Hemeproteínas (Hemoglobina, Mioglobina e Hemoglobina Fetal)

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Hemeproteínas 
• A Mioglobina (Mb) e a Hemoglobina (Hb) são 
hemeproteínas e fazem parte da família das proteínas 
globulares. 
• Essas são caracterizadas por terem a cadeia polipeptídica 
enrolada de forma esférica ou globular possuindo vários 
tipos de estruturas secundárias. 
• As hemeproteínas são constituídas por um grupo 
prostético, o heme e por uma parte proteica, a globina. 
• A Mb e a Hb consideradas hemeproteínas respiratórias, 
são responsáveis pelo transporte de oxigénio molecular e 
possuem uma sequência aminoacídica semelhante entre 
si. 
GRUPO 
PROSTÉTICO/HEME 
• O heme é um complexo de 
protoporfirina IX e íon ferroso 
(Fe2+) 
• O ferro está preso no centro da molécula do heme por 
meio de ligações aos quatro nitrogênios do anel 
porfirínico. 
• O Fe2+ do heme pode formar duas ligações adicionais, 
uma de cada lado do plano do anel porfirínico. 
• Por exemplo, na mioglobina e na hemoglobina, uma 
dessas posições estabelece uma interação coordenada 
com a cadeia lateral de um resíduo de histidina da 
molécula da globina, enquanto a outra posição fica 
disponível para ligar o oxigênio. 
MIOGLOBINA 
• A mioglobina, uma hemeproteína presente no coração e 
no músculo esquelético, funciona tanto como um 
reservatório quanto como um carreador de oxigênio. 
• Estrutura terciária 
• A mioglobina consiste em uma única cadeia polipeptídica 
Localização dos resíduos de aminoácidos polares e 
apolares 
• O interior da molécula de mioglobina é constituído quase 
que inteiramente por aminoácidos apolares. Eles estão 
compactados, formando uma estrutura estabilizada por 
interações hidrofóbicas entre esses resíduos. 
• Em contraste, os aminoácidos carregados estão 
localizados quase que exclusivamente na superfície da 
molécula, onde podem formar ligações de hidrogênio 
entre si e com a água. 
 
Ligação do grupo heme 
 
• Possui um grupo HEME 
• O grupo heme da mioglobina se situa em uma fenda na 
molécula, a qual é revestida por aminoácidos apolares. 
• Exceções notáveis são dois resíduos de histidina. O 
primeiro, a histidina 87 proximal (FB), liga-se diretamente 
ao ferro do grupo heme. O segundo, ou histidina distal 
(E7), não interage diretamente com o grupo heme, mas 
ajuda a estabilizar a ligação do oxigênio ao íon ferroso. 
• A porção proteica da mioglobina, ou globina, cria assim 
um microambiente especial para o grupo heme, permitindo a 
ligação reversível de uma molécula de oxigênio (oxigenação). 
A perda simultânea de elétrons pelo íon ferroso (oxidação) 
ocorre apenas raramente. 
• Curva hiperbólica 
HEMOGLOBINA 
• A hemoglobina é encontrada exclusivamente nos 
eritrócitos; 
• Sua principal função é transportar oxigênio (02) dos 
pulmões até os capilares dos tecidos. 
• Possui 4 grupos HEME 
• A hemoglobina A, a principal hemoglobina em adultos, é 
composta por quatro cadeias polipeptídicas - duas 
cadeias alfa (α) e duas cadeias beta (β) - unidas por meio 
de interações não covalentes 
• Cada subunidade contém segmentos de estrutura em 
hélice α, além de uma fenda, ou bolso, onde se liga o 
grupo heme, de forma similar ao descrito para a 
mioglobina. 
• Por exemplo, a hemoglobina pode transportar H+ e C02 
dos tecidos até os pulmões e pode carregar quatro 
moléculas de 02 dos pulmões às células dos tecidos do 
corpo. 
• Além disso, as propriedades de ligação do oxigênio na 
hemoglobina são reguladas por interações com efetores 
alostéricos 
 
