⤷ A ligação da leptina em receptores de membrana dos neurônios desse núcleo faz com eles produzam dois neurotransmissores principais: ⟡ α-MSH → Hormônio alfa-estimulador de mela- nócitos; ⟡ CART → Fator de transcrição regulado por co- caína e anfetamina. • Esses neurotransmissores induzem uma diminuição do ape- tite, possuindo um efeito denominado anorético; • Os neurônios secretores de α-MSH e CART realizam cone- xões com algumas áreas diferentes: Lesão do hipotá- lamo lateral Lesão do hipotá- lamo medial Síndrome hipotalâmica lateral Normal Síndrome hipotalâmica medial Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo Adipócitos ⤷ Ao realizarem sinapses com neurônios presentes no núcleo paraventricular, esses neurônios agem como excitatórios; ⟡ Os neurônios do núcleo paraventricular, agora es- timulados, estimulam a liberação dos hormônios hipofisários, principalmente o ACTH e tireotro- pina, aumentando a lipólise e a taxa metabólica basal; ⟡ Com o aumento da taxa metabólica basal, ocorre diminuição do tecido adiposo e da secreção de leptina, causando diminuição da saciedade. ⤷ Ao realizarem sinapses com neurônios presentes na área hipotalâmica lateral, esses neurônios agem como inibitórios. ⟡ Os neurônios da área hipotalâmica lateral, agora inibidos, promovem uma inibição também do comportamento alimentar; ⟡ Esses neurônios também realizam conexões com neurônios presentes nos núcleos do tronco en- cefálico e dos neurônios pré-ganglionares do SNAS. • Existem outros neurônios no núcleo arqueado que respon- dem à uma baixa concentração de leptina, produzindo ou- tros neurotransmissores: ⤷ NPY → Neuropeptídeo Y; ⤷ AgRP → Peptídeo relacionado ao gene cutia; ⤷ Ambos esses neurotransmissores possuem um efeito orexigênico, estando relacionados a um aumento do apetite. • Os neurônios NPY/AgRP agem nas mesmas regiões que os neurônios α-MSH/CART, porém possuem efeito oposto: ⤷ No núcleo paraventricular, eles inibem a secreção dos hormônios que controlam o ACTHe o TSH, causando uma diminuição da taxa metabólica; ⤷ Já na área hipotalâmica lateral, eles estimulam a pro- dução dos neurotransmissores MCH (hormônio con- centrador de malanina) e orexina. ⟡ Os neurônios MCH/orexina formam conexões com o córtex cerebral, estimulando regiões cor- ticais relacionadas à tomada de decisão, fazendo com que ocorra o início da refeição; ⟡ O MCH também é responsável por prolongar o consumo alimentar. Hipotálamo Leptina Apetite Gasto energético Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo e1 Receptores MC4 11L • Tanto o α-MSH quanto o AgRP se ligam aos mesmos re- ceptores; ⤷ Esses receptores recebem o nome de receptor MC4. • O α-MSH é o agonista, que ao se ligar nesse receptor induz uma cascata de sinalização que faz com que ocorra a ini- bição do comportamento alimentar; ⤷ Ou seja, não ocorre a sinalização que induz a trans- missão de potencial de ação dos neurônios da área hipotalâmica lateral para o córtex. • O AgRP é o antagonista, se ligando ao receptor e bloque- ando o sítio de ligação, fazendo com que NÃO ocorra a cascata que causa inibição do comportamento alimentar. LEPTINA Núcleo arqueado do hipotálamo ↑ Leptina Ativação de neurônios α- MSH/CART Núcleo paraventricular ↑ ACTH e Tireotrofina ↑ da taxa metabólica ↓ da massa adiposa ↓ da Secreção de Leptina Área hipotalâmica lateral Inibição do comportamento alimentar Tronco encefálico Ativação do SNAS ↓ Leptina Ativação de neurônios NPY/AgRP Núcleo paraventricular ↓ ACTH e Tireotrofina ↓ da taxa metabólica Áre hipotalâmica lateral ↑ MCH e Orexina Estimula o córtex do lobo frontal Ataque a geladeira! Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo e1 Reg. do Comport. Alimentar 11L • O processo de digestão possui as seguintes fases: ⤷ Fase cefálica → É a fase nas quais os estímulos sen- soriais, como ver o alimento ou sentir o cheiro, esti- mulam a secreção salivar e secreção de outras glân- dulas acessórias (como aumento da secreção pancreá- tica); ⤷ Fase gástrica → Durante essa fase, a dilatação da parede do estômago pela chegada do bolo alimentar estimula a liberação de zimogênios (principalmente tripsina) e outros sinalizadores parácrinos e endócri- nos que estimulam o peristaltismo; ⤷ Fase entérica (de substrato) → A chegada do bolo alimentar ao duodeno estimula a liberação das enzi- mas pancreáticas e hormônios pancreáticos, como a insulina, e outros sinalizadores advindos do intestino, como a colecistocinina (CCK). e1 Grelina 11L • A grelina é um hormônio secretado pelas células oxínticas presentes na mucosa gástrica, durante o jejum; ⤷ Esse hormônio é liberado na corrente sanguínea e atinge o núcleo arqueado do hipotálamo, mimetizando o que ocorre quando há uma baixa [Leptina]. • Os neurônios do núcleo arqueado possuem receptores para a grelina, e quando ocorre a sinalização desses hormônios, os neurônios liberam o NPY e o AgRP. ⤷ Novamente, agindo no núcleo paraventricular, o NPY e o AgRP inibem a secreção de ACTH e TSH; ⤷ Na área hipotalâmica lateral, eles estimulam a libera- ção de MCH e orexina, estimulando o lobo frontal e dando início à refeição. e1 Sinais de Saciedade 11L • Alguns sinais, hormônios e moléculas sinalizadoras são libe- rados como sinais de saciedade: ⤷ Distensão gástrica → Os axônios sensoriais do N. vago ativam neurônios no núcleo do tracto solitário, que se localiza no bulbo, esses neurônios bulbares enviam si- nais que inibem o comportamento alimentar; ⤷ Colecistocinina → Liberada em resposta à estimula- ção do intestino por certos tipos de alimentos, sobre- tudo lipídeos, também é responsável por inibir o com- portamento alimentar; ⤷ Insulina → Age mimetizando uma baixa concentra- ção de Leptina, ativando os neurônios NPY/AgRP da área hipotalâmica lateral, causando aumento na libe- ração de MCH e Orexina que sinalizam para o córtex do lobo frontal e induzem à ação alimentar. ⟡ Esses neurônios também inibem a secreção de tireotrofina e ACTH, induzindo queda na taxa me- tabólica. e1 Sistemas de Recompensa 11L • Experimentos foram realizados com camundongos que de- monstraram que ao inserir um eletrodo, ativado por uma alavanca, que estimulava uma região do encéfalo onde havia neurônios dopaminérgicos, os camundongos iriam pressionar a alavanca ativadora desse eletrodo diversas vezes, deixando até mesmo de beber água ou se alimentar para pressionar a alavanca; Autoestimulação elétrica por um rato. Quando o rato pressiona a alavanca, ele recebe uma breve corrente elétrica através de um eletrodo implantado em seu encéfalo. Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo ⤷ A administração de fármacos que bloqueavam os re- ceptores de dopamina fazia com que os camundongos parassem de pressionar a alavanca. • Conclui-se que a dopamina é um importante neurotransmis- sor que é liberado como motivador para os mais diversos tipos de comportamento, como comportamento alimentar, ingestão hídrica e sexo. ⤷ A dopamina vem-se demonstrando não apenas como uma “recompensa” para uma ação prazerosa, mas como motivacional; ⤷ Por exemplo, um camundongo com seus axônios do- paminérgicos lesados na região na qual ultrapassam o hipotálamo lateral não perdem o prazer por comer, mas simplesmente perdem a vontade de comer. • Experimentos realizados com macacos demonstraram que a dopamina não está associada à recompensa por um ato prazerosos por si próprio, mas sim na surpresa de uma re- compensa inesperada; ⤷ Foi colocada uma lâmpada e um copo de suco próxi- mas ao macaco, e quando ele pressionava o botão que