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PEDRO SANTOS – MEDICINA 2021.1 TUTORIA 6 – PROBLEMA 6 OBJETIVOS 1- EXPLICAR OS HORMÔNIOS (ESTRUTURA, O QUE É, CARACTERÍSTICAS, COMO SÃO TRANSPORTADOS. 2- DESCREVER O EIXO HIPOTALÂMICO HIPÓFISE. 3- DESCREVER OS HORMÔNIOS DO HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE, CONSIDERANDO SUA REGULAÇÃO, MECANISMO DE AÇÃO E FEEDBACK. EXPLICAR OS HORMÔNIOS (ESTRUTURA, O QUE É, CARACTERÍSTICAS, COMO SÃO TRANSPORTADOS CONCEITO Os hormônios são mensageiros químicos que influenciam ou controlam as atividades de outros tecidos ou órgãos. Estrutura Química dos Hormônios – Secreção – Ligação ao Receptor: Os hormônios são classificados bioquimicamente como proteínas/peptídeos, catecolaminas, iodotironinas, ou hormônios esteroides. A natureza química de um hormônio determina: (1) como ele é sintetizado, estocado e liberado; (2) como é transportado no sangue; (3) sua meia-vida biológica e depuração; e (4) seu mecanismo de ação celular. PEPTÍDEOS OU POLIPEPTÍDIOS São hormônios formados pela junção de aminoácidos. Quando o hormônio possui menos de 200 aminoácidos, convenciona-se chamar de peptídeo (por exemplo, o TRH, contém 3aa); quando possuir mais que 200aa, como o GH, eles são chamados de proteínas ou polipeptídeos. Síntese Sua síntese, do mesmo modo que outras proteínas ocorrem no RER. Geralmente são sintetizados como proteínas maiores, os pré-pró-hormônios, que são posteriormente clivados, originando pró-hormônio. Em seguida, são encaminhados para o Complexo de Golgi, onde são empacotados em vesículas. Dentro delas, existem enzimas que clivam esses pró- hormônios em diversos hormônios menores. Secreção A secreção do hormônio ocorre via exocitose (fusão das vesículas com a membrana), mediante um estímulo químico, por meio de uma via secretória regulada. Por essa razão, os hormônios não são continuamente secretados. Transporte Os hormônios peptídicos são hidrossolúveis; logo, circulam na corrente sanguínea diluídos no plasma, e por essa razão, apresentam meias-vidas biológicas curtas. Os hormônios proteicos são removidos do sangue principalmente por endocitose e degradação lisossomal dos complexos receptor de hormônio. Assim, ao atingir seu tecido-alvo, os hormônios peptídicos se ligam a seus receptores na MEMBRANA DA CÉLULA-ALVO. Proteínas/peptídeos são prontamente digeridas no trato gastrointestinal se administradas por via oral. Portanto, devem ser administradas por injeção ou, no caso de pequenos peptídeos, através da membrana mucosa (sublingual ou intranasal). Pelo fato de as proteínas/peptídeos não atravessarem prontamente as membranas celulares, elas sinalizam pelos receptores de membrana. Hormônios peptídicos: TRH, CRH, GHRH, GHIH, GH, ACTH, Prolactina, FSH, LH, ADH, Ocitocina, Calcitonina, Insulina, Glucagon, Paratormônio, HCG, entre outros. Para facilitar a memorização, são os hormônios secretados pela: Hipófise Anterior e Posterior, Pâncreas, Paratireoide, e outros. CATECOLAMINAS As catecolaminas são sintetizadas pela medula suprarrenal e pelos neurônios e incluem a norepinefrina, epinefrina e dopamina. O produto PEDRO SANTOS – MEDICINA 2021.1 hormonal primário da medula suprarrenal é a epinefrina e, em uma menor extensão, a norepinefrina. Síntese As catecolaminas obtêm sua especificidade por modificações enzimáticas do aminoácido tirosina e são estocadas em vesículas secretórias que fazem parte da via secretória regulada. São co-empacotadas com ATP, Ca++ e proteínas denominadas cromograninas. Transporte As catecolaminas são solúveis no sangue e circulam ou livres ou ligadas de forma fraca à albumina. Elas são similares aos hormônios proteicos/peptídeos no sentido de não atravessarem prontamente as membranas celulares, portanto produzem suas ações por meio de receptores de membrana. As catecolaminas apresentam meias-vidas biológicas curtas (1 a 2 minutos) e são primariamente removidas do sangue pela captura celular e por