Processo Inflamatório

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Processo Inflamatório:
Processo inflamatório agudo e crônico:
- O principal meio usado pelo sistema
imune inato para lidar com infecções
e lesão tecidual é estimular a
inflamação aguda, que consiste no
acúmulo de leucócitos, proteínas
plasmáticas e líquido derivado do
sangue em um sítio de infecção ou
lesão tecidual extravascular.
- Os leucócitos e proteínas
plasmáticas, essenciais para a defesa
inata contra microrganismos,
normalmente circulam no sangue e
são recrutados para os sítios de
infecção e lesão, onde desempenham
as funções efetoras que matam
microrganismos e iniciam o reparo
do tecido danificado.
- Tipicamente, o primeiro leucócito a
ser recrutado do sangue para os sítios
de inflamação é o neutrófilo, por ser
o leucócito mais abundante no
sangue e aquele que responde mais
rápido aos sinais quimiotáticos.
- Os monócitos sanguíneos, que se
transformam em macrófagos no
tecido, tornam-se cada vez mais
proeminentes com o passar do tempo
e podem formar a população
dominante em algumas reações.
- Entre as proteínas plasmáticas
importantes que entram nos sítios
inflamatórios, estão as proteínas do
complemento, os anticorpos e os
reagentes de fase aguda.
- A distribuição de células e proteínas
ao sítio inflamatório depende de
alterações reversíveis que ocorrem
nos vasos sanguíneos junto ao tecido
infectado ou lesado.
- Essas alterações incluem fluxo
sanguíneo aumentado para o tecido,
decorrente de vasodilatação;
aumento da aderência dos leucócitos
circulantes ao revestimento
endotelial das vênulas; e
permeabilidade aumentada dos
capilares e vênulas aos fluidos e
proteínas plasmáticas.
- Todas essas alterações são induzidas
por citocinas moléculas mediadoras
inicialmente derivadas de células
sentinela residentes no tecido, como
mastócitos, macrófagos, DCs e
células endoteliais, em resposta à
estimulação por PAMPs e DAMPs.
- À medida que o processo
inflamatório se desenvolve, os
mediadores podem ser derivados dos
leucócitos recém-chegados e
ativados, bem como de proteínas do
complemento.
- A inflamação aguda pode se
desenvolver em questão de minutos a
horas e durar dias.
A inflamação crônica é um processo que
passa a assumir o controle a partir da
inflamação aguda, quando a infecção não é
eliminada ou a lesão tecidual é prolongada.
- Em geral, envolve o recrutamento e
ativação de monócitos e linfócitos.
- Os sítios de inflamação crônica
frequentemente também sofrem
remodelamento tecidual, com
angiogênese e fibrose.
- Embora estímulos imunes inatos
possam contribuir para a inflamação
crônica, também pode haver
envolvimento do sistema imune
adaptativo, porque as citocinas
produzidas pelas células T são
potentes indutores de inflamação.
Embora, na linguagem médica comum e
para os leigos, a inflamação sugira uma
reação prejudicial, ela é, na verdade, uma
resposta protetora essencial para a
sobrevivência.
A sua função é livrar o hospedeiro tanto da
causa inicial da lesão celular (p. ex.,
microrganismos, toxinas) como das
consequências dessa lesão (p. ex., células e
tecidos necrosados).
Sem a inflamação, infecções não seriam
reconhecidas, feridas nunca cicatrizariam e
tecidos lesados permaneceriam
constantemente purulentos.
A reação inflamatória típica desenvolve-se
por meio de uma série de etapas sequenciais:
- O agente agressor, localizado nos
tecidos extravasculares, é
reconhecido pelas células e
moléculas do hospedeiro.
- Leucócitos e proteínas plasmáticas
são recrutados da circulação para o
local onde o agente agressor está
localizado.
- Leucócitos e proteínas são ativados e
trabalham em conjunto para destruir
e eliminar o agente lesivo.
- A reação é controlada e encerrada.
- O tecido danificado é reparado.