acendia a lâmpada, recebia o suco; ⟡ De início, os neurônios dopaminérgicos dispara- ram ao receber o suco, por ser uma recompensa inesperada; ⟡ Com o tempo, os neurônios dopaminérgicos dis- paravam quando a lâmpada era acendida; ⟡ Por fim, como já havia associação entre a lâm- pada e o suco, os neurônios dopaminérgicos pa- raram de disparar. e1 Serotonina e Prazer 11L • A serotonina é um neurotransmissor sintetizado a partir do aminoácido triptofano; • Ela está relacionada à melhora do humor e à saciedade e diminuição do apetite. Triptofano 5-Hidroxitripotofano (5HTP) Serotonina CLÍNICA Serotonina e transtornos alimentares A desregulação na via da serotonina no encéfalo foi relaci- onada à transtornos alimentares, como a anorexia e buli- mia nervosa. Em geral, esses transtornos acompanham de- pressão, no qual há baixos níveis de serotonina no cérebro. Na bulimia nervosa, esses baixos níveis de serotonina con- tribuem para uma insatisfação constante. Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo e1 Regulação Hídrica 11L • A sede, mecanismo que induz à ingesta hídrica, pode ser desencadeado por dois diferentes estímulos: ⤷ Diminuição da volemia (sede volumétrica) → A queda da volemia induz a liberação da vasopressina (ADH) pelos terminais axônicos dos neurônios magnocelula- res, encontrados na neuro-hipófise; ⟡ O ADH atua diretamente nos rins, através da im- plantação de AQP II, aumentando a reabsorção de H2O no néfron distal; ⟡ O ADH estimula também vasoconstrição, e com a diminuição do fluxo sanguíneo renal ocorre um aumento na conversão de Ang I em Ang II, a qual atua no órgão subfornicial do telencéfalo e estimulam ainda mais a liberação de ADH; ⟡ Além disso, com a diminuição da volemia, meca- norreceptores localizados na parede do arco da aorta e no seio carotídeo, ativados por uma di- minuição da PA, sinalizam para o hipotálamo através do N. vago e do núcleo do tracto solitário. ⤷ Aumento da osmolaridade (sede osmométrica) → Quando o sangue se torna hipertônico, a água deixa o LIC por conta da forçaosmótica; ⟡ Neurônios contidos numa região especial do en- céfalo, o órgão vascular da lâmina terminal (OVLT), que é desprovida da barreira hematoen- cefálica, transformam essa perda de H2O em potenciais de ação estimulam diretamente as células neurossecretoras magnocelulares a secretarem o ADH e área hipotalâmica lateral, fazendo com que ocorra o estímulo para ingerir água. SEDE Volumétrica ↓ Volemia ↑ ADH ↑ Ang II Estimula o órgão sufornicial ↓ PA Ativação de mecanorrece- ptores nos grandes vasos Ativação do núcleo do tracto solitário Osmométrica ↑ Osmolaridade sanguínea Movimentação de H2O do LIC para o plasma Ativação de neurônios do OVLT Ativação do centro de controle de sede no hipotálamo lateral Carlos Eduardo Campos Mendes | TVC Medicina UNINOVE | Campus São Bernardo do Campo e1 Regulação da Temperatura 11L • Os neurônios mais importantes para a regulação da tempe- ratura corporal ideal, que deve se manter em torno de 37o C, estão localizados no hipotálamo anterior: ⤷ Pela ativação dos neurônios do hipotálamo anterior, respostas humorais e visceromotoras são iniciadas por neurônios da área preóptica medial. ⟡ Além disso, e respostas somatomotoras são ini- ciadas pelo hipotálamo medial. TE M ER AT UR A SA NG UÍ NE A Detectada por neurônios do hipotálamo anterior, que ativam Respostas humorais ↑ Temperatura corporal ↓ TSH ↓ Metabolismo basal ↓ Temperatura corporal ↑ TSH ↑ Metabolismo basal Respostas visceromotoras ↑ Temperatura corporal ↑ Atividade do SNAP ↓ Temperatura corporal ↑ Atividade do SNAS Resposta somatomotora ↑ Temperatura corporal Sudorese Busca por local fresco ↓ Temperatura corporal Tremores Busca por calor
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