modificação enzimática. ESTEROIDES A estrutura química desses hormônios é semelhante à do colesterol, sendo, na maioria dos casos, sintetizados a partir do próprio colesterol. Os hormônios esteroides são produzidos pelo córtex suprarrenal, ovários, testículos e placenta. Os hormônios esteroides destas glândulas são divididos em cinco categorias: Progestinas; Mineralocorticoides; Glicocorticoides; Androgênios; Estrogênios. As progestinas e os corticoides são esteroides de 21 carbonos, enquanto os androgênios são esteroides de 19 carbonos e os estrogênios são esteroides de 18 carbonos. Os hormônios esteroides também incluem o metabólito ativo da vitamina D, que é um secoesteroide. Síntese Os hormônios esteroides são sintetizados por uma série de modificações enzimáticas do colesterol e possui um anel ciclopentanoper-hidrofenantreno (ou um derivado relacionado) como seu núcleo. As modificações enzimáticas do colesterol são de três tipos em geral: hidroxilação, desidrogenação/redução e reações liase. O propósito destas modificações é produzir um derivado de colesterol que é único o suficiente para ser reconhecido por um receptor específico. Os esteroides não são regulados no nível da secreção do hormônio pré-formado. Uma implicação clínica deste modo de secreção é que altos níveis dos precursores dos hormônios esteroides são facilmente liberados no sangue quando uma enzima esteroidogênica dentro de uma determinada via é inativa ou está ausente. Transporte Esses hormônios, por serem hidrofóbicos ou apolares, precisam se acoplar a proteínas como albumina ou também as proteínas específicas de transporte globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) e globulina de ligação a corticoesteroides (CBG) para circular pelo sangue. No entanto, os hormônios ligados a proteínas não conseguem se ligar a seu receptor, a fim de exercer seu efeito, estando biologicamente inativos. Assim, a quantidade que permanecer ligada a proteínas transportadoras funciona como uma reserva hormonal. Os receptores dos hormônios esteroides, por estes possuírem características lipofílicas e poderem se difundir pela membrana, estão DENTRO DA CÉLULA; tanto no citoplasma, quanto no núcleo. Os compostos esteroides são absorvidos muito prontamente no trato gastrointestinal e podem desse modo ser administrados por via oral. Hormônios esteroides: São os hormônios do córtex das adrenais (cortisol e aldosterona), do testículo (testosterona), dos ovários (estrogênios e progesterona), e um hormônio secretado pelos rins (1,25-Diidroxicolecalciferol). IODOTIRONINAS Os hormônios tireóideos são iodotironinas que são produzidas pela associação de resíduos de tirosina iodados ligados por um éter. Os hormônios tireóideos atravessam as membranas celulares tanto por difusão quanto por sistemas de transporte. Eles são estocados no ambiente extracelular da tireoide como parte integral da molécula glicoproteica tireoglobulina. PEDRO SANTOS – MEDICINA 2021.1 Transporte Os hormônios tireóideos são pouco solúveis no sangue e fluidos aquosos e são transportados no sangue ligados (> 99/%) a proteínas séricas de ligação. A principal proteína de transporte é a globulina de ligação a hormônio tireóideo (TBG). Os hormônios tireóideos apresentam uma meia-vida longa. (T4 = 7 dias; T3 = 18 horas). Os hormônios tireóideos são similares aos hormônios esteroides porque o receptor do hormônio tireóideo (TR) é intracelular e atua como um fator de transcrição. Os hormônios tireóideos podem ser administrados oralmente, e hormônio suficiente pode ser absorvido intacto e representar um modo eficiente de terapia. DESCREVER O EIXO HIPOTALÂMICO HIPÓFISE Eixo Hipotálamo-hipófise Hipotálamo. É o principal centro integrador de informações geradas em diferentes regiões do organismo. Ele faz a ligação entre o sistema nervoso e o endócrino. Quase toda função hipofisária é controlada pelos sinais hormonais e nervosos do hipotálamo. De fato, quando é