TUT 3 - CAQUEXIA DO CÂNCER

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TUTORIA 3 – CAQUEXIA DO CÂNCER
1. Explanar sobre a fisiopatologia da caquexia do câncer e o impacto das terapias nesse mecanismo
Do ponto de vista clínico, a caquexia oncológica é uma síndrome complexa caracterizada por uma crônica, progressiva e involuntária perda de peso que não responde, ou é apenas parcialmente sensível, ao suporte nutricional padrão, e é frequentemente associada à anorexia, saciedade precoce e astenia. É normalmente atribuível a dois componentes principais: uma diminuição da ingestão de nutrientes (o que pode ser devido a um envolvimento crítico do trato gastrointestinal pelo tumor, ou de citocinas e mediadores que induzem anorexia); e alterações metabólicas, devido à ativação de processos pró-inflamatórios sistémicos
Existem duas formas de caquexia: a primária e a secundária. A caquexia primária é o tipo mais comum e resulta de interações metabólicas entre o tumor e o hospedeiro que levam ao consumo progressivo e frequentemente irreversível de proteína visceral, musculatura esquelética e tecido adiposo, e anorexia. Já a secundária resulta de ingestão e absorção diminuídas. Ambos os tipos de caquexia se encontram presentes simultaneamente em um mesmo paciente. O estado caquetizante leva a um comprometimento do estado geral decorrente, primeiro, de alterações na ingestão e má absorção dos nutrientes e posteriormente, de alterações metabólicas.
A origem da SAC é multifatorial. O aumento do consumo energético pelo tumor, a liberação de fatores que agem no centro da saciedade diminuindo o consumo alimentar e as citocinas produzidas pelo hospedeiro e pelo tumor levam às anormalidades metabólicas características da síndrome.
A caquexia do câncer poder ser dividida em 
· Pré-caquexia: Perda de peso ≤ 5%, anorexia e alterações metabólicas;
· Caquexia: Perda de peso ≥ 5%, ou de 2% com IMC < 20kg/m2 OU sarcopenia acompanhada de perda de peso corporal ≥ 2%.
· Caquexia refratária: pacientes com diferentes graus de caquexia, mas nos quais há intenso catabolismo e que não respondem ao tratamento anti-câncer
ALTERAÇÕES METABOLICAS
1. Metabolismo energético: 
O aumento do gasto energético é um dos determinantes da perda de peso da caquexia do câncer. Pacientes portadores de câncer podem ser hipermetabólicos, normometabólicos ou hipometabólicos dependendo do tipo de tumor, estágio e formas de tratamento empregadas no câncer. Vários órgãos ou tecidos podem estar envolvidos no aumento do gasto energético basal, como o fígado é um órgão normalmente consumidor de grande energia e centro de atividade enzimática elevada em cancerosos, sugerindo alta taxa metabólica. 
Os tumores gástricos e os sarcomas são em geral hipermetabólicos e causam perda de peso importante. Outros tumores, como os melanomas, apesar de hipometabólicos, também provocam perda de peso e caquexia.
No indivíduo normal, mesmo que a ingestão calórica esteja diminuída, observa-se uma redução na produção de energia ou na taxa metabólica. Já no paciente oncológico não ocorre esta adaptação fisiológica, pois mesmo com a redução na ingestão calórica, a taxa metabólica está mantida ou aumentada, contribuindo para diminuição da reserva energética, em função do metabolismo das células tumorais.
O estado de hipermetabolismo ou catabolismo persistente é comum em estados avançados da doença, isto explica a rapidez das células neoplásicas malignas em captar glicose como fonte de energia. O aumento desta captação está relacionado com o grau de malignidade e poder de invasão celular. As células malignas têm como fonte preferencial a glicose, e por isso há aumento no metabolismo deste carboidrato em pacientes oncológicos, pois em função da intensa proliferação celular que causa uma maior demanda.
2. Metabolismo das proteínas: 
O paciente caquético não apresenta capacidade para manter ou reduzir o catabolismo dos músculos em resposta à reduzida ingesta de nitrogênio, levando a depleção de proteína e consequentemente atrofia e miopatia muscular, atrofia visceral e hipoalbuminemia. A hipoalbuminemia ocorre devido à diminuição da síntese proteica no fígado e ao aumento da proliferação celular do tumor.