A inflamação aguda apresenta três
componentes principais:
- Dilatação de vasos pequenos, o que
desencadeia aumento no fluxo
sanguíneo;
- Aumento da permeabilidade da
microvasculatura, permitindo que
proteínas plasmáticas e leucócitos
deixem a circulação;
- Emigração dos leucócitos da
microcirculação, que se acumulam
no foco da lesão e são ativados a fim
de eliminar o agente agressor.
Quando um agente prejudicial, como um
microrganismo infeccioso ou células mortas,
é encontrado, os fagócitos que residem em
todos os tecidos tentam eliminar esses
agentes.
Ao mesmo tempo, os fagócitos e outras
células sentinelas teciduais reconhecem a
presença da substância externa ou anormal e
reagem por meio da liberação de moléculas
solúveis que medeiam a inflamação.
Alguns desses mediadores atuam sobre os
pequenos vasos sanguíneos nas
proximidades e promovem o efluxo de
plasma e o recrutamento de leucócitos
circulantes para o local em que o agente
lesivo está localizado.
Os marcos morfológicos das reações
inflamatórias agudas são a dilatação de
pequenos vasos sanguíneos e o acúmulo de
leucócitos e fluidos no tecido extravascular.
As reações vasculares e celulares são
responsáveis pelos sinais e sintomas da
resposta inflamatória.
O aumento do fluxo sanguíneo para a área
lesada e o aumento da permeabilidade
vascular levam ao acúmulo de líquido
extravascular rico em proteínas plasmáticas
(edema) e é responsável por vermelhidão
(rubor), calor e tumefação (tumor) que
acompanham a inflamação aguda.
Os leucócitos recrutados e ativados pelo
agente agressor e por mediadores endógenos
podem liberar metabólitos tóxicos e
proteases extracelularmente, causando danos
nos tecidos e perda de função (functio
laesa).
Durante a lesão, e em parte como resultado
da liberação de prostaglandinas,
neuropeptídeos e citocinas, um dos sintomas
locais é a dor.
OBS: Sistema Complemento:
- C5a e, em menor grau, C4a e C3a,
são produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do
complemento que estimulam a
liberação de histamina a partir de
mastócitos e assim aumentam a
permeabilidade vascular e causam
vasodilatação.
- São chamados anafilatoxinas porque
exercem efeitos semelhantes aos dos
mediadores de mastócitos que estão
envolvidos na reação chamada
anafilaxia. C5a também é um agente
quimiotático para neutrófilos,
monócitos, eosinófilos e basófilos.
- Além disso, C5a ativa a via da
lipoxigenase do metabolismo do
ácido araquidônico em neutrófilos e
monócitos, causando a liberação de
mais mediadores inflamatórios.
A inflamação crônica é uma resposta de
duração prolongada (semanas ou meses), na
qual inflamação, lesão tecidual e tentativas
de reparo coexistem em diferentes
combinações.
Pode suceder a inflamação aguda, como
descrito anteriormente, ou pode começar de
forma insidiosa, como um processo latente,
progressivo, sem sinais de uma reação aguda
precedente.
Causas da inflamação crônica:
● Infecções persistentes por
microrganismos que são difíceis de
erradicar.
● Doenças de hipersensibilidade.
● Exposição prolongada a agentes
potencialmente tóxicos, exógenos ou
endógenos.
Ao contrário da inflamação aguda, que se
manifesta por alterações vasculares, edema e
infiltração predominantemente neutrofílica,
a inflamação crônica caracteriza-se por:
• Infiltração de células mononucleares, que
incluem macrófagos, linfócitos e
plasmócitos.
• Destruição tecidual induzida pelo agente
ofensivo persistente ou pelas células
inflamatórias.
• Tentativas de cura pela troca do tecido
danificado por tecido conjuntivo, pela
angiogênese (proliferação de pequenos
vasos sanguíneos) e, em particular, pela
fibrose.