seccionada a ligação entre o hipotálamo e a hipófise, quase todos os hormônios diminuem sua secreção, exceto a prolactina (visto que a ação do hipotálamo sobre a hipófise, em relação a esse hormônio, é inibitória). Somente a divisão medial do hipotálamo está envolvida com o sistema endócrino. A porção lateral está integrada ao sistema límbico. Os neurônios do hipotálamo liberam hormônios de liberação hipotalâmicos (XRHs) específicos que estimulam a secreção de hormônios tróficos hipofisários (XTHs) também específicos. Em alguns casos, a produção de um hormônio trófico hipofisário é regulada secundariamente por um hormônio inibidor da liberação (XIH). Os hormônios tróficos da hipófise agem então sobre glândulas-alvo endócrinas periféricas específicas e estimulam essas glândulas a liberar hormônios periféricos (X). O hormônio periférico X tem duas funções gerais: Regular vários aspectos da fisiologia humana; e Exercer uma retroalimentação negativa sobre a glândula hipófise e o hipotálamo, inibindo a produção e a secreção de hormônios tróficos e de hormônios de liberação, respectivamente. A regulação que ocorre no nível hipotalâmico é neurohormonal. E ocorre através de dois sistemas: 1- Sistema Parvicelular (formado por corpos celulares pequenos): Núcleos do hipotálamo produzem hormônios que vão para a adenohipófise através do sistema porta- hipofisário. Sistema Porta-Hipofisário: É uma rede de capilares venosos que fazem a ligação vascular entre o hipotálamo e a hipófise. O hipotálamo secreta seus produtos na Eminência Média, porção mais inferior do hipotálamo que se liga ao pedúnculo hipofisário ou infundíbulo da hipófise. 2- Sistema Magnocelular: Núcleo Paraventricular e Núcleo Supraóptico produzem hormônios que são liberados na circulação sanguínea, nos capilares sinusoides da neuro-hipófise. Ambos os núcleos produzem Ocitocina e ADH. Vale destacar que PEDRO SANTOS – MEDICINA 2021.1 esses hormônios são produzidos no hipotálamo e encaminhados para a hipófise posterior (não é pelo sistema porta, mas sim pelos próprios axônios dos neurônios que produziu a substância), onde são secretados. Os eixos endócrinos têm as seguintes características importantes: 1- Normalmente a atividade de u m eixo específico é mantida em u m ponto de equilíbrio, que varia de um indivíduo para outro, em geral dentro de um intervalo de variação normal. Esse ponto de equilíbrio é determinado basicamente pela integração entre a estimulação hipotalâmica e a retroalimentação hormonal negativa periférica. Vale destacar que a retroalimentação negativa não é exercida principalmente pelas respostas fisiológicas reguladas por um eixo endócrino específico, mas pelo hormônio periférico que age sobre a pituitária e sobre o hipotálamo. Assim, quando o nível de um hormônio periférico cai, a secreção dos hormônios liberadores hipotalâmicos e dos hormônios tróficos pituitários aumenta. Quando o nível do hormônio periférico se eleva, o hipotálamo e a pituitária diminuem a secreção por causa da retroalimentação negativa. Embora certos parâmetros fisiológicos não endócrinos (p. ex., hipoglicemia aguda) sejam capazes de regular alguns eixos endócrinos, os eixos funciona m de modo semiautomático com relação às alterações fisiológicas que produzem. Isso significa que um hormônio periférico (p. ex., o hormônio tireoidiano) é capaz de regular vários sistemas de órgãos sem que esses sistemas de órgãos exerçam uma regulação por retroalimentação negativa sobre esse hormônio. Sob o ponto de vista clínico, essa autonomia parcial implica que vários aspectos da fisiologia de um paciente estão à mercê de quaisquer distúrbios que porventura ocorra m e m u m determinado eixo. 2- Em muitos casos, os hormônios hipofisiotróficos hipotalâmicos são secretados e m pulsos e estão atrelados a ritmos diários e sazonais por intermédio de estímulos do SNC. Além disso, os núcleos hipotalâmicos recebem uma variedade de estímulos neuronais oriundos de