2 PROVA DE BIOQUÍMICA

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2 PROVA DE BIOQUÍMICA:
OLHAR QUE PRECISO SABER DA MATÉRIA ANTERIOR PARA ESSA PROVA. 
TRANSCRIÇÃO 1:
DOBRAMENTO PROTEICO: 
· Estrutura primária(disposição linear dos aminoácidos) vai permitir que a gente migre essa estrutura primária para uma estrutura secundária.
· Quando a estrutura primária começar a se enovelar, no caso aqui, ela vai formar uma estrutura secundária mista, na qual evidencia-se uma hélice alfa e uma estrutura mais planar tipo folha beta.
· Até que essa proteína sofra a mudança citada acima, teremos ao iniciar esse dobramento as cadeias laterais dos aminoácidos tendem a se aproximarem e aminoácidos que estavam posicionados distantemente começam a se aproximar, então da afinidade dessa cadeia lateral desses aminoácidos começam a estabelecer as primeiras ligações.
· Caracterização da estrutura secundária: a presença da ligação de hidrogênio(importante para que a estrutura secundária seja definida), a interação entre a cadeia lateral dos aminoácidos (que propicia esses tipos de ligações), assim como também a definição da conformação da estrutura secundária como uma estrutura mista ou uma estrutura em hélice-alfa ou uma estrutura em beta-folha. 
· Domínios são para viabilizar a função da proteína fazendo com que dentro de uma mesma proteína eu posso ter mais de uma função.
· Esses domínios eles podem caracterizar regiões bem definidas e regiões com funções que podem ser mesma natureza ou funções diferentes dentro de uma mesma proteína.
· Quando a proteína passar de uma estrutura secundária para uma estrutura terciária, que é sua a estrutura mais estável, irá definir os domínios ou regiões. Então, o domínio é aquela região da cadeia polipeptídica onde se evidencia um maior dobramento(dobramento especifíco) / um maior alinhamento. Os domínios sendo estabelecidos forma-se o monômero final que apresenta agora uma estrutura terciária, na qual mais ligações e interações ocorreram entre a cadeia lateral dos aminoácidos, principalmente nós temos ai a riqueza de ligações S-S (ligação de sulfeto). 
· Os resíduos de aminoácidos que estavam distantes podem se aproximar e isso viabiliza o número de ligações e interações químicas que vão ocorrer, de modo que ao chegar nesse monômero final de estrutura terciaria é uma estrutura que é rica em ligações ou interações químicas definidas pelas interações entre os resíduos de aminoácidos que compõe a cadeia polipeptídica.
OBS.: Isoformas, elas tem um ou dois resíduos de aminoácidos que a diferem, mas em termo de funções elas fazem a mesma coisa só que elas estão em tecidos diferentes, chamamos de isoformas.
CHAPERONAS MOLECULARES: AJUDANTES
· São proteínas especiais que podem ajudar nesse dobramento da cadeia polipeptídica.
· Podem simplesmente fazer com que a cadeia lateral dos aminoácidos se aproximem ou se ela é uma proteína que tem mais de uma cadeia ela pode promover o alinhamento dessas cadeias para que elas fiquem próximas.
· Elas promovem o DOBRAMENTO, ESTABILIZAM as proteínas, ALINHAM CADEIAS. Algumas chaperonas podem ajudar na translocação de proteínas sintetizadas, então isso ajuda na migração da proteína.
· Um exemplo é a proteína HLA relacionado com a resposta imunológica, relacionada ao transplante e também alguns genes estão ligados a eventos autoimunes como a Diabetes Tipo I.
TIROSINA QUINASE: 
· É uma proteína de sinalização.
· As tirosinas quinases têm quatro domínios.
· Possui dentro da sua própria estrutura proteica uma parte ligada a atividade enzimática e outra que está relacionada a regulação(pois ela mesma se regula e ela se ativa). Um outro exemplo de proteína que vocês conhecem assim é a ATP sintase(a ATP sintase tem um domínio pra fazer a atividade catalítica e sintetizar o ATP e outra receber o transporte de H+).
· MEU ENTENDIMENTO: Domínios são para viabilizar que proteínas possam ter a mesma função ou funções diferentes (como por exemplo a tirosina quinase que tem duas repetições de ação regulatória e duas repetições de ação enzimática).
· Resumo: a própria proteína ela responde ora regulando a ação e ora tendo uma ação enzimática.
MOTIVO PROTEICO:
· É uma repetição de resíduos de aminoácidos numa cadeia polipeptídica.
· Essa repetição de resíduos de aminoácidos favorece a atuação do receptor, porque uma vez que esse receptor reconheceu uma molécula elicitora essas tirosinas vão receber esse sinal e vão ativar que são proteínas do tipo adaptadoras e ai vai ativando uma cascata(ativa quinases, ativa fatores de transcrição, etc. até que a célula responda a essa molécula elicitora).
PROTEÍNAS DE CHOQUE TÉRMICO E A AÇÃO DAS CHAPERONAS MOLECULARES:
· Está envolvida com o dobramento.
· Elas são mais expressas em stress técnico e em elevação de temperatura.
· Constitutivamente será produzida chaperonas moleculares.
· Como a temperatura pode levar ao desenovelamento da estrutura protéica ou a desnaturação de uma estrutura protéica, a chaperona pode novamente alinhar ou enovelar essa proteína desnaturada. Então por exemplo: durante a febre a uma elevação da atividade das chaperonas moleculares porque a FEBRE desnatura a proteína.
· Sendo assim, a Chaperona auxilia na resposta imunológica.
· MECANISMO: proteína desenovelada e ela tem como estratégia de sinalização a exposição dos sítios hidrofóbicos, uma vez exposto esse sítio, a chaperona molecular reconhece, essa proteína liga a chaperona molecular e com gasto de energia (utilização do ATP, a liberação do fosfato inorgânico) o enovelamento da proteína novamente(voltou a forma nativa).
OBS.: Quando ocorre desenovelamento só são desfeitas interações entre a cadeia lateral e o radical, a peptídica se mantem, por isso a possibilidade de novamente os aminoácidos se aproximarem e recompor aquele tipo de ligação.
TRANSPLANTE:
· A combinação particular de cada individuo é ÚNICA.
· Pra decidir se o individuo pode ou não receber o transplante tem que bater toda a região gênica.
· Quem receber transplante vai fazer MODULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE, mesmo se for 100% compatível ou aproximadamente.
UBIQUITINA PROTEASSOMA : 
· Outro sistema que tenta garantir a qualidade das nossas proteínas e esse sistema de chama ubiquitina proteassoma.
· Proteína que tem um erro (foi desnaturada ou sofreu um stress), essa proteína é sinalizada por uma proteína do citoplasma chama ubiquitina.
· Ocorre uma poliubiquitinação,ou seja, o acréscimo de varias ubiquitinas a proteína.
· Quando essa proteína já está marcada, ela ser encaminha pra uma organela que fica no citoplasma das nossas células chamada de proteassoma que vai clivar a proteína em vários peptídeos.
· Os peptídeos podem ser utilizados pela cadeia carbônica deles pra produzir energia, um aminoácido pode ser utilizado pra formar vários compostos biológicos.
PROTEOSTASE = EQUILÍBRIO DAS PROTEÍNA = HOMEOSTASE PROTÉICA/MAL DE ALZHEIMER :
· A proteostase é garantida pelo sistema de chaperonas moleculares mais ubiquitina.
· Nosso corpo precisa garantir essa homeostase protéica ou proteostase. Porque existem doenças que são causadas pelo acúmulo de proteínas saturadas, proteínas errôneas.
· Um exemplo disso são as AMILOIDOSE = tem como mecanismo a formação de peptídeos que são insolúveis e se depositam em determinadas regiões. Temos como exemplos *de amiloidose* a Doença de Alzheimer e a Crisfel de Iaco (mal da vaca louca).
· Um exemplo que vocês podem conhecer é o MAL DE ALZHEIMER onde uma proteína chama precursora amilóide que foi clivada e não degradada, nem pelo sistema ubiquitina proteassoma nem corrigida por chaperonas moleculares.
· Essa proteína contém vários resíduos hidrofóbicos e a presença desses resíduos faz com que seja de difícil degradação levando ao seu acúmulo, a formação do a gente chama de peptideo neurotóxico.
· A região transmembranica ela é rica em apolares que é difícil de degradar e esses resíduos começam a se organizar em uma forma que chamamos de agregado beta amiloide (formará as fibras).