O catabolismo muscular está aumentado para fornecer ao organismo aminoácidos para a gliconeogênese, com subsequente depleção da massa muscular esquelética. A redução na síntese protéica também concorre para esse quadro. A diminuição da síntese protéica pode ser resultante da diminuição da concentração plasmática de insulina e da sensibilidade do músculo esquelético à insulina, ou de reduções dos níveis de formação protéica por suplementação de aminoácidos requeridos para a síntese protéica.
Do ponto de vista clínico, a diminuição da massa protéica e atrofia esquelética predispõem o canceroso a um risco no reparo inadequado de feridas, aumentam a susceptibilidade a infecções e levam à fraqueza e à diminuição da capacidade funcional. Sob o ponto de vista bioquímico, a perda de proteína corporal está relacionada ao aumento do nível sérico do fator indutor de proteólise (Proteolysis Inducing Factor - PIF), capaz de induzir tanto a degradação como inibir a síntese protéica na musculatura esquelética. O PIF está presente na urina de pacientes caquéticos portadores de tumores GI, mas não em pacientes com pouca perda de peso, e tem como expressão a perda de peso marcante.
3. Metabolismo dos carboidratos:
A célula tumoral tem como principal substrato energético a glicose, consumindo de 10 a 50 vezes mais em relação às células normais. Seria esperado, então, que os níveis plasmáticos de glicose diminuíssem, mas isso não ocorre, pois, há um aumento na gliconeogênese hepática, a partir de substratos, como os aminoácidos musculares e o lactato. O consumo excessivo de glicose pelo tumor aumenta a produção de glicose hepática a partir do lactato (Ciclo de Cori) e de aminoácidos musculares do hospedeiro (gliconeogênese). A glicose é degradada até lactato pelas células neoplásicas e o lactato é reconvertido em glicose no fígado. 
Além disso, é comum observar resistência periférica à insulina em pacientes com caquexia, isto determina um estado metabólico semelhante ao diabetes, resultando em uma acentuada gliconeogênese no fígado. A intolerância à glicose e a resistência à ação da insulina são ocasionadas tanto pela diminuição da sensibilidade dos receptores das células beta pancreáticas como pela redução da sensibilidade dos tecidos periférico, resultando em diminuição de fonte de energia e aumento da destruição de tecidos.
4. Metabolismo de lipídios: 
O metabolismo lipídico encontra-se alterado, resultando na depleção da reserva de gordura e níveis elevados de lipídios circulantes. A perda de gordura é responsável pela maior parte da perda de peso. Além disso, essa perda está relacionada ao aumento da lipólise associada à diminuição da lipogênese, em consequência à queda da lipase lipoprotéica levando a hiperlipidemia.
O tumor produz moléculas lipolíticas capazes de induzir lipólise e aumentar a oxidação de ácidos graxos. Há uma maior liberação de ácidos graxos e formação de corpos cetônicos, com isso há mobilização e também maior utilização dos ácidos graxos como fonte preferencial de energia, provavelmente secundárias a exacerbação da gliconeogênese e maior resistência à insulina
Em condições normais os teores de glucagon, corticosteróides ou adrenalina são pouco variáveis, já na caquexia do câncer estes hormônios estão todos alterados pela maior degradação lipídica, havendo falha da lipogênese
MEDIADORES – CITOCINAS
As citocinas regulam tanto a absorção de energia (isto é, apetite) quanto ao gasto de energia (taxa metabólica). Estas citocinas têm atividades sobrepostas, as quais tornam provável que nenhuma substância individual seja a única causa da caquexia do câncer.
Fator de necrose tumoral (TNF-alfa): Também conhecido por caquexina, é uma das citocinas secretadas pelos macrófagos em resposta ao crescimento celular tumoral ou infecções por bactérias gram negativas. o TNF-α causa anorexia, suprimindo centros de saciedade e a síntese de lipoproteínalípase, uma enzima que facilita a liberação de ácidos graxos pelas lipoproteínas, de modo a poderem ser utilizadas pelos tecidos. O TNF-α induz várias respostas inflamatórias, ativando o sistema de coagulação, atuando nos hepatócitos para aumentar a síntese de proteínas sérica em resposta aos estímulos inflamatórios, e promove o choque endotóxico secundário a trauma, queimaduras e sepse.