níveis mais altos e mais baixos do cérebro. Esses estímulos podem ser de curta duração (p. ex., vários tipos de estresse/infecções) ou de longa duração (p. ex., início da função reprodutor a na puberdade). Assim, a inclusão do hipotálamo em um eixo endócrino permite a integração de uma quantidade considerável de informação para a determinação o u alteração do ponto de equilíbrio desse eixo (ou ambas). Clinicamente, isso significa que um ampla gama de estados neurogênicos complexos é capaz de alterar a função pituitária. O nanismo psicossocial é um exemplo impressionante disso. Crianças que sofrem abusos ou são submetidas a intenso estresse emocional apresentam taxas de crescimento mais baixas como consequência da diminuição da secreção do hormônio do crescimento pela glândula pituitária. 3- Níveis anormalmente altos ou baixos de um hormônio periférico (p. ex., hormônio tireoidiano) pode m resultar de um defeito no nível da glândula endócrina periférica (p. ex., tireóide), da glândula pituitária ou do hipotálamo. Dependendo do nível afetado, tais defeitos são chamados respectivamente de distúrbios endócrinos primário, secundário e terciário A compreensão total do funcionamento das alças de retroalimentação existentes dentro de um eixo permite ao médico determinar onde está o defeito. As deficiências endócrinas primárias tendem a ser as mais graves porque com frequência são acompanhadas da ausência do hormônio periférico. PEDRO SANTOS – MEDICINA 2021.1 Hormônios Hipotalâmicos: TRH – Hormônio Liberador de Tireotrofina Estimula a secreção de TSH. Possui a capacidade de induzir a secreção, também, de Prolactina (não se considera como uma secreção fisiológica, pois ocorre quando o TRH está muito elevado, como em casos de hipotireoidismo). Gnrh – Hormônio Liberador de Gonadotrofina Estimula a secreção de FSH e LH. A “inibina” é um fator inibidor especificamente do FSH. Por isso, o fsh é menor no período reprodutivo que no infértil, já que é produzido, nas mulheres, pelas células foliculares e pelo corpo lúteo; e nos homens pelas células de Sertoli. PRH – Hormônio Liberador de Prolactina Promove a liberação de Prolactina. A ação do hormônio abaixo, porém, e mais forte. PIH – Hormônio Inibidor de Prolactina É a própria dopamina. A secreção de Prolactina pela adeno- hipófise está constantemente sendo inibida pelo hipotálamo, através da ação da Dopamina, GABA, entre outros. GHRH – Hormônio Liberador do Hormônio do Crescimento Promove a liberação do GH. GHIH – Hormônio Inibidor do Hormônio do Crescimento É também chamado de Somatostatina. Possui função inibitória sobre a secreção de GH. A secreção do GHIH é regulada tanto pelo GH quanto pelo IGF-1 (Somatomedina-C). O IGF-1 é produzido pelos hepatócitos sob estímulo do GH (logo, GH alto implica Somatomedina-C alta), fazendo feedback negativo sobre a liberação de GH, na adeno- hipófise, e sobre a liberação de GHRH, no hipotálamo. Também aumenta a secreção do GHIH (feedback positivo). CRH – Hormônio Liberador de Corticotrofinas Estimula a liberação de ACTH pela adeno-hipófise. HIPÓFISE A glândula pituitária (também chamada de hipófise) é uma estrutura endócrina pequena (cerca de 0,5 g de peso), porém complexa, situada na base do prosencéfalo. Possui um componente epitelial denominado adeno-hipófise e uma estrutura neural chamada de neuro-hipófise. A adeno- hipófise é composta de cinco tipos de células que secretam seis hormônios. A neuro-hipófise libera vários neuro- hormônios. Todas as funções endócrinas da glândula pituitária são reguladas pelo hipotálamo e por alças de retroalimentação positiva e negativa. ANATOMIA O exame microscópico da pituitária revela dois tipos distintos de tecido: um epitelial e outro neural. A parte epitelial da pituitária humana é denominada adeno- hipófise. IRRIGAÇÃO A irrigação da neurohipófise é feita pela artéria hipofisária posterior, que se ramifica em capilares fenestrados. Nesses capilares são liberados os