· Essa agregação espontânea vai formar o que a gente chama de fibras que vão obstruir a comunicação entre os neurônios e isso vai gerar uma respostainflamatória, uma alteração da homeostase iônica ali nos neurônios e isso leva a morte neuronal, explicando o prejuízo cognitivo e da memória que é evidenciado no Alzheimer. 
· Essa placa amiloide é formada ao redor do parênquima pulmonar e dos vasos sanguíneos, levando a morte do neurônio.
· Essas proteínas possuem uma estrutura insolúvel pela riqueza de resíduos hidrofóbicos, isso é denominado de corpos amilóides.
· Vale ressaltar que a proteína precursora amiloide, sendo uma proteína que faz parte da formação do sistema nervoso.
· Características do Mal de Alzheimer: prejuízo cognitivo e da memória, tem problemas em relação a fala, a deglutição, pessoa se torna mais agressivo.
BETA AMILÓIDE CARACTERÍSTICAS BÁSICAS:
· É um peptídeo, pode ser formado de 40 a 42 resíduos de aminoácidos, a configuração dele é em beta-folha.
· A proteína que deu origem é chamada de proteína precursora amiloide (que é aquela que tem região transmembranica e a parte externa).
· A proteína precursora amiloide foi clivada e essa parte externa extracelular foi degradada, agora a região transmembranica ela se agrega e forma o agregado beta amiloide.
· O beta amiloide é o mecanismo principal do Alzheimer, porque a gente vai ver que tem outra proteína chamada TAU, que também está ligada a patogênese do Alzheimer. 
· No citoesqueleto a gente tem a formação dos microtúbulos e os microtúbulos são formados por uma proteína chamada TAU e essa proteína quando é hiperfosforilada ela também leva a formação de um agregado (ou pela beta amiloide) e esse agregado proteico também é um dos responsáveis por alteração da homeostasia e ocorre aquele processo inflamatório que leva a morte neuronal.
DOENÇA PRIÔNICA(‘’ MAL DA VACA LOUCA’’): DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB:
· Tem alteração da estrutura proteica, pois ela vai mudar a conformação dela de hélice-alfa para folha-beta e essa mudança na conformação faz com que ela consiga promover a formação de buracos a nível de encéfalo (imagine o Bob Esponja, é aquilo que o encéfalo vai virar).
· O indivíduo adquire a proteína príon e em questão de meses o indivíduo pode entrar em óbito.
· É caracterizado por uma demência muito rápida.
· Esse grupo de doença pode formar o que a gente chama de encefalopatia espongiforme transmissível, em que ‘’ encefalopatia’’ é doença no encéfalo, ‘’ espongiforme’’ porque o cérebro fica com formato de esponja devido a degradação e ‘’ transmissível’’ porque a proteína tem essa ação de transmitir pelo contato com carne que tenha essa proteína, secreções do paciente que tenham essa proteína alterada ou existem pessoas que tem essa mutação para formar essa proteína alterada (então pode ser genético).
TRANSCRIÇÃO 2:
ELETROFORESE:
· É uma técnica simples que permite estudar essas proteínas plasmáticas, pois separa as proteínas do plasma humano em frações .
· As regiões da eletroforese(banda eletroforética) são: albumina por se tratar da principal proteína plasmática, alfa-1-globulina, alfa-2-globulina, beta-globulina e gama-globulina.
· Eletroforese permite separar essas proteínas em frações através do movimento das moléculas em um campo eletroforético, através do tamanho dessa proteína(*peso molecular*) e da sua carga elas vão migrar e através dessa migração elas(proteínas plamáticas) vão conseguir se localizar em regiões especificas e essas regiões especificas são denominadas frações.
· Através da leitura em picos a gente consegue ver se a região está elevada ou se a região está reduzida. 
· Por exemplo,a alfa-1 antitripsina é uma proteína muito importante pro parênquima pulmonar pois ela vai ajudar a manter a integridade do parênquima pulmonar uma vez que ela inibe o efeito da elastase, *que* não degrada elastina que compõe essa arquitetura pulmonar.Se tem algum problema com essa proteína, a região pertencente onde se encontra essa proteína ela vai estar reduzida.
· Um outro exemplo: a fração gama estuda imunoglobulinas, que são os anticorpos, então se eu tenho lá durante uma resposta de memória uma grande produção de anticorpos então a minha região gama vai estar elevada.
PICOS:
· O esperado é que o pico seja policlonal, eu tenho imunoglobulina A, eu tenho imunoglobulina E, G, etc. No pico monoclonal temos um tipo só de imunoglobulina.
· Quando eu tenho pico monoclonal(1 tipo só de imunoglobulina) eu preciso averiguar qual é a condição associada, se o indivíduo tem alguma ou não, ele também pode apresentar uma patologia que pode apresentar uma deficiência do sistema imunológico. 
· Mieloma múltiplo: câncer que faz com que os plasmócitos fique anormais e se multiplicam rapidamente, comprometendo a produção das outras células do sangue.
· Um exemplo voltado para o pico monoclonal é o mieloma múltiplo que é produzido plasmócitos (plasmócitos é o linfócito B efetor), aí quando ocorre o mieloma múltiplo esse plasmócito começa a produzir só um tipo de imunoglobulina, em especifico as cadeias leves que são essas cadeias menores, essas cadeias menores começam a se juntar e forma a proteinúria de Bence-Jones ou um agregado de cadeias leves, os anticorpos, e aí a gente pode identificar essa doença através da eletroforese porque o pico vai ser monoclonal porque só um tipo de imunoglobulina.
· A albumina representa o nosso maior pico porque proteína é a nossa principal proteína / mais abundante, depois a gente tem a região alfa-1, alfa-2, beta e gama.
FRAÇÕES/COMPONENTES: OLHAR!!!!!!!!!
· Na região alfa-1 a gente tem a alfa-1 antitripsina, a gente tem a tireoglobulina (é a globulina ligadora do hormônio da tireoide), a alfa-fetoproteína (ela está relacionada principalmente como indicador de má formação fetal; lá na embriologia as vezes vocês ouviram falar dessa proteína, em que em caso onde há elevação há a sugestão para pesquisa de má formação), alfa glicoproteína ácida é uma proteína de sinalização. 
· Na região alfa-2 a gente tem alfa-2-globina, haptoglobina.
· Na região beta a gente tem um complemento, transferrina (transporte de ferro), beta lipoproteína (é uma proteína transportadora de lipídeo; proteína da região beta que transporta lipídeo, em que a gente já sabe que para o lipídeo ser transportado no plasma ele precisa se associar a alguma proteína).
· Na região gama são as imunoglobulinas. 
· FRAÇÃO : ALBUMINA:
· CARACTERÍSTICAS GERAIS :
· A principal proteína(maior pico na eletroforese), então a albumina é uma proteína tridimensional, é globular, simples, monomérica.
· Faz transporte de ácidos graxos, de hormônios e de fármacos (principalmente fármacos apolares), de bilirrubina não conjugada, minerais.
· Ela é importante para o tamponamento de H+ no LEC, ela faz a questão da pressão oncótica, 
· É uma proteína de caráter que é desdobrada sua cadeia carbônica dos aminoácidos, quando ocorre a proteólise é transformada em energia através da formação de aminoácidos que são chamados de glicogênicos, cetogênicos e mistos.
· Ela tem uma função importante como marcadora da função hepática por ser produzida por esse sitio. 
· CORRELAÇÕES CLÍNICAS:
· Insuficiência hepática ela cursa com hipoalbuminemia.
· Insuficiência renal também cursa com uma deficiência sérica de albumina isso porque é o rim que faz a reciclagem dessa proteína.
· Desnutrição proteica e calórica e transtorno na absorção de aminoácidos se refere na falta da matéria prima para a síntese dessa proteína .
· Doenças que cursam com hipercatabolismo também levam a menor síntese proteica. 
· Como ela é uma proteína bem pequena e essa proteína normalmente ela tem que se perder na urina sempre que tiver um dano glomerular, a gente, então normalmente na integridade renal essa proteína é reciclada, mas se tem algum dano a nível glomerular essa proteína é perdida e isso leva uma das causas que cursa como diminuição sérica dessa proteína.
· A hipoalbunemia pode ser causada por aumento do catabolismo(leva auma menor síntese proteica) > ação do sistema imune (infecção bacteriana grave, neoplasias malignas, insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias e infecciosas crônicas) .
· FRAÇÃO: ALFA- 1-GLOBULINA:em geral, há aumento dessa fração em processos inflamatórios, infecciosos e imunes, de forma inespecífica .
· ALFA-1-ANTRIPSINA:
· Representa 90% da região alfa-1.