Estrutura Quaternária 
 
• O tetrâmero da hemoglobina pode ser considerado como 
a associação de dois dímeros idênticos, (α β)1 e (α β)2, 
em que o número se refere aos dímeros um e dois. As 
duas cadeias polipeptídicas em cada dímero são unidas 
firmemente, em especial por meio de interações 
hidrofóbicas 
• Ligações iônicas e ligações de hidrogênio também 
ocorrem entre os membros do dímero. Em contraste, os 
dois dímeros são capazes de se mover um em relação 
ao outro, sendo mantidos unidos principalmente por meio 
de ligações polares. As interações maisfracas entre 
esses dímeros móveis resultam em duas conformações 
• elativamente diferentes, observadas na desoxiemoglobina, 
• com relação à oxiemoglobina. 
Forma T 
• A forma desoxigenada da hemoglobina é chamada de 
"T', ou forma tensa. 
• Na forma T, os dois dímeros αβ interagem por meio de 
uma rede de ligações iônicas e ligações de hidrogênio, 
que restringem os movimentos das cadeias 
polipeptídicas. 
• A forma T é a forma da hemoglobina com baixa 
afinidade pelo oxigênio. 
 Forma R 
• A ligação do oxigênio à hemoglobina causa a ruptura de 
algumas ligações iônicas e ligações de hidrogênio entre 
os dímeros αβ. 
• Isso leva a uma estrutura chamada de "R", ou forma 
relaxada, na qual as cadeias polipeptídicas têm maior 
liberdade de movimentos 
• A forma R é a forma da hemoglobina com alta afinidade 
pelo oxigênio. 
• Curva sigmoide 
 
 
 
A LIGAÇÃO DO OXIGÊNIO 
• A mioglobina pode ligar somente uma molécula de 
oxigênio, porque contém apenas um grupo heme. 
• Em contraste, a hemoglobina pode ligar quatro moléculas 
de oxigênio - uma para cada um de seus quatro grupos 
heme. 
Curva de dissociação do oxigênio 
Uma curva da saturação (Y) medida em diferentes 
pressões parciais de oxigênio (p02) é chamada de 
curva de dissociação do oxigênio. 
Esse gráfico ilustra que a 
mioglobina tem maior 
afinidade por oxigênio do que 
a hemoglobina,em todas as 
p02 
Mioglobina (Mb) 
A curva de dissociação do 
oxigênio da mioglobina 
possui uma forma 
hiperbólica. 
Isso reflete o fato de que a 
mioglobina se liga 
reversivelmente a apenas 
uma molécula de oxigênio. 
Assim, a mioglobina 
oxigenada (Mb02) e a 
desoxigenada (Mb) estão em um equilíbrio simples: 
O equilíbrio é deslocado para a direita ou para a esquerda à 
medida que o oxigênio é adicionado ou removido do 
sistema. 
Mb + O2 MbO2 
Hemoglobina (Hb) 
A curva de dissociação do oxigênio da hemoglobina tem 
forma sigmoidal, indicando que as subunidades cooperam na 
ligação do oxigênio. 
A ligação cooperativa do oxigênio às quatro subunidades da 
hemoglobina significa que a ligação de uma molécula de 
oxigênio a um dos grupos heme aumenta a afinidade por 
oxigênio dos grupos heme restantes na mesma molécula de 
hemoglobina. 
Esse efeito é denominado Interação heme-heme. 
Embora seja mais difícil para a primeira molécula de 
oxigênio ligar-se à hemoglobina, a ligação subsequente de 
oxigênio ocorre com alta afinidade, como demonstrado pela 
curva rapidamente ascendente na região de 20 a 30 mmHg. 
EFEITOS ALÓSTERICOS/ FATORES DE 
INTERFERÊNCIA 
A capacidade da hemoglobina para ligar-se reversivelmente 
ao oxigênio é influenciada pela: 
• p02 (devido às interações heme-heme) 
• pH do ambiente/ Efeito bohr 
• disponibilidade de 2,3-bisfosfoglicerato (BPG) 
• pela pressão parcial de dióxido de carbono 
(pC02) 
 
 
INTERAÇÃO HEME-HEME 
A curva sigmoidal de dissociação do oxigênio 
reflete mudanças estruturais específicas, as quais são 
iniciadas em um dos grupos heme e são transmitidas aos 
outros grupos da estrutura tetramérica da hemoglobina.O 
efeito líquido é que a hemoglobina liga o oxigênio com 
afinidade crescente. 
a. Ligando e liberando o oxigênio 
A ligação cooperativa do oxigênio permite à hemoglobina 
liberar mais oxigênio aos tecidos 
em resposta a variações 
relativamente pequenas na 
pressão parcial de oxigênio. 
b. Significado da curva 
sigmoidal de dissociação do 
oxigênio 
A inclinação abrupta da curva de 
dissociação do oxigênio na faixa 
de concentração de oxigênio que 
ocorre entre os pulmões e os 
tecidos permite que a 
hemoglobina transporte e libere o 
oxigênio de forma eficiente, desde 
os sítios de alta p02 até os sítios 
de baixa p02. 
Uma molécula com a curva de 
dissociação hiperbólica, como a 
mioglobina, não poderia 
apresentar o mesmo grau de 
liberação de oxigênio nessafaixa 
de pressão parcial de oxigênio. Pelo contrário, ela teria 
afinidade máxima por oxigênio em toda essa faixa de 
pressão de oxigênio e, dessa forma, não o liberaria para os 
tecidos. 
 
EFEITO BOHR/Ph 
A liberação do oxigênio pela hemoglobina é aumentada 
quando o pH diminui ou quando a hemoglobina está na 
presença de uma pressão parcial de pC02 aumentada. 
Nos dois casos, há redução da afinidade da hemoglobina 
por oxigênio e, portanto, um deslocamento da curva de 
dissociação do oxigênio para 
a direita. Ambos, dessa 
forma, estabilizam o estado T. 
Por sua vez, o aumento do pH 
e a redução da concentração 
de C02 resultam em maior 
afinidade por oxigênio e em 
um deslocamento da curva de 
dissociação do oxigênio para 
a esquerda, com 
estabilização do estado R. 
a. Origem dos prótons que diminuem o pH. 
A concentração de ambos, C02 e H+, nos capilares dos 
tecidos metabolicamente ativos é maior do que aquela 
observada nos capilares alveolares dos pulmões, onde o C02 
é liberado no ar expirado. 
Nos tecidos, o C02 é convertido pela anidrase carbônica 
em ácido carbônico: 
que perde espontaneamente um próton, tornando-se 
bicarbonato (o principal tampão do sangue): 
 
O H+ produzido por esse par de reações contribui para a 
redução do pH. Esse gradiente diferencial de pH (os pulmões 
com pH mais alto e os tecidos com pH mais baixo) favorece 
a liberação de oxigênio nos tecidos periféricos e a associação 
ao oxigênio no pulmão. 
Assim, a afinidade da molécula da hemoglobina por oxigênio 
responde a pequenas alterações no pH entre os pulmões e 
os tecidos que consomem oxigênio, tornando a hemoglobina 
um transportador de oxigênio mais eficiente. 
 
b. Mecanismo do efeito Bohr 
O efeito Bohr reflete o fato de que a forma desoxi da 
hemoglobina possui maior afinidade por prótons que a 
oxiemoglobina. Esse efeito é causado por grupos ionizáveis, 
como cadeias laterais específicas de histidina, que possuem 
pKª mais altos na desoxiemoglobina do que na 
oxiemoglobina. 
Assim, um aumento na concentração de prótons 
(resultando na diminuição do pH) faz com que esses grupos 
fiquem protonados (carregados) e capazes de formar 
ligações iônicas (também chamadas pontes salinas). Essas 
ligações estabilizam preferencialmente a forma desoxi da 
hemoglobina, produzindo uma redução na afinidade por 
oxigênio. 
O efeito Bohr pode ser representado esquematicamente 
como: 
 
onde um aumento de prótons (ou a redução da p02) desloca 
o equilíbrio para a direita (em favor da desoxiemoglobina), 
enquanto um aumento na p02 (ou redução de prótons) 
desloca o equilíbrio para a esquerda. 
 
EFEITO DO 2,3-BIFOSFOGLICERATO (2,3-BPG) 
O 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) é um importante regulador 
da ligação do oxigênio à hemoglobina. E o fosfato orgânico 
mais 
abundante nos eritrócitos, onde sua concentração é 
aproximadamente equivalente à da hemoglobina. 
O 2,3-BPG é sintetizado a partir de um intermediário da rota 
glicolítica 
a. Ligação do 2,3-BPG à 
desoxiemoglobina 
O 2,3-BPG diminui a afinidade 
da hemoglobina por oxigênio, 
por ligar-se à 
desoxiemoglobina, mas não à 
oxiemoglobina. Essa ligação 
preferencial estabiliza a 
conformação tencionada da 
desoxiemoglobina. O efeito da 
ligação do 2,3-BPG pode ser 
representado esquematicamente como: 
 
 
b. Sítio de ligação do 2,3-BPG 
Uma molécula de 2,3-BPG liga-se a uma fenda formada 
pelas duas cadeias de β-globina, no centro do tetrâmero da 
desoxiemoglobina. Essa 
fenda contém vários 
aminoácidos carregados 
positivamente, que 
formam ligações iônicas 
com os grupos fosfato 
carregados 
negativamente do 2,3-
BPG. 
O 2,3-BPG é expelido na 
oxigenação da 
hemoglobina. 
 
c. Deslocamento da 
curva de dissociação do oxigênio. 
A molécula de hemoglobina da qual o 2,3-BPG foi removido 
Possui uma alta afinidade por oxigênio. Entretanto, conforme 
observado no eritrócito, a presença de 2,3-BPG reduz 
significativamente a afinidade da hemoglobina por oxigênio, 
deslocando a curva e dissociação do oxigênio para a direita. 
Essa afinidade reduzida permite que a hemoglobina libere o 
oxigênio eficientemente nas pressões parciais encontradas 
nos tecidos. 
 
LIGAÇÃO DO CO2 
A ligação do C02 estabiliza a 
forma T (tensa) ou desoxi da 
hemoglobina, resultando em um 
decréscimo de sua afinidade por 
oxigênio e em um deslocamento 
para a direita na curva de 
dissociação do oxigênio. Nos 
pulmões, o C02 dissocia-se da hemoglobina, e é liberado 
pela respiração. 
 
HEMOGLOBINA FETAL (Hb 
F) 
 
A Hb F é um tetrâmero, 
consistindo em duas cadeias α 
idênticas àquelas encontradas na 
Hb A, mais duas cadeias gama (γ), 
(α2-γ2) As cadeias γ são membros 
da família de genes das β-
globinas. 
 
a. Síntese de Hb F durante o 
desenvolvimento. 
A Hb F é a principal hemoglobina 
encontrada no feto e no recém-
nascido, perfazendo cerca de 60°/o da hemoglobina total dos 
eritrócitos durante os últimos meses da vida fetal. A síntese 
da Hb A inicia na medula óssea por volta do oitavo mês de 
gestação e substitui gradualmente a Hb F. 
 
 
 
b. Ligação do 2,3-BPG à Hb F 
Em condições fisiológicas, a Hb F possui uma afinidade maior 
por oxigênio do que a Hb A, pois a Hb F liga-se apenas 
fracamente ao 2,3-BPG. 
Uma vez que o 2,3-BPG serve para reduzir a afinidade da 
hemoglobina por oxigênio, a interação mais fraca entre 2,3-
BPG e Hb F resulta em maior afinidade da Hb F por oxigênio, 
quando comparada com a Hb A. 
Em contraste, quando o 2,3-BPG é removido tanto da Hb A 
quanto da Hb F, elas apresentam então afinidade semelhante 
por oxigênio. A maior afinidade da Hb F por oxigênio facilita 
a 
transferência do oxigênio da circulação materna para os 
eritrócitos do feto através da placenta.