hormônios que serão levados ao resto do corpo. A irrigação da adenohipófise é feita pela artéria hipofisária anterior originária da carótida interna. Alguns ramos vão direto à pars distalis; a maioria entretanto, forma plexos capilares na eminência média que drenam para as veias portais que atravessam o talo hipofisário e atingem a adenohipófise. Eles formam o Sistema Porta- hipotalâmico-hipofisário. A razão para um sistema de condução sanguínea direta é garantir a chegada dos fatores hipotalâmicos na hipófise sem diluição no organismo. ADENO-HIPÓFISE OU HIPÓFISE ANTERIOR: A adeno-hipófise constitui a porção anterior da glândula e com frequência é denominada lobo anterior da pituitária, e seus hormônios são chamados de hormônios da pituitária anterior. A adeno-hipófise é composta de três partes: I. a pars distalis, que constitui cerca de 90/% da adeno-hipófise; II. a pars tuberalis, que envolve a haste; e III. a pars intermedia, que regride e está ausente nos adultos humanos. PEDRO SANTOS – MEDICINA 2021.1 GH Promove o crescimento do organismo e regula o metabolismo. É sintetizado pelos neurônios somatotróficos, que correspondem a cerca de 50% dos neurônios da hipófise anterior. Adenocorticotropina (ACTH) Controla a secreção de alguns hormônios do córtex adrenal, que afetam o metabolismo da glicose, de proteínas e das gorduras.15%~20% das células. O estresse pode aumentar a secreção desse hormônio. Hormônio Estimulante da Tireoide (TSH) Controla a secreção de T3 e T4 pela tireoide. Tais hormônios controlam a velocidade da maioria das reações químicas intracelulares do organismo. Sua secreção se dá pelos neurônios tireotróficos, que representam de 3%~5% das células da adeno-hipófise. Prolactina Promove o desenvolvimento da glândula mamária e da produção do leite. É sintetizada nos Lactotrofos (5%~7%das células da Hipófise anterior). Na amamentação, essa quantidade pode chegar a 70%. O PIH (Hormônio Inibidor da Prolactina – Dopamina), a Somastatina (GHIH) e o GABA são fatores inibitórios da liberação de prolactina. O estímulo sensorial da sucção do leite é primordial para a síntese efetiva do galactogênese, produção do leite, ainda é refreada no pré-parto por dois fatores: o alto nível de cortisol e de estrogênios livres. Gonadotrofinas – FSH (Folículo Estimulante) e LH (Luteinizante) Controlam o crescimento das gônadas, bem como sua atividade hormonal (estrogênios e testosterona) e reprodutiva. Correspondem a cerca de 10%~15% das células. - Observações: NEURO-HIPÓFISE OU HIPÓFISE POSTERIOR: A parte neural da pituitária é denominada neuro- hipófise e consiste em uma projeção para baixo do tecido hipotalâmico. A porção mais inferior da neuro- hipófise é chamada de pars nervosa ou lobo posterior da pituitária (ou simplesmente "pituitária posterior"). Anatomia da Neuro-hipófise Na extremidade superior da neuro-hipófise, desenvolve-se uma tumefação em forma de funil denominada eminência média. O restante da neuro- hipófise, a porção que se estende para baixo da eminência média até a pars nervosa, é chamado de infundíbulo. O infundíbulo e a pars tuberalis constituem a haste da pituitária— uma conexão física entre o hipotálamo e a glândula pituitária. A pars nervosa é uma estrutura neurovascular e corresponde ao local de liberação de neuro- hormônios, adjacente a um leito de capilares fenestrados. Os hormônios peptídicos liberados são o hormônio antidiurético (ADH, ou arginina vasopressina) e a Ocitocina. Os corpos celulares dos neurônios que se projetam para a pars nervosa estão localizados nos Núcleos Supraópticos (NSO) e nos Núcleos Paraventriculares (NPV) do hipotálamo (neste contexto, um "núcleo" corresponde a um grupo de corpos celulares de neurônios situado dentro do sistema nervoso central [SNC] — e um "gânglio" corresponde a um grupo de corpos celulares de neurônios situado fora do SNC). Os corpos celulares desses neurônios são denominados magnocelulares (corpos celulares