Interleucina 1 (IL1): A interleucina 1 (IL-1) é outra citocina inflamatória secretada pelos macrófagos, e juntamente com o TNF-α tem a capacidade de iniciar a caquexia, a infusão de IL-1 induz saciedade, o que diminui a ingestão de alimentos e de água. É, portanto, antagonista do NPY. É capaz, ainda, de causar febre e alterar a síntese protéica no fígado. A IL-1 parece produzir os mesmos efeitos do TNF, mas não age sobre o músculo, e seus efeitos em induzir a caquexia tornam-se menos potentes que os do TNF.
IL-6: Citocina produzida por macrófagos, monócitos, fibroblastos, células endoteliais e queratinócito. Seus efeitos no metabolismo intermediário de glicose em hepatócitos são semelhantes aos da IL-1, porém menos potentes. Alguns estudos têm mostrado que a IL-6 tem pequeno efeito sobre a proteólise muscular, embora seja capaz de estimular a gliconeogênese no fígado. Níveis séricos aumentados de TNFa, IL-6 e IL-1 têm sido associados em alguns, mas não em todos os pacientes, com a progressão de alguns tumores, mas a administração crônica dessas citocinas, sozinhas ou combinadas, é capaz de diminuir a ingestão alimentar, desencadeando a SAC. Altos níveis circulantes de IL-6 são associados à perda de peso em alguns pacientes com linfoma, câncer de pulmão e colo-retal.
ALTERAÇÕES HORMONAIS
Leptina: É um hormônio produzido e secretado pelo tecido adiposo, sendo importante na regulação do peso corpóreo. A leptina regula as taxas de gordura corpórea. A perda de peso leva a diminuição de níveis de leptina e consequentemente à diminuição da gordura corporal. A leptina inibe a ingestão e aumento do gasto energético, por meio de uma alça de atuação (feedback), envolvendo o hipotálamo, ativando circuitos catabólicos e reprimindo circuitos anabólicos.
Por essa razão, baixos níveis de leptina cerebral estimulam o apetite e diminuem o gasto energético, enquanto níveis elevados de leptina diminuem o apetite e elevam o gasto energético.
Neuropeptideo Y (NPY): É um peptídeo orexígeno (estimulante do apetite), envolvido no regulamento de funcionamento sexual, ansiedade, resistência vascular e periférico. Está abundantemente distribuído no cérebro e secretado no hipotálamo. Os neuropeptídeos parecem promover atividade lipogênica enzimática no tecido adiposo, reduzindo atividade do sistema nervoso simpático e inibindo a lipólise. O NPY age aumentando a ingestão de alimentos, diminuindo o gasto energético e aumentando a lipogênese, originando o balanço energético positivo e aumento de reserva de gordura. Quando ocorrem situações de estresse, como no câncer, citocinas envolvidas na regulação do apetite podem influenciar negativamente na regulação do apetite da ação orexígena do NPY, resultando em sua diminuição.
Grelina: A grelina é um neuropeptídeo secretado em diversas células endócrinas, principalmente no estômago. É um importante regulador do apetite e do peso corporal. Durante o período de jejum os níveis de grelina aumentam na circulação sanguínea e diminui logo após a ingestão alimentar, ao contrário da leptina e insulina, outros importantes reguladores da massa corporal gordurosa. No entanto, em pacientes caquéticos a grelina pode estar diminuída devido a um bloqueio na resposta adaptada ao jejum, por diminuição da expressão do RNAm da grelina no estômago, diminuindo assim o apetite.
Além disso, com o ínicio da quimioterapia foi identificado que a maioria dos pacientes apresentavam xerostomia, constipação e dores abdominais e também alteração de gosto e cheiro e disfagia. A ingestão diminuída de alimentos pode surgir por dificuldades de deglutição, obstrução mecânica do trato gastrointestinal, dor, e mais raramente, por distúrbios psicológicos.
A mucosite é a inflamação da mucosa oral em resposta à ação dos quimioterápicos antineoplásicos. Inicia-se com ressecamento da boca e evolui para eritema, dificuldade de deglutição, ulceração, podendo envolver todo o trato gastrintestinal até mucosa anal.
Diarréia: O trato gastrintestinal, por ser formado por células de rápida divisão celular vulneráveis à ação dos quimioterápicos antineoplásicos, sofre uma descamação de células da mucosa sem reposição adequada levando à irritação, inflamação e alterações funcionais que ocasionam a diarréia. 