· Quando o patógeno é endocitado o lisossomo é estimulado a ocupar atividade enzimática, para depois quando esse patógeno já estiver interiorizado o lisossomo vai liberar as enzimas sobre esse patógeno e essas enzimas vão ativar esses três circuitos:
· Enzimas proteolíticas (proteolíticas quebram proteínas).
· Enzimas envolvidas na síntese do óxido nítrico (para formar o óxido nítrico que é um agente microbicida).
· Enzimas utilizadas no metabolismo oxidativo é o metabolismo do oxigênio.
· Uma das enzimas que são chamadas de proteolíticas é a enzima chamada elastase, o que acontece é que quando o macrófago alveolar está fazendo a fagocitose nessa ação proteolítica um conteúdo de elastase cai aqui no parênquima pulmonar, ele extravasa, quando a elastase ela extravasa aqui já tem uma proteína esperando a elastase para neutraliza-la, então a elastase se liga a alfa-1 antitripsina e ela não deixa a elastase fazer o papel dela que seria degradar elastina que compõe o parênquima pulmonar, então ela vai inibir os efeitos da elastase para proteger o pulmão.
· Pessoas que tem uma mutação e não produzem essa proteína ou produzem pouca a alfa-1 antitripsina e o que essas pessoas ficam mais susceptíveis a ter doenças que levam uma alteração do parênquima pulmonar, fica mais propicia a ter uma doença pulmonar sem explicação.
· Comprometimento da função hepática, principalmente se for ações mais graves, leva a diminuição de alfa-1 antitripsina que é uma proteína sintetizada de forma especifica pelo pool de aminoácidos.Umexemplo de comprometimento podemos citar a cirrose.
· Se um indivíduo que tem uma imunodeficiência e não produz anticorpos o que acontece? R- Ele perde uma defesa e fica tendo mais infecções que é sinônimo de mais elastase(elastase liberada durante os processos infecciosos), então ele vai ter que conseguir neutralizar esse tanto de elastase e as vezes a quantidade de alfa 1 antitripsina não é suficiente.
· Como que eu tiro a dúvida se é um defeito genético ou um defeito na produção? R: É só fazer a dosagem dos marcadores hepáticos. Se o paciente tem *defeito na produção*,a eletroforese dele a albumina está reduzida, alfa-1 está reduzida, as proteínas de alfa-2 quase normal, a região beta está bem reduzida e a imunoglobulina está normal.
· PROTOMBINA: é um fator de coagulação, então a gente sabe também que o fígado é produtor dos fatores de coagulação a partir do pool de aminoácidos e ele é maturador de fatores de coagulação, a maturação ela ocorre por ação da vitamina K que adiciona resíduos negativos de modo a maturar o fator de coagulação para que ele possa vir aquelar com o cálcio durante a ativação da cascata de coagulação, a sinalização positiva do cálcio.
· TRANSPORTINA: liga a esteroides, esteroides são moléculas derivadas do colesterol e *realizam transporte*.
· GLOBULINA LIGADORA DE TIROXINA: a tiroxina pode ser veiculada pela albumina sendo uma estratégia, mas também para facilitar a ação hormonal ela tem uma proteína especifica que é uma proteína ligadora de tiroxina. Resumo: é uma proteína que vai transportar T4.
· ALFA FETOPROTEÍNA: é indicadora de má formação e também é um marcador tumoral.
· FRAÇÃO ALFA-2-GLOBULINA: constituída por um grupo variado de proteínas :
· HAPTOGLOBINA: é inibidora de proteases (proteases são enzimas que processam proteínas, que quebram proteínas).
· ERITROPOETINA: está relacionada a síntese de hemácias (para hemácia ser sintetizada é necessário eritropoietina).
· COLINESTERASE: ação enzimática. Tem ação de liberar essas moléculas envolvidas na sinalização / os neurotransmissores).
· PROTEÍNA DE FASE AGUDA: aumentando sua concentração na presença de infecção, em processos inflamatórios e imunes.
· FRAÇÃO: BETA GLOBULINAS: constituída por um grupo variado de proteínas:
· PROTEÍNA DE FASE AGUDA: também possui nessa fração beta.
· BETA-LIPOPROTEÍNAS: transportadora de lipídeos.
· TRANSFERRINA: transporta o ferro.
· COMPONENTE C3 DO COMPLEMENTO: são proteínas ligadas a defesa, elas favorecem a fagocitose, são importantes para produzir mediadores da resposta inflamatória, estimular a ter granulação de mastócitos.
· FRAÇÃO GAMA GLOBULINAS:
· IMUNOGLOBULINAS (IGS)/GAMAGLOBULINAS:
· São os anticorpos produzidos pelos plasmócitos(é o linfócito B ativo ou efetor), quando estimulados por antígenos ou devido à desordem clonal maligna dessas células. 
· É uma proteína globular formada por quatro cadeias(cadeias leves podem ser do tipo capa ou lambda). Apresentam uma região chamada Fab(está dentro de uma região variável ou amino terminal) que é o local de ligação do antígeno e uma região chamada Fc(região Carboxi, é uma região constante para cada imunoglobina) que vai determinar cinco tipos de imunoglobulinas pra gente a IgA, IgM, IgD, IgE e Igg,ou seja, determina o isotipo da imunoglobulina.
· Vale ressaltar que com infecção a quantidade de imunoglobulina está aumentada. 
· Quando o linfócito B ele é produzido, ele recebe uma imunoglobulina na sua superfície e essa imunoglobulina ela vai atuar como receptor e é chamada de BCR, receptora da célula B ou conhecida também como imunoglobulina G de superfície.
· Sendo assim,temos dois tipos de imunoglobulinas, a que atua como receptor que é a BCR / ou G de superfície e as imunoglobulinas secretórias ou de secreção quem produz é o plasmócito, linfócito B efetor.
· Outras funções: como proteção de mucosa, ativação de eosinófilos, ativação de mastócitos.
· Ig de secreção ela não tem região transmembranica ou de cauda, ela é uma imunoglobulina livre que vai se fixar ao antígeno, vai neutraliza-lo, vai neutralizar toxina, vai ser por exemplo transferido pelo leite materno, vai ser transferido através da placenta, então essa é imunoglobulina de secreção.
· Correlações clínicas: Imunodeficiências : o organismo ele pode estar privado em produzir imunoglobulinas, então os indivíduos podem ter uma agamaglobulinemia, ausência da produção de anticorpos, e isso se refere a todos os isotipos das cinco imunoglobulinas, ou pode acontecer também uma imunodeficiência seletiva, por exemplo, se for seletiva de IgA não produz IgA ou pode ser de um outro tipo hiper-IgE que produz só IgE, o hiper-IgM só produz IgM.
Infecções: tentativa de defesa(aumenta o número de linfótico B secretando imunoglobulinas,por isso eleva). Temos células de memória que vão produzindo imunoglobulinas pra gente e essas células vão alimentando uma concentração plasmática de imunoglobulinas, então isso que faz com que a gente tenha um título e durante os processos infecciosos aumente mais só de um tipo específico.(NÃO ENTENDI MUITO BEM O QUE SERIA ESSE TÍTULO).
· Formas da imunoglobulinas:Conectados à membrana na superfície do LB atuando como receptores para antígeno.Possuem região hidrofóbica.
 Secreção: mediadores da resposta humoral que residem na circulação, tecidos e locais mucosos conectam aos antígenos, neutralizam toxinas e evitam a entrada e disseminação de patógenos.Não possuem região hidrofóica.
· Cada tipo de imunoglobulina vai ter uma quantidade de domínios e estes são enumerados. IgG possui 3 domínios, agora a IgE possui 4.
· O IgM ou é IgD então os dois que estão associados ao linfócito B, os demais vão ser anticorpos de secreção e olha para vocês verem que eles não tem a região transmembranica(*hidrofóbica*) por isso eles são facilmente transportados.
· Local que encontramos imunoglobulinas: No plasma, secreção de mucosa, liquido intersticial e na própria superfície de LB.
· A forma da imunoglobulina está relacionada ao local que essa imunoglobulina está presente e função que ela vai realizar.
· IgA ela faz proteção de mucosa, então mucosa respiratória, mucosa do trato gastrointestinal são ricas em IgA, essas regiões de mucosa são muito expostas a variação de pH, a ação enzimática e isso faz com que essa imunoglobulina precise ser estável e uma das formas para ela se estabilizar é sendodímera, então o objetivo da IgA ser dímera(garante estabilidade) é ela resistir esses interferes da mucosa que é onde ela faz proteção,pois impede a colonização dos patógenos(ela vai neutralizar esse antígeno e ele não vai se fixar e muito menos colonizar a célula).Além disso, o aleitamento materno é a via de transferência passiva de imunoglobulina, especialmente a IgA.Temos alta concentração de IgA no colostro(é o leite nos primeiros dias na amamentação pós parto). IgA tem 2 subtipos. 