Regeneração tecidual:
O reparo ocorre por meio de dois tipos de
reações: Regeneração por proliferação das
células residuais (não lesadas) e maturação
de células-tronco teciduais e deposição de
tecido conjuntivo para formar uma cicatriz.
- Regeneração: Alguns tecidos são
capazes de substituir os componentes
lesados e retornar ao estado normal;
esse processo é chamado
regeneração. A regeneração ocorre
por meio da proliferação das células
que sobrevivem à lesão e que
mantêm a capacidade proliferativa.
Em outros casos, as células-tronco
teciduais podem contribuir para a
restauração dos tecidos lesados. No
entanto, os mamíferos apresentam
capacidade limitada de regenerar os
tecidos e órgãos danificados, eapenas alguns componentes da
maioria dos tecidos podem se
restaurar completamente.
- Deposição de tecido conjuntivo
(formação de cicatriz): Se os tecidos
lesados são incapazes de regeneração
completa ou se as estruturas de
suporte do tecido são gravemente
lesadas, o reparo ocorre por
deposição de tecido conjuntivo
(fibrose), um processo que resulta na
formação de cicatriz. Embora a
cicatriz fibrosa não possa realizar a
função das células perdidas do
parênquima, ela proporciona
estabilidade estrutural suficiente para
tornar o tecido lesado capaz de
funcionar.
- O termo fibrose é mais
frequentemente usado para descrever
a extensa deposição de colágeno que
ocorre nos pulmões, fígado, rins e
outros órgãos, como consequência da
inflamação crônica, ou no miocárdio
após extensa necrose isquêmica
(infarto). Se a fibrose se desenvolve
em um espaço do tecido ocupado por
exsudato inflamatório, esse processo
é chamado organização (como na
pneumonia em organização que
ocorre no pulmão).
A regeneração das células e tecidos lesados
envolve proliferação celular, que é dirigida
pelos fatores de crescimento e é criticamente
dependente da integridade da matriz
extracelular e do desenvolvimento de células
maduras a partir de células-tronco.
Vários tipos celulares proliferam durante o
reparo do tecido, entre eles estão as células
remanescentes do tecido lesado (que tentam
restaurar a estrutura normal), as células
endoteliais vasculares (criam novos vasos
que fornecem os nutrientes necessários para
o processo de reparo) e os fibroblastos
(fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz
que preenche os defeitos que não são
corrigidos por regeneração).
A capacidade de reparo dos tecidos é
determinada, em parte, pela sua capacidade
intrínseca de proliferação.
- Em alguns tecidos (às vezes
chamados tecidos lábeis), as células
são constantemente perdidas e
continuamente substituídas por
novas células derivadas de células
tronco teciduais e progenitores
imaturos que proliferam
rapidamente.
- Outros tecidos (chamados tecidos
estáveis) são constituídos por células
que normalmente estão no estágio
G0 do ciclo celular e, portanto, não
proliferam, mas são capazes de se
dividir em resposta à lesão ou à
perda de massa tecidual.
- Alguns tecidos (chamados tecidos
permanentes) consistem em células
não proliferativas terminalmente
diferenciadas, como a maioria dos
neurônios e células musculares
cardíacas. A lesão desses tecidos é
irreversível e resulta em cicatriz,
porque as células não podem se
regenerar.
Tratamento medicamentoso da
inflamação e o mecanismo de ação:
A resposta inflamatória normal é um
processo agudo, que se resolve após a
remoção do estímulo desencadeante.
Podem ocorrer doenças de inflamação e
imunidade decorrente da inflamação
inapropriada ou quando a resposta
inflamatória normal progride para
inflamação crônica, por causa da resposta
inapropriada a determinado estímulo (p. ex.,
alergias) por longo prazo, ou porque o
agente agressor não foi removido (p. ex.,
infecção crônica, transplante e
autoimunidade).
São utilizadas duas estratégias
farmacológicas para atuar na fisiopatologia
das doenças imunes.
- A primeira envolve modificação dos
mediadores de sinalização do
processo inflamatório ou supressão
de componentes do sistema imune.