Constipação - Alguns quimioterápicos antineoplásicos do grupo alcalóide da vinca podem provocar a diminuição da motilidade gastrintestinal, devido a sua ação sobre o sistema nervoso do aparelho digestivo, podendo inclusive levar ao quadro de íleo paralítico.
A ação dos quimioterápicos antineoplásicos pode ocasionar a sensação de plenitude gástrica, alteração do paladar, percepção aumentada ou diminuída para doces, ácidos, salgados e amargos. A perda do sabor dos alimentos pode levar o paciente à perda total do apetite. O paciente que apresenta o quadro de anorexia deve ser acompanhado de suporte nutricional.
2. Discutir o quadro clínico, diagnóstico (exames complementares iniciais para investigação e prováveis alterações) e tratamento da caquexia do câncer
QUADRO CLÍNICO
A perda de peso significativa tem associação com a anorexia, que é a perda espontânea e não intencional de apetite e é um dos sintomas mais comuns do CA avançado. Ainda, resulta de alterações do paladar e olfato ou mudanças na regulação hipotalâmica.
O estado nutricional de pacientes com CA pode sofrer comprometimentos que levam a consequências negativas como perda de peso, anorexia, disfagia, náuseas, vômitos, xerostomia, saciedade precoce, constipação, disgeusia e dor.
O paciente caquético pode apresentar uma maior susceptibilidade a processos infecciosos, complicações pós-operatórias, diminuição da tolerância ao tratamento oncológico e, ainda, sonolências. Devido à perda de massa muscular, aumenta a probabilidade de surgimentos de úlceras de decúbito, edema de membros inferiores e uma intensa palidez.
DIAGNÓSTICO
Apesar da caquexia associada ao câncer constituir causa direta de mortalidade em até 40% dos pacientes, a síndrome é raramente identificada ou diagnosticada, e ainda com menor frequência, tratada. Apenas 2,4% dos pacientes com câncer recebiam o diagnóstico de caquexia.
O diagnóstico da caquexia associada ao cancro passa pela avaliação de alguns pontos: valores antropométricos; valores biológicos (PCR e Albumina); índice de massa gorda livre; indicadores nutricionais
· Perda de peso superior a 10% nos últimos 6 meses, ou perda de peso superior a 5% no último mês, ou
· IMC menor que 20 e perda de peso maior que 2%, ou 
· Índice de massa muscular com sarcopenia: Homens inferior a 7,26 kg/m2; Mulheres inferior a 5,45 kg/m2; e perda de peso superior a 2% 
Quantos aos níveis de PCR e albumina, estes apresentam valores maiores que 5,0 mg/L e menores que 3,2 g/dl, respetivamente. Em relação ao índice de massa gorda corporal em doentes caquéticos oncológicos, este é aproximadamente de 18,9 kg/m2 nos homens, e de 15,4 kg/m2 nas mulheres
O estado nutricional pode ser avaliado através de diversos testes laboratoriais como a dosagem plasmática de transferrina (diminuída), da proteína transportadora de retinol, creatinina urinária, linfócitos (aumentados) e albumina sérica, sendo este último o mais utilizado quando o doente não é insuficiente hepático ou renal. No entanto em doentes com cancro estes resultados são alterados devido às alterações metabólicas, retenção hídrica, aumento da massa tumoral e alterações hormonais, sofridas por estes doentes. Assim, não se consegue ter um padrão fixo no diagnóstico nutricional em doentes com câncer. 
Desta forma, no caso da caquexia oncológica existem algumas escalas e questionários que se podem realizar nestes doentes de maneira a estudaro seu nível nutricional, como o questionário Malnutrition Screening Tool e a escala Patient Generated Subjective Global Assessment of nutritional status.
TRATAMENTO
ESTIMULANTES DE APETITE
NOTA: Apesar do surgimento de vários medicamentos para o tratamento da síndrome da caquexia/ anorexia, somente os glicocorticóides e os agentes progestacionais têm mostrado algum benefício no tratamento no tratamento paliativo. A dexametasona deve ser considerada em tratamentos de dias a semanas. Para pacientes com maior expectativa de vida, o megesterol é mais apropriado.