· IgM ela tem essa função de neutralizadora porque ela sempre é a primeira imunoglobulina a ser produzida, então toda vez que linfócito B transforma em plasmócito ele vai produzir IgM e ai ele pode mudar o isotipo segundo a resposta imunológica. Há a atuação de um complexo enzimático que modifica essa porção Fc a partir da IgM para que seja formado ou a IgE ou a IgG ou a IgA que são as imunoglobulinas de secreção. É pentâmera para amplificar seu sítio de ligação ao antígeno. É uma anticorpo da fase aguda. É um receptor do LB.
· IgD é um monômero. Ela tem como função atuar sempre como receptor do LB.
· IgE responde à resposta alérgica e aos helmintos. Se liga ao alérgeno e desencadeia a liberação de histamina dos mastócitos(rico em grânulos que possuem histamina e essa é originada da histidina).
IgE vai se ligar ao mastócito pra disparar uma resposta alérgica, por exemplo. Então toda vez que a IgE se ligar ao mastócito ele é chamado de Mastócito Sensibilizado. Além disso, ativa/atrai o eosinófilo e ele vai liberar todas as enzimas proteolíticas sobre esse helminto.(HÁ DIFERENÇA ENTRE EXPLICAÇÃO E SLIDE).
OBS.: alergia também pode ser chamada de hipersensiblidade imediata.
· IgG atua na Opsonização, que significa preparar para fagocitar. A opsonização pode ser feita da pela marcação do antígeno pelo anticorpo. É ativadora do complemento, que é aquele conjunto de proteínas séricas. Ativa as células NK (natural killer) como um processo natural. Pelo seu tamanho, consegue atravessar a barreira placentária nas últimas semanas de gestação conferindo a proteção neonatal. Inicialmente a defesa que o recém nascido tem são as imunoglobulinas maternas(crianças não amamentadas e crianças prematuras tem mais chances de terem infecções,pois não receberam a imunoglobulina materna). IgG tem 4 subtipos
· Síntese das Imunoglobulinas: (OLHAR TRANSCRIÇÃO PQ COPIEI SLIDE)
1.As cadeias leves e pesadas são sintetizadas em ribossomos associados à membrana localizados no RER. 
2.Chaperonas: promovem a dobra apropriada e união das cadeias ex :BIP(vai fazer uma associação entre as cadeias e uma vez que essas cadeias são associadas elas vão fazer ligação S-S.
3.RER: associação das cadeias estabilizada pela ligação S-S 
4.Após a liberação das chaperonas, as Igs se dirigem para CG onde os anticorpos são transportados para a membrana plasmática onde serão secretadas ou ancoram na membrana celular. 
LEITE MATERNO:
· Garente uma imunidade passiva extra.
· Contém IgA.
· Lactentes normais começam produzir níveis eficazes deimunoglobulinas a partir dos 6 meses, por isso a imunuglobulina materna tem durabilidade de 6 meses.
· Crianças prematuras e não amamentadas possuem risco de infecção,pois não receberam a imunoglobulina materna.
TRANSCRIÇÃO 3:
MIOGLOBINA:
· Forma: Globular; Composição: Conjugada (hemeproteína); Número de cadeias: Monomérica; Estrutura: Tridimensional (terciária).
· Contém 153 resíduos de aminoácidos.
· Apresenta o grupo heme(grupo prostético,formado por o anel porfirínico ou protoporfirina e o ferro 2+).
· No interior da proteína, nós vamos ter aminoácidos apolares para fazer ligações hidrofóbicas. Já no exterior, a gente vai ter aminoácidos carregados, polares, principalmente alguns aminoácidos que vão estar envolvidos na ligação de hidrogênio.
· A mioglobina vai se dobrar em 8 segmentos, que foram denominados de A a H, e essas regiões, essas delimitações, foram feitas pela prolina(iminoácido que tem um anel rígido). Toda vez que aparece a prolina tem uma torção na cadeia polipeptídica,pois realiza uma torção na estrutura da hélice alfa.
· Ela vai abrigar o grupo heme, então ela precisa se conectar ao grupo heme, pra isso, ela tem um aminoácido muito importante chamado histidina(aminoácido positivo), pois o local específico que o grupo heme vai interagir é onde tem essa histidina proximal(vai se ligar ao ferro do grupo heme). Já histidina distal vai permitir que agora, a mioglobina tenha a capacidade de interagir com esse oxigênio molecular,pois vai estabilizar a ligação do oxigênio molecular ao ferro pertencente ao grupo heme, e consiga manter esse oxigênio molecular ali pra quando for necessário disponibilizá-lo para o metabolismo. 
· Importância do grupo heme pra mioglobina: interação com o oxigênio molecular. Mioglobina pode liberar esse oxigênio pro metabolismo, quando for necessário. Sendo assim, é um reservatório de oxigênio, carreadora de oxigênio.
· A gente vai encontrar mioglobina no coração e no músculo esquelético.
· Considerada como um marcador do infarto agudo do miocárdio, mas é um marcador pouco específico, pois também é indicadora de injúrias musculares .
· Não é responsiva aos fatores alostéricos, ou seja, ela não é um fator alostérico.
· Ela só tem 1 sitio.
INFARTO AGUDO DO MIOCÁRIDO(IAM):
· IAM é uma síndrome clínica resultante do fluxo arterial coronariano deficiente(*vai ter uma obstrução da coronária*) para uma determinada área do miocárdio, causando morte celular e necrose,ou seja, devido a diminuição do fluxo (isquemia) ocorre a morte e necrose celular que vai desencadear extravasamento de enzimas e proteínas para o plasma, indicativas de lesão órgão-específica.
· É mais comumente caracterizado por dor precordial intensa e prolongada, irradiada para membro superior esquerdo, sudorese intensa.Caracterizado também pelo sinal de Levine (aperto),também por alterações eletrocardiográficas agudas e o aumento da concentração plasmática de enzimas e proteínas das células do miocárdio, denominadas marcadores bioquímicos do IAM(também pode ser chamado de enzimas cardíacas > Ex.: CK-MB, que é a creatinaquinase).
· O IAM vai refletir a morte celular secundária, a isquemia(redução do fluxo sanguíneo), devido ao desbalanço entre a oferta e a demanda de oxigênio. MEU ENTENDIMENTO: menor fluxo sanguíneo > menor será a demanda de oxigênio(hipóxia).
· É imprescindível que o paciente com suspeita de IAM seja submetido à dosagem seriada nos momentos 0, 3, 6 e 12 horas. ( PERGUNTAR MONFRA). Essa marcação seriada é pra tentar acompanhar a evolução do paciente e sua resposta terapêutica para que a gente possa ter um melhor parâmetro(s).
· No caso do IAM, que usa marcadores que vão demorar um pouquinho pra aparecer, não pode ficar esperando pra tratar alguém. O eletro e a clinica(vamos basear nos sinais que são sugestivos) é que vão ser o primeiro rastreio.
· Marcador mais precoce, porém pouco especifico é a Mioglobina. É pouco específica porque não marca só o coração, ela marca também a musculatura esquelética. O coração é um musculo esquelético, mas é um esquelético especial.
· Depois da mioglobina quem vai ser liberado? R- CKMB(creatina quinase) e a troponina(atua no músculo)
· A CKMB é a chamada Creatina Quinase fração MB. Nós temos 3 tipos de CK: a CKMB (coração), CKMM (musculatura esquelética) e CKBB (sistema nervoso). ISOENZIMA, ela tem a mesma atividade enzimática porém elas se encontram em sítios diferentes. Ajuda o músculo fazer a incorporação da creatina com o fosfato inorgânico, por isso ela é uma creatina fosfato, pra gente formar a Fosfocreatina.(NÃO ENTENDI – PESQUISAR CICLO CREATINA FOSFATO)
· A maior desvantagem do emprego da hemoglobina como marcador do IAM é a sua baixa especificidade, uma vez que ela atua no musculo se eu tiver uma injúria/lesão muscular ela também vai estar evidenciada.
· Lactato desidrogenase é aquela enzima que converte piruvato em lactato em condições anaeróbicas. Então quando um músculo tem quantidade reduzida de oxigênio ele começa a converter a glicose em uma forma anaeróbica,formando aí o ácido lático (ácido) ou lactato (base) > lactato desidrogenase está ativa. Ela também pode destinar da corrente sanguínea por alguma lesão cardíaca e ser um marcador(troponina bem mais usada que a lactato).Possui resposta mais tardia.