Essa estratégia constitui o
fundamento racional dos fármacos
que afetam as vias de eicosanoides,
histamina e células do sistema
imune. Essa abordagem (pelo fato de
depender da elucidação dos eventos
moleculares nas vias pertinentes)
ainda se encontra em seu início, mas
promete levar ao desenvolvimento de
fármacos novos em um futuro
previsível.
- A segunda abordagem farmacológica
utilizada em doenças, como ulcerosa
péptica, asma e gota, envolve a
modificação do estímulo
fisiopatológico subjacente,
removendo, assim, o estímulo para a
inflamação. A diferença entre essas
duas abordagens é, algumas vezes,
indistinta e continuará obscura
enquanto a fisiopatologia da doença
inflamatória crônica não for
elucidada mais especificamente em
nível molecular.
Histamina:
- Histamina, um dos iniciadores da
resposta inflamatória, é
constitutivamente sintetizada e
armazenada em grânulos de
mastócitos e basófilos.
- Essas células migram continuamente
pelos tecidos.
- Qualquer lesão, de traumatismo
físico a invasão microbiana, estimula
mastócitos a liberar histamina no
interstício.
- Histamina é conhecida como “amina
vasoativa”, uma vez que seus efeitos
inflamatórios ocorrem
principalmente na vasculatura: a
liberação de histamina estimula
dilatação de arteríolas e vênulas
pós-capilares, constrição de veias e
contração de células endoteliais.
- Esses efeitos são responsáveis por
alterações precoces em
hemodinâmica e permeabilidade
vascular.
- Diversos agentes farmacológicos
modificam a sinalização da
histamina.
Complemento:
- Complemento é um sistema de serina
proteases, que constitui um dos
primeiros mecanismos inatos a serem
ativados em resposta à lesão.
- O sistema complemento pode ser
ativado por interações
antígeno-anticorpo (via clássica),
interações diretas com superfícies
estranhas (via alternativa) ou
interações com certos carboidratos
complexos (via da lectina).
- Em cada uma dessas vias, uma série
de reações proteolíticas converte
uma proteína precursora do
complemento, designada pela letra
“C” seguida de um número (p. ex.,
C3), em sua forma ativa, indicada
pela letra “a” ou “b” (p. ex., C3a e
C3b; nesse caso, ambas são formas
ativas).
- O esquema geral dessa via é análogo
ao da cascata da coagulação, em que
proteínas precursoras são
proteoliticamente clivadas a produtos
ativos, que contribuem para as ações
da cascata.
- Após ativação, o complemento
desencadeia respostas inflamatórias
por meio de dois mecanismos.
- Em primeiro lugar, vários produtos
de clivagem da cascata do
complemento são potentes
estimuladores da inflamação.
- C3b é importante opsonina, e C3a e
C5a medeiam a quimiotaxia de
leucócitos, por exemplo.
- Em segundo lugar, a etapa final na
ativação do complemento consiste na
montagem de complexo de ataque à
membrana.
- Esse complexo de proteínas do
complemento produz grandes poros
na membrana externa de bactérias
gram-negativas, levando à lise
bacteriana.
- Uma grande quantidade de proteínas
reguladoras do complemento, tanto
solúveis quanto sobre a superfície
celular, governam e localizam
cuidadosamente a ativação do
complemento no local de
inflamação.
- Inibidores da ativação do
complemento estão sendo
desenvolvidos como inibidores
potenciais da lesão tecidual
associada a respostas inflamatórias
inapropriadas (p. ex., em
hemoglobinúria paroxística noturna,
degeneração macular relacionada
com idade e, possivelmente, infarto
do miocárdio).
Eicosanoides:
- Eicosanoides são metabólitos do
ácido araquidônico, ácido graxo
componente de fosfolipídios
encontrados no folheto interno da
membrana plasmática de muitos
tipos de células.
- Mediadores inflamatórios, como
citocinas e complemento, estimulam
a liberação enzimática de ácido
araquidônico da membrana
plasmática.