O melhor tratamento da caquexia seria o tratamento da sua doença subjacente, neste caso do cancro. Porém, a escolha de bons agentes antineoplásicos que não agravem ou desenvolvam caquexia é crucial. Em paralelo, o tratamento da caquexia oncológica deve incorporar o aumento da ingestão nutricional equilibrada, fármacos que aumentem a massa-muscular e outros que reduzam a resposta inflamatória no doente.
PROGESTÁGENOS: Medicamentos de primeira linha para o tratamento da caquexia tumoral, representados pelo Acetato de Megestrel e Acetato de Medroxiprogesterona. Agente progestacional e antiinflamatório, O AM pode induzir o apetite via estimulação do NPY, por meio de modulação do canal de cálcio presente em células do núcleo ventro-medial (VMH) do hipotálamo, um conhecido centro da saciedade. Age também na inibição de citocinas pró-inflamatórias IL-1,IL-6 e TNF. Os estudos com megestrol evidenciam melhora do peso, apetite e qualidade de vida. Apesar do favorável efeito para imagem corporal os derivados de progesterona promovem maior aumento de massa gorda e não de massa magra. Altas doses de acetato de megestrol produzem aumento de peso e apetite, enquanto que doses baixas 300mg produzem apenas aumento do apetite.
CORTICÓIDES: Podem ser utilizadas dexametasona, prednisolona e metilprednisolona. O mecanismo de ação dos corticóides sobre o apetite deve-se à inibição das proteínas pró inflamatórias IL-1 e TNF-∂. Essas diminuem a ingestão e atuam sobre os receptores anorexígenos como a leptina, o fator de liberação de corticotropina e a serotonina, também aumentando o nível do neuropeptídeo Y que é responsável pelo aumento de apetite
ANABOLIZANTES: Representado pela Testoreona que promove acúmulo de proteína e impede a perda progressiva de nitrogênio associada à caquexia. O benefício potencial em aumentar a massa corporal não é persistente.
CLORIDRATO DE CIPROEPTADINA: Útil em condições como cefaléia e anorexia devido ao bloqueio 5HT. Atua como antagonista serotoninérgico no centro do apetite hipotalâmico, com o aumento do apetite.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS: Representados pelo Ibuprofeno, Indometacina. Ibuprofeno, na dose de 400mg, três vezes ao dia, foi demonstrado que diminui os níveis de proteínas de fase aguda, de interleucina-6 e cortisol e normalizou a cinética das proteínas totais corporais em alguns pacientes. Estas medicações podem ter algum papel no tratamento paliativo da febre e da caquexia em pacientes com câncer.
ANTIFATOR DE NECROSE TUMORAL: A pentoxifilina é uma metilxantina e pode inibir a produção de TNF-alfa pelos monócitos e linfócitos.
MEDIDAS DIETÉTICAS E TERAPIA NUTRICIONAL
Incluem-se também nas recomendações para manejo da caquexia evitar agredir o paladar/odor, evitar refeições de alto conteúdo de gordura, que atrasa o esvaziamento gástrico, sendo percebida como saciedade precoce.
Quando indicada, a primeira e melhor opção é a Terapia Nutricional Oral (TNO) com a utilização de complementos nutricionais associado ao aconselhamento nutricional. A Terapia Nutricional Enteral (TNE) pode ser útil em pacientes que apresentam ingestão menor que 60% das suas recomendações energéticas em 5 dias, sem perspectiva de evolução (BRASIL, 2009) ou na impossibilidade de utilizar a via oral, com o trato gastrointestinal funcionante, no sentido de preservar a integridade intestinal, reduzir a privação nutricional, minimizar déficits nutricionais, controlar sintomas, oferecer conforto e melhorar a qualidade de vida desses pacientes. 
ACIDO GRAXOS OMEGA 3
Entre os ácidos graxos ômega-3, eicosapentaenóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA) estão relacionados a redução da produção de citocinas inflamatórias e da anorexia associadas a diversas doenças crônicas. O ómega-3 tem efeitos benéficos no sistema cardiovascular e atua como antiinflamatório e analgésico a nível do músculo-esquelético. O ómega-3 diminui a produção de citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α) e inibe os efeitos da LMF e PIF. O uso de ómega-3 ainda está em estudo, pois nem todos os doentes com caquexia têm benefícios a partir dele.