· Marcadores complementares: Homocisteína(metionina vai dar origem à homocisteína) e Proteína C reativa Ultrassensível também podem ser incluídas como marcadoras da lesão cardiovascular. 
A proteína C reativa é indicativa de danos, ou seja, se ela tá aumentada quer dizer que tá ocorrendo algum dano/processo inflamatório. Elevadas concentrações de homocisteína estão correlacionadas com a oxidação que acarreta uma lesão ao endotélio vascular.
 Os principais fatores de elvação de homociteína está relacionado a uma alteração no metabolismo de vitaminas do complexo B, elevada ingesta proteica e associação genética, mas a Homocisteína pode demonstrar que o individuo está mais propenso a ter o IAM,ou seja, a Homocisteína é um fator de risco, pois uma vez que elevada, a capacidade de levar dano ao endotélio vascular aumenta,este dano pode ser um preditor do IAM.
 Vale ressaltar que existem 2 vias para formar essa cisteina: Via dependente da B12 ou a via que é dependente da B6 e da B9.
MARCADOR E O TEMPO:
· A mioglobina a primeira a ser liberada. O pico de mioglobina é em torno de 10h. Então o inicio é 2h e o pico 10h. Pra minha mioglobina normalizar é de 1 a 2 dias.
· Depois temos a CKMB(Creatina Quinase Fração MB) . A CK vai começar em torno de 4h/8h e o pico dela em torno de 12h/24h e pra ela normalizar é de 2 a 3 dias.
· Depois temos a Troponina I, ela vai ter o curso do inicio dela em torno de 3h e o pico em 15h. Olha aí pra normalizar... então ela é melhor que a lactato desidrogenase , porque o pico da lactato é de 36h/48h e ela não tem uma meia vida tanto quanto à troponina.
· A Troponina T tem início em 4h e o pico em 20h e pra normalizar é de 10 a 14 dias.
DEPOIS TEVE RESOLUÇÃO DE EXERCÍCIOS(IMP. FAZER).
TRANSCRIÇÃO 4:
REVISÃO DA PRÁTICA: 
HEMOGLOBINA:
· É a globina do sangue, então em termo de localização é uma proteína presente nas hemácias. 1 hemácia possui mais de 1 milhão de hemoglobinas.
· A hemoglobina (Hb) do adulto é conhecida como HbA.
· Proteína de estrutura quaternária,possui quatro cadeias tridimensionais.
· Essas cadeias são organizadas em dímeros, a primeira cadeia se une a segunda cadeia para formar um dímero, essa união das cadeias acontece por interações hidrofóbicas(ocorrem por meio da interação de um radical apolar de uma cadeia com o radical apolar da cadeia seguinte). Aminoácidos como Triptofano e Isoleucina são responsáveis por essas interações.
· Depois de unir as cadeias deve unir os pares para que as quatro cadeias possam se ligar por meio de pares, nós teremos ligações do tipo iônica e de hidrogênio.
· A Hb é uma proteína que tem o grupo heme.
· Temos uma Histidina chamada de Proximal e uma chamada de Distal.
· Tem a capacidade de transportar o CO2, tem a capacidade de transportar o O2 e o H+, ela precisa responder a esses agentes. Para interagir com o O2 nós temos o grupo heme, para que ela possa carrear o CO2 ela tem lá o terminal amino. Já o H+ vai interagir no terminal amino ou com algum aminoácido, tipo a Histidina, outras histidinas que não sejam a proximal e nem a distal.
· AÇÃO DA HEMOGLOBINA: Se ela tem um estímulo de uma grande pressão parcial de O2, ela é estimulada a preencher os seus sítios com oxigênio e para ela preencher seus sítios com oxigênio ela precisa mudar de conformação. Ela é uma proteína Halostérica, ela é responsiva a fatores(por exemplo o 2,3-BPG > metabólito intermediário formado na via glicolítica) que podem mudar a sua conformação.
· Para interagir com o O2 a hemoglobina precisa se encontrar agora no estado R (relaxado), estado que garante uma alta afinidade pelo oxigênio, de modo que oxigênio vai se associar ao grupo heme. Para a molécula se relaxar, ligações do tipo iônica e de hidrogênio são desfeitas, aquela rigidez da molécula será perdida (porque ligações serão rompidas) e a molécula de hemoglobina fique mais maleável para a inserção do oxigênio no grupo heme.
· Afinidade crescente ou heme-heme: cada sítio preenchido favorece a ligação dos demais, ou seja, o primeiro oxigênio vai encontrar uma certa resistência ao se ligar, já o segundo se liga com mais facilidade, o terceiro com mais facilidade ainda, até o quarto.
· Hemoglobina saturada = todos os sítios preenchidos. Quando a hemoglobina saturada chegar ao tecido que o objetivo dela é disponibilizar esse oxigênio para o tecido, ela vai observar que existe uma pressão parcial maior de CO2 ou existe uma pressão maior de H+(fatores alostéricos), fazendo com que ela mude do estado R para T.
· Quanto mais ácido o pH mais vai fazer ela entender que ela precisa diminuir a afinidade pro O2 soltar. O que vai favorecer à hemoglobina se ligar ao O2 é a maior a pressão.
· OBS.: se a hemoglobina captar H+, temos atuação do tampão hemoglobina.
· A mudança do estado R para o T faz com que as hemoglobinas refaça as ligações que ora tinham sido desfeitas e para que isso aconteça ela vai perder afinidade pelo oxigênio, de modo que vai liberar esse oxigênio no tecido.
· O oxigênio liberado pode ser direcionado para o metabolismo oxidativo ou se for *no* músculo vai poder se associar a mioglobina e vamos ter a mioglobina associada ao oxigênio.
· Terminal amino da hemoglobina se comunica com o CO2, e hemoglobina o levará até o pulmão, onde ele pode ser eliminado pelo tamponamento biológico ou pode se associar a molécula de água através da anidrase carbônica e formar o acido carbônico(instável) que logo vai se dissociar em H+ e íon bicarbonato. O H+ pode ser captado pelo terminal amino ou aminoácidos presentes na cadeia da hemoglobina. O bicarbonato por contraporte troca com o Cloro pra voltar a ser um íon do plasma e isso é o tampão bicarbonato.
· O metabolismo que a hémacia prioriza é o metabolismo anaeróbico, pois ela não quer gastar o oxigênio que ela quer transporta. A hemácia não possui mitocôndria, pois essa é gastadora de oxigênio.Opta pela via glicolítica(anaeróbica).
FATOR ALOSTÉRICO > é o fator que muda a conformação de uma proteína.
 2,3-BPG: é um fator alostérico.
· Esse metabólico é produzido em grande quantidade pela própria hemácia.
· Tem afinidade de se ligar à hemoglobina e fazer com que a hemoglobina mude para o estado tensionado.
· O 2,3BPG diminui a afinidade da hemoglobina por oxigênio, por ligar-se à desoxiemoglobina, mas não à oxiemoglobina. Essa ligação preferencial estabiliza a conformação tencionada da desoxiemoglobina .(TIREI DO SLIDE)
· É uma molécula que carrega fosfato(carga negativa).
· 2-3-BPG, ele tem carga negativa, *devido ao fosfato*, e ele se instala entre a cadeia alfa e a cadeia beta.
· Os aminoácidos carregados positivamente, podem interagir com a carga negativa do 2,3-BPG. Se eles interagem com a carga negativa, irão refazer na molécula a Ligação iônica. A ligação iônica vai fazer com que a molécula tensione, fique no estado T, isso vai favorecer a liberação do oxigênio.
· 2 grupos fosfatos ligado a um esqueleto de carbono.(ACHO QUE É A ESTRUTURA DO 2,3-BPG).
· A via glicolítica(não é dependente de oxigênio/ocorre no citoplasma da hemácia) é a rota mais usual da glicose e produz piruvato,intermediários e energia. Mas a hemácia utiliza a via glicolítica para fazer uma via acessória, que é a via produtora do 2-3-BPG.
FORMAÇÃO DO 2,3-BPG: 
· Quando a glicose é disponibilizada para a hemácia, ela vai ser fosforilada no carbono 6(tornar impermeável e instável, escolher a via metabólica).
· Hexoquinase e Glicoquinase as enzimas responsáveispor essa fosforilação, formando a Glicose-6-fosfato. Qual o objetivo disso? R- Tornar a glicose estável e impermeável
· Uma vez que ela é fosforilada, ela vai formar glicose-6-fosfato, que se transforma(*mudança de aldose que é a glicose para uma hexose que é a frutose*) em frutose-6-fosfato.
· A frutose-6-fosfato vai ter que se fosforilar, então ela vai ganhar um fosfato no carbono1, então nós vamos ter a formação da frutose 1,6 difosfato, que vai sofrer uma clivagem, olha, vai separar a cadeia de carbonos, nós vamos ter 2 trioses: gliceraldeído 3 fosfato e fosfo di hidroxicetona, ou seja, formou uma cetose e uma aldose de três carbonos. 
· Na conversão da frutose 6 fosfato em frutose 1,6 difosfato temos a enzima marca passo é a Fosfofrutoquinase(PFK-1). A principal regulação dessa rota é o seguinte: se não tem ATP a rota é inibida e se tem ATP a rota é ativada.
· Do gliceraldeído 3 fosfato, nós vamos formar uma molécula que é chamada 1,3 bifosfoglicerato.
· Quando o 1,3 bifosfoglicerato é formado, por ação de uma enzima que é a mutase, vai mudar a posição desse fosfato 1 para a posição 2, então a gente vai ter 2,3 bifosfoglicerato, que é o 2-3- BPG.
· Depois falou de uns nomes esquisitos que levaram a formação do piruvato > não entendi.
· Depois de soltar o oxigênio, desliga-se o 2,3-BPG, porque a condição do meio vai mudar.
· Quando o 2-3-BPG for liberado, por ação de uma fosfatase(retira fosfato) formará o 3 fosfoglicerato que é um intermediário da via glicolítica, volta a terminar a rota para formar o piruvato e energia .
EFEITO BOHR:
· É quando a hemoglobina vai perder a afinidade pelo O2 em resposta ao H+ e o CO2.
· A liberação do oxigênio pela hemoglobina é aumentada quando o pH diminui ou quando a hemoglobina está na presença de uma pressão parcial de gás carbônico aumentada. 
· Nos dois casos, há uma redução da afinidade da hemoglobina por oxigênio, estabilizando a forma T, pois sabemos que a diminuição do ph faz com que a hemoglobina tenha uma menor afinidade pelo oxigênio.
· Sendo assim, em ph mais baixo, é necessário uma quantidade maior de oxigênio para a hemoglobina alcançar saturação de oxigênio.
· ESSA É UMA PERGUNTA BEM CLÁSSICA, principalmente na fisiologia. Se o meio tá ácido precisa repor quem? R- O2. E ela precisa tirar de circulação quem? R- H+, através do tamponamento.
· OBS.: Em casos de ACIDOSE TUBULAR RENAL, paciente que tem dificuldade de excretar H+, quando o sangue passar lá dentro da hemoglobina e captar o H+ o que ela vai fazer? R- Tamponar o H+ com a tentativa de liberar O2 para o rim pra ele poder estabelecer os processos oxidativos.
MONÓXIDO DE CARBONO (CO):
· A hemoglobina também se liga ao monóxido de carbono (CO). A presença do monóxido de carbono vai diminuir a afinidade pelo oxigênio. 
· A hemoglobina tem mais afinidade pelo CO do que pelo O2. As literaturas dizem que é de 110/150 vezes maior a afinidade do monóxido do que o oxigênio. 
· O monóxido vai roubar essa interação do oxigênio e vai deslocar ai, daí a hemoglobina fica saturada de monóxido de carbono e pra soltar ele fica muito difícil. 
· Em casos de envenenamento por monóxico, é a terapia com 100% de oxigênio pra tentar ver se desloca, mas muitas vezes essa é uma ligação difícil de ser desfeita.
TRASCRIÇÃO 5:
ANEMIA FALCIFORME:
· É uma hemoglobiopatia(anomalias estruturais da hemoglobina), uma doença da hemoglobina do tipo qualitativa, ou seja, caracterizada por uma mutação pontual no sexto aminoácido da cadeia beta, onde é substituído o acido glutâmico pela valina.
· Aminoácido valina que é responsável pela formação da cavidade hidrofóbica, ela que é o diferencial na hemoglobina S que é diferente da hemoglobina A do adulto.
· A hemoglobina S que é a da mutante da anemia falciforme, ela tem uma região hidrofóbica, da cavidade hidrofóbica lá na cadeia beta que o 6 aminoácido ele foi substituído, o acido glutâmico foi substituído por valina(aminoácido apolar).
· Pra hemoglobina, como ela é uma proteína e as mutantes tem peso molecular diferente quando se correu um gel vai identifica-las. Sendo assim dá para diferenciar o peso molecular, da hemoglobina S ou a A.
· Hemoglobina S tem afinidade pelo oxigênio e consegue transportar o oxigênio. 
· O grande problema da hemoglobina S, e na presença de fatores deflagradores, principalmente os que estão associados a infecções, distúrbios de acidose e baixa concentração de pressão parcial de oxigênio.
· Além da acidose, pode ser diminuição da concentração de oxigênio, pode ser a desidratação, como esses agentes deflagradores.
· Esse fatores fazem com que uma molécula de hemoglobina comecem a se colabar /ligar com outras moléculas de hemoglobina,pois a região hidrofóbica vai puxando outras moléculas de hemoglobina para se ligar, formando assim um polímero.
· Esse polímero formado vai formar um feixe de fibras que vai distender a célula e ela vai assumir um formato de foice.
· Com esse formato de foice hemácia é rígida e deformada, de modo que a ligação com o oxigênio fica impossibilitada, o oxigênio não consegue acessar o grupo hemi, especifico do ferro pra interagir.
· Célula deformada deixa de ser funcional ela vai expor o sitio de sinalização, que são ao DAMPS(demonstram que há dano celular). Quando essa célula através da circulação chegar no baço os macrófagos e fagócitos que fazem parte do reticulo endotelial, vão hemolizar essa hemácia.
· Pra hemólise dessa hemácia tem o aumento de bilirrubina sérica e diminuição de hemoglobina, hemácias ou eritrócitos. Então, icterícia e anemia são resultados dessa hemólise.
· Na hemólise ocorre o aumento de bilirrubina sérica devido ao catabolismo da hemoglobina, que é uma proteína conjugada, de modo que as proteínas serão recicladas: o grupo heme vai ter o ferro que vai ser reciclado, e o anel porfirinico vai ser desdobrado em bilirrubina.(ACHO QUE O MAIS CORRETO É : a partir do anel porfirinico temos formação da biliverdina, reduzindo a bilirrumina).
· O formato de foice vai levar a obstrução do fluxo sanguíneo. Isso cursa com vaso oclusão(impede a passagem sanguínea que levaria oxigênio e nutrientes) e micro infarto, se não chega oxigênio, não chega nutrientes, a falta deles vai levar a dor.
· A crise vasooclusiva pode sobrecarregar a função do baço para realizar a hemólise. Pode acontecer também aplasia medular, a medula fica temporariamente sem produzir células. Ou, o que que pode acontecer com a medula, ela ficar hiperplasiada para tentar repor a quantidade de hemácias no sangue.
· Sinal é muito característico é a DARCTILITE DOLOROSA, devido a vaso oclusão tem um edema, alteração na distribuição de liquido(sangue) que vai cursando com dor.
HEMOGLOBINA C:
· Outro exemplo de hemoglobinopatias qualitativa(anomalia na estrutura da hemoglobina), é a hemoglobina C, ela também é uma mutação pontual no sexto aminoácido, onde o acido glutâmico foi substituído pela lisina, a lisina é um aminoácido positivo e o acido glutâmico negativo, isso vai impossibilitar a formação de uma proteína compatível.
· Eles também vao apresentar uma crise hemolítica. Ou seja, essa proteína é mutante, isso vai propiciar um numero maior de hemólise. Vai encaminhar essa hemácia a hemólise, e esses pacientes vao ter isso por toda a vida, um quadro crônico.
DOENÇA DA HEMOGLOBINA SC:
· Algumas cadeias beta apresentam a mutação falciforme, enquanto outras cadeias beta possuem a mutação encontrada na doença da HbC. 
· Fenótipo mais grave que HbC .
· Possui crises dolorosas que começam na infância.
METAHEMOGLOBINA:
· Como muda o estado de oxigenação do ferro não vai ter capacidade de se ligar ao oxigênio. Isso da uma coloração mais amarronzada(CIANOSE CHOCOLATE).
· Agora não é estrutural nas cadeias da hemoglobina, as cadeias são normais o que muda e o estado de oxigenação do ferro, ele vai mudar de 2+ pra 3 +, vai passar pro estagio férrico, ou íon férrico. De ferroso pra férrico. Isso vai impossibilitar a capacidade de conectar ao oxigênio molecular e realizar o transporte do mesmo.
· Isso pode ser uma herança genética, a capacidade de recrutar, manter o estado de oxidação da 2+, pode estar relacionado a usos de medicamentos, principalmente que contem hidrogênios.