grandes) e projetam seus axônios para baixo, pela haste infundibular, como tratos hipotalâmico-hipofisários. Esses axônios terminam na pars nervosa. Além das terminações e dos processos axônicos provenientes dos NSO e NPV, há células de suporte semelhantes às células gliais que são denominadas pituícitos. A pituitária posterior é amplamente vascularizada, e seus capilares são fenestrados, o que facilita a difusão dos hormônios para dentro dos vasos. Vasopressina ou ADH (antidiurético) Age sobre os túbulos contorcidos distais (porção terminal) e sobre o ducto coletor, controlando a excreção de água na urina. Ocitocina Auxilia na ejeção do leite pelas glândulas mamárias e, possivelmente, nas contrações uterinas no momento do parto. PEDRO SANTOS – MEDICINA 2021.1 Pars Intermediária É uma pequena zona entre as duas regiões hipofisárias. É praticamente avascular. Possui função extremamente reduzida em humanos, porém é muito funcional em animais inferiores na secreção de melanotrofos. DESCREVER OS HORMÔNIOS DO HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE, CONSIDERANDO SUA REGULAÇÃO, MECANISMO DE AÇÃO E FEEDBACK Sistema de Feedback: NEGATIVO Responsável por assegurar o nível apropriado de atividade hormonal no tecido-alvo. Isso ocorre porque o hormônio, ou um de seus produtos, exerce um efeito inibidor sobre a glândula que está secretando tal hormônio. Portanto, quando o grau de atividade do tecido-alvo se eleva até o nível apropriado, os sinais de feedback negativo serão suficientes para lentificar a secreção do hormônio. Exemplo: Eixo TRH, TSH, T3e T4. POSITIVO A ação biológica do hormônio causa uma secreção adicional do mesmo. Um exemplo é a secreção de LH momentos antes da ovulação: os níveis de LH aumentam torno do 14ºdia, os folículos produziram estrógeno suficiente para provocar a adeno-hipófise a secretar um adicional de LH, o que estimula a ovulação. Mecanismo de ação dos hormônios: 1- Receptores de Membrana A ligação do hormônio aos seus receptores, na membrana da célula-alvo, pode provocar dois efeitos: Abertura de canais iônicos: É o que ocorre com as substâncias neurotransmissoras, que ativam canais iônicos, alterando a condutância da membrana; Ativação de uma Proteína G: Muitos hormônios ativam proteínas que regulam indiretamente a atividade de proteínas-alvo. Essas são as chamadas “proteínas heterotriméricas ligadas ao GDP”, ou simplesmente Proteína G. Procedimento: I. Ligação do hormônio ao receptor; II. Ativação da proteína G, que muda de conformação, trocando seu GDP por GTP; III. Essa mudança conformacional dissocia a sua subunidade alfa das subunidades beta e gama, que se mantêm unidas; IV. A subunidade alfa age sobre outras proteínas, ativando segundos mensageiros. Duas proteínas podem ser ativadas: Adenilato-Ciclase: Nessa rota, a Adenilato- ciclase converte ATP em AMPC, que atua como segundo mensageiro intracelular. O AMPC ativa “proteínas dependentes de AMPC”, que por sua vez, produzem o efeito esperado do hormônio. Fosfolipase C: Essa proteína, ao ser ativada pela subunidade alfa, degrada PIP2(bifosfato defosfatidilinositol, um fosfolipídio de membrana) em IP3(inositol trifosfato) e DAG (diacilglicerol). 2- Receptores Intracelulares O hormônio esteroide se difunde pela membrana, encontrando seu receptor no citoplasma ou no núcleo da célula; O complexo receptor-hormônio se liga ao núcleo celular; A combinação se liga a pontos específicos do filamento de DNA nos cromossomos, o que ativa processos de transcrição de genes específicos para formar RNAm; O RNAm se difunde para o citoplasma, onde promove o processo de tradução nos ribossomos para formar novas proteínas. Observação: A ação dos hormônios esteroides, por envolver um processo de transcrição nuclear e posterior tradução de proteínas, dura mais tempo (várias horas ou até mesmo dias) que a ação praticamente instantânea dos hormônios hidrossolúveis.
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