- Ocorrem diversas reações
bioquímicas, resultando na formação
de prostaglandinas, leucotrienos e
outros eicosanoides.
- Notavelmente, certos derivados do
ácido araquidônico são
proinflamatórios, enquanto outros
limitam o processo inflamatório.
- Isso reforça o fato de que a
inflamação aguda é um processo
autolimitado, e que o processo de
destruição de patógenos está
intimamente ligado ao processo de
reparo tecidual.
Citocinas:
- Citocinas são proteínas que atuam de
modo parácrino para regular a
atividade de leucócitos.
- Interleucinas são citocinas secretadas
primariamente por células da
linhagem hematopoética.
Interleucina-1 (IL-1) e fator de
necrose tumoral alfa (TNF-α) são
duas citocinas elaboradas na resposta
inflamatória aguda; essas citocinas
foram dois dos mediadores
responsáveis pela febre de Mark (no
caso descrito na Introdução).
- Quimiocinas constituem subgrupo de
citocinas que promovem circulação e
localização de células imunes em
locais de inflamação.
- Proteína quimioatraentede
macrófagos-1 (MCP-1), por
exemplo, promove transmigração e
ativação de monócitos.
- Outras citocinas notáveis incluem
fatores de crescimento
hematopoéticos, fatores de
estimulação de colônias de
granulócitos-monócitos (GM-CSF) e
fator de estimulação de colônias de
granulócitos (G-CSF).
- Como as citocinas afetam a
proliferação e a função de células
que medeiam respostas imunes inatas
e adaptativas, a inibição e a
estimulação seletivas das ações de
citocinas têm o potencial de modular
respostas imunes e inflamatórias.
Tipos de Inflamação:
Inflamação Serosa: É marcada pela
exsudação de fluidos pobres em células em
espaços criados pelas lesões na superfície
epitelial ou nas cavidades do corpo
revestidas por peritônio, pleura ou
pericárdio. Em geral, o fluido na inflamação
serosa não está infectado por organismos
destrutivos e não contém um grande número
de leucócitos (que tendem a produzir uma
inflamação purulenta).
Inflamação Fibrinosa: Um exsudato
fibrinoso se desenvolve quando os
extravasamentos vasculares são grandes ou
há um estímulo pró coagulante local.Quando
há grande aumento na permeabilidade
vascular, proteínas de alto peso molecular no
sangue, como o fibrinogênio, atravessam a
barreira epitelial e há formação de fibrina,
que é depositada no espaço extracelular. O
exsudato fibrinoso é característico da
inflamação no revestimento das cavidades
do corpo, como meninges, pericárdio e
pleura.
Inflamação Purulenta (Supurativa),
Abscesso: A inflamação purulenta é
caracterizada pela produção de pus, um
exsudato constituído por neutrófilos, debris
liquefeitos das células necróticas e líquido
de edema. A causa mais frequente de
inflamação purulenta (também chamada
supurativa) é a infecção por bactérias que
causam necrose tecidual liquefativa, como
os estafilococos; esses agentes patogênicos
são denominados bactérias piogênicas
(produtoras de pus).
Referências:
KUMAR V.; ABBAS A.K.; ASTER J.C.; Robbins
patologia básica [tradução Tatiana Ferreira Robaina]
– [Reimpr.]. – Rio de Janeiro: GEN | Grupo Editorial
Nacional. Publicado pelo selo Editora Guanabara
Koogan Ltda., 2021.
ABBAS A.K.; LICHTMAN A.H.; PILLAI S.;
Imunologia Celular e Molecular. 9ª ed. Guanabara
Koogan. 2019.
Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da
farmacoterapia /editor-chefe David E. Golan,
co-editor Armen H. Tashjian, Jr., editores associados
Ehrin J. Armstrong, revisão técnica Lenita
Wannmacher; traduzido por Patricia Lydie Voeux,
Maria de Fátima Azevedo. – [3. ed.] – Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2014.