· Existe uma substancia química que pode reverter esse estado, que é o azul de metileno, é possível reverter esse quadro.
TALASSEMIA, ALFA E BETA:
· É uma hemoglinopatia quantitativa, pois as cadeias alfa e beta são normais estruturalmente mas reduzidasem quantidades. 
· Característica da talassemia, essa face em esquilo, bem característico, face mais grosseira, ta relacionada a uma tentativa da medula em produzir mais hemácias. Mas não adianta produzir, o problema esta na síntese das cadeias que a hemácia carrega.
· Temos uma síntese reduzida das cadeias alfa ou beta.
· *Teremos também hemólise devido essa redução*. Como deixa de expressar uma proteína correta e expressa uma mutante ela não vai conseguir se ligar ao oxigênio com facilidade, *levando a hemólise* e como consequência, anemia, icterícia.
· Esses indivíduos ficam mais expostos a infecções, assim também como na anemia falciforme, e ele também pode apresentar a HEMOCIDEROSE, que é o acumulo de ferro.
· Esse acumulo de ferro sérico, aumento na concentração de ferro, pode inibir, atividade enzimática, desregular ação metabólica.
· Por isso é muito importante, numa terapia de transfusão sanguínea, ficar atento a dosagem de ferro,não deve sobrepor ao valor de referencia, como esse individuo esta fazendo hemólise ta expondo ferro, mas o que veio com a hemoglobina na transfusão é maior, então cuidado pra não causar hemociderose, acumulo de ferro. 
FORMAS DE TALESSEMIA ALFA: ACHO QUE NÃO CAI > É + GENÉTICA
· Quanto mais genes são deletados, alterados maior a gravidade. 
· Se um gene é afetado, se 2 genes são afetados, se 3 genes são afetados, ate 4. Então se 4 genes são afetados é incompatível com a vida, é o que a gente chama de HIDROPSIA FETAL, o bebe vai estar todo deformado.
PROTEÍNAS FIBROSAS:
COLÁGENO:
· Proteína mais abundante* estruturalmente*.
· Esse colágeno tem 3 cadeias tipo alfa hélice, ou hélice alfa, conhecido como tríplice hélice, ou tripla hélice. E essas hélices vão se conectar através das ligações de hidrogênio.
· É formado por 4 cadeias do tipo alfa(3 estão contorcidas), cada cadeia tem aproximadamente 1000 resíduos de aminoácidos. 3 OU 4 CADEIAS ALFA?
· Localizado em estruturas que apresentam grande resistência a tensão.
· Temos várias formas e tipos de colágenos(NÃO COLOQUEI NO RESUMO)
· Pra formar o colágeno a gente precisa de aminoácido modificado, a hidroxiprolina, hidroxilisina, são formados a partir da vitamina C que ativa lisil hidroxilase e prolil hidroxilase,ou seja, estimula a hidroxilação. Exemplo: a prolina vai ser hidroxilada pelo prolil-hidroxilase, por ação da vitamina C, forma a prolina hidroxilada*(hidroxiprolina)*.
· Lisilhidroxilase e Prolihidroxilase também potencializam as ligações de hidrogênio entre cadeias.
· RELEMBRANDO: A lisina é o menor aminoácido e ela vai adaptar ao espaço da hélice alfa. A prolina vai definir a torção das fibras de hélice alfa. E a hidroxiprolina e hidrolisina são considerados aminoácidos modificados que são importantes na ligação de H.
· Ligação de hidrogênio intercadeias garante que o colágeno assuma a conformação espacial.
· A falta de vitamina C temos uma condição conhecida como ESCORBUTO, com a falta da vitamina C, diminui a hidroxilação(exemplo de modificação pós traducional), o resultado é diminui a interação entre as cadeias, devido a menor quantidade de ligação de hidrogênio o colágeno assume uma frouxidão, é característico, isso leva uma fragilidade, principalmente do endotélio muscular, o que explica as hemorragias.
· Escorbuto está relacionado a diminuição da hidroxilação, da interligação entre as cadeias, a fragilidade do endotélio vascular. Uma falha na hidroxilação leva um número menor de ligações o colágeno fica frouxo em especial esse colágeno é formador do endotélio molecular o que leva a fragilidade do endotélio, leva a hemorragia e possivelmente uma anemia como consequência.
· Existe várias doenças ligadas ao colágeno. Existe uma doença que ataca colágeno tipo 4, que são expressas no pulmão e no rim, é uma doença auto imune.
· Tecido conjuntivo é formado principalmente pelo colágeno, vai estar em constante modelamento, em resposta ao crescimento, lesão tecidual. Um dos eventos finais da resposta inflamatória é estimular o fibroblasto a sintetizar colágeno pra repor o remodelamento tecidual.
FORMAÇÃO DO COLÁGENO: NÃO ENTENDI NA TRANSCRIÇÃO:OLHAR NO SLIDE.
· Temos a glicosilação e hidroxilação do colágeno. Esses dois efeitos pos traducional são pra estabelecer ligação de hidrogênio e estabilizar o colágeno.
OSTEOGÊNSE IMPERFEITA:
· Mutação no colágeno tipo 1(relcionado com os ossos). 
· Esclera azulada, surdez precoce e fragilidade óssea.
· Temos diminuição das cadeias alfa 1 e alfa 2. >tipo 1. A OI do tipo 2 é mais grave.
· Ocorre a subtituição da glicina(menor aminoácido que se adapta aos espaços restritos) por aminoácidos com cadeias laterais volumosas.
· Para que essa estrutura se mantenha é necessário a repetição da sequência do tripeptídeo, lisina aminoácido x e y, se isso não ocorrer se a lisina é substituída por outro aminoácidos de cadeia volumosa.
· As cadeias estruturalmente anormais impedem o dobramento da proteína em uma conformação de tríplice hélice.
· Teremos a formação de um colágeno instável onde há uma estrutura errônea, onde há a redução do tamanho da cadeia.
SÍNDROME DE EHLER DANLOS:
· CAUSAS: diminuição da capacidade de hidroxilação ou também na falha da enzima peptidase para formação do colágeno maduro.
· Caracterizada por um defeito/defiência nas enzimas que processam o colágeno e por mutações.
· As enzimas que processam o colágeno, as possíveis alvos de mutação, uma delas é a Lisilhidroxilase. Se a lisilhidroxilase for o alvo, não teremos uma hidroxilação da enzima, ligação de hidrogênio entre cadeias .Isso pode resultar num numero menor de ligações e um colágeno incorreto, imaturo, que não tem interligação suficiente pra ficar estável.
· Pro-colágeno peptidase, ela é aquela que quando formou o pró-colágeno vai clivar os terminais pra formação de colágeno maduro, então*caso tenha algum problema com essa enzima irá* impossibilita a síntese de colágeno maduro funcional.
· A síndrome de ehler danlos é conhecida como hipermobilidade, os indivíduos apresentam uma grande mobilidade >Pele elástica frágil e articulações frouxas.
· O colágeno com cadeias mutantes não é secretado, sendo degradado ou acumulado em grande quantidade em compartimentos intracelulares. (SLIDE)
ELASTINA:
· É uma proteína fibrosa, que compõe o parênquima pulmonar, juntamente com o colágeno, formando as fibras elásticas.
· É uma proteína protegida por um proteína sintetizada pelo fígado chamada de alfa 1 antitripissina.
· A hidroxilação pra essa proteína é importante. Tanto pro colágeno quanto pta elastina.
· Tem presença da glicina, alguns aminoácidos apolares, glicina, alanina, valina, prolina, a lisina e a hidroxiprolina.
· Macrófago alveolar que quando vai responder ao patógeno, ao fator reativo que vai desencadear resposta inflamatória, como por exemplo a nicotina, ele vai produzir a elastase, e como consequência tem a degradação da elastina.
LIPÍDEO: 3ac.graxo+1glicerol
· Uma das funções dos ácidos graxos é ao beta-oxidar, formar acetil COA e da condensação de 18 moleculas de AcetilCoA para a formação do colesterol, o nosso, formado por 4 anéis fusionados que vão formar vitamina D, hormônios esteroides, lipoproteínas, acido e sais biliares, composição membranar e excreção fetal.
· Relembrando: ácido graxo é aquela cadeia de hidrocarboneto na extremidade carboxila, quais são as observações que a gente fez sobre os ácidos graxos, eles podem ser essenciais, linoleicos para manter a integridade das membranas, pra manter a fluidez, sendo importante para a formação da retina, formação do sistema nervoso e manutenção da integridade da pele.
· O ácido graxo livre é o ácido graxo, ele se liga no bolsão hidrofóbico da albumina e sai lá do adipócito e vai para o fígado ou para o músculo, então ele só se associou mas a forma como ele vai ser transportado é ácido graxo livre, diferente quando ele está ligado ao glicerol aí ele é um TAG, pra ele sair do adipócito e chegar até o fígado ele vai vir na forma de uma lipoproteína.
· Glicerol é um álcool de três carbonos que é encaminhado a gliconeogênese pode esterificaros ácidos graxos.
· OLHOU ROTA DO COLESTEROL NO MAPA METABÓLICO.
COLESTEROL: principal esterol
· É formado por 4 anéis fusionados, anel A, B, C ou D, são representados por 3 anéis de 6 carbonos e um de 5. Essa estrutura é conhecida com núcleo esteroide.
· A vitamina D, progesterona, testosterona, sais biliar, acido biliar, vai apresentar núcleo esteroide.
· Quimicamente ele é conhecido como ciclopentanoperidrofrenantreno(=4anéis fusionados).
· Composto hidrofóbico.
· 27 carbonos que vão formar o colesterol.
· Tem como característica ser uma molécula anfipática(por apresentar região polar e outra região apolar) e por apresentar o carbono 3 hidroxila e no carbono 17 hidrocarbonetos.
· Na hora que a gente começar a rota metabólica vocês vão ver lá, liga duas acetilcoa, forma aceto-acetilCOA, liga mais uma, 3,hidroximetilbutarilCOA, assim ate chegar no escaleno, composto de 30 carbonos que vai ser desmetilado 3 vezes pra formar o colesterol.
· Temos produção endógena de colesterol(fígado, suprarrenal, gônadas, são produtores de colesterol) e também recebemos esse composto pela alimetação(gema do ovo,leite ...).
· O fígado é responsável por esse controle que a gente chama entrada e saída de colesterol, pois é capaz de sintetizar o novo colesterol, ele é capaz de reaproveitar o colesterol que veio de lipoproteínas e ele é capaz de empacotar esse colesterol em forma de uma lipoproteína novamente e encaminhar para os tecidos extra hepáticos.
· EXPLICAÇÃO + PROFUNDA: o fígado pode sintetizar um novo colesterol a partir da condensação de 18 moléculas de Acetil-CoA, ele pode receber o colesterol através do HDL. O HDL é uma lipoproteína que faz o transporte reverso do colesterol.
· 2 formas de apresentação do colesterol, podemos tem um colesterol livre, ou um éster de colesterol (associado ao acido graxo) que é mais hidrofóbica.
· No éster de colesterol, lá no carbono 3 a gente vai ter uma reação de esterificação com o ácido graxo, fazendo com que o colesterol carregue o ácido graxo, ganhando mais uma região hidrofóbica.
COLESTEROL/HORMÔMIOS ESTERÓIDES/PREGNENOLONA:
· O colesterol é uma molécula que esta ligada com a formação de outros compostos, dentre eles estão os hormônios esteróides(todo hormônio esteróide tem núcleo esteróide).
· Transformação do colesterol é o encurtamento da cadeia e a adição de hidroxilas e a formação de um precusor comum a todos os hormômios, a Pregnenolona(21C)>vai dar origem ao cortisol, progesterona, testosterona.
· *Para ocorrer a transformação do coelsterol em pregnenolona é necessário ação da Desmolase(encurta os anéis fusionados) que é a enzima, essa reação na verdade é dependente de um complexo, esse complexo envolve o citocromo T450 lá no retículo, envolve a enzima, NADPH e a presença do oxigênio molecular*.
· *Essa enzima vai depender de vários componentes para ela atuar*
· Próximo passo é a transformação da pregnenolona em Progesterona. Temos a remoção do hidrogênio, a mudança de posição da dupla ligação.
· A partir da progesterona nos vamos formar os glicocorticóides, a progesterona agora passa a ser o precursor comum ao cortisol, corticoesteroide, aldosterona(imp.para o controle da pressão arterial através da absorção de sódio e da excreção de potássio) que é produzida pela glândula suprarrenal, testosterona que depois vai da origem ao estradiol.
· O Cortisol, ele é conhecido como o hormônio da resposta ao estresse. Ele é indutor de gliconeogenese, ele é sempre ativador da gliconeogenese. Ele vai estimular o organismo a produzir glicose a partir de outros substratos que não sejam açucares.O cortisol também tem uma ação anti-inflamatória e ele promove a proteólise muscular, Se ocorre a proteólise muscular os aminoácidos são convertidos em energia, então isso esta estimulando a via da gliconeogenese.
· O armazenamento do pool de aminoácido para isso, o glicerol proveniente da lipólise é encaminhado para o fígado e o ciclo de cori faz o intercambio entre o músculo e fígado > fígado é o orgão principal da gliconeogênse.ACHO QUE É ALGO RELACIONADO AO LACTATO.
PROGESTERONA:
· Fundamental para manter a gestação.
ESTRÓGENO:
· Controle do ciclo
· Proteção da integridade do DNA
TESTOSTERONA:
· Promove o anabolismo.
TRANSPORTE DOS HORMÔNIOS ESTERÓIDES: 
· Como esses hormônios eles são hidrofóbicos qual o mecanismo de transporte vão sempre se ligar a uma proteína, então a albumina pode carrear aldosterona, a transportina pode transportar o cortisol e a gente tem uma proteína que ela chama proteína ligadora de hormônios esteroides / de hormônios sexuais que vai transportar os hormônios sexuais, então sempre o transporte é feito por meio de proteínas.
QUILOMICRA OU QUILOMÍCRON:
· Através da dieta nós vamos adquirir a gordura, essa gordura vai sofrer, no intestino, ação dos ácidos e sais biliares e nós teremos a liberação do TAG.
· Como o TAG é uma molécula hidrofóbica para ele ser transportado deve-se associar a proteína + fosfolipídios + uma partezinha de colesterol + éster de colesterol para formar a lipoproteína que a gente chama Quilomicra ou quilomícron.
· Primeira lipoproteína que é formada.
· Quilomicron está lotada de TAG, porque ela está fazendo o papel de pegar a nossa gordura que foi absorvida e levar para ser armazenada ou ser disponibilizada, então o quilomicron vai viajar na circulação e vai levar esses lipídeos ou para serem guardados no adipócito ou o que sobrar vai para o fígado ou ou a liberação de ácidos graxos pro músculo.
· Quando esse quilomicron distribuir nos tecidos o colesterol, o que sobrar a gente chama de quilomicron remanescente que vai para o local de drenagem, o fígado.
· Essa lipoproteína viaja pelo capilar e quando ela viaja pelo capilar pode sofrer ação da lipase lipoproteica, que é uma lipase (inaudível) vascular, que vai fazer com que sejam removidos alguns ácidos graxos que compõe o TAG e esses ácidos graxos livres podem ser encaminhados pro tecido muscular e o ácido graxo livre ao ser entregue ao tecido muscular será beta oxidado para transformar em energia pela via muscular.
· O quilomicrons vai entregando, pois entrega ácido graxo pro músculo, entrega triacilglicerol para reserva de adipócitos e o que sobra é chamado de quilomicrons remanescente e volta pro fígado.
FÍGADO: “O REGULADOR DO POOL DE COLESTEROL”:
· O fígado pode sintetizar um novo colesterol a partir da condensação de 18 moléculas de Acetil-CoA.
· O fígado ele pode receber o colesterol através do HDL. O HDL é uma lipoproteína que faz o transporte reverso do colesterol. O fígado pode também receber esse colesterol dos quilomicrons,pois depois de distruir o colesterol nos tecidos, teremos os quilomicrons remanescentes que levarão o colesterol que sobrar para o fígado.
· Para o colesterol deixar o fígado ele precisa formar uma lipoproteína que é chamada de VLDL.
VLDL > IDL >LDL
 O VLDL(produzida pelo fígado) vai sofrer ação de uma enzima e vai formar o LDL e aí o LDL tem todos esses constituintes, mas possui maior concentração o colesterol e o éster de colesterol, pois o objetivo do LDL é levar para os tecidos extra hepáticos, quando ele levar para o tecido extra hepático, ele vai distribuir o colesterol onde precisa.
Se sobrar colesterol nesse tecido o HDL faz o transporte reverso(do tecido para o fígado), ou seja, ele traz tudo de volta para o fígado.
Vale ressaltar que o HDL evita que o colesterol se deposite e se oxide para não dar início a formação de uma placa de ateroma.
Temos uma predominância de fosfolipídios, colesterol e éster de colesterol no HDL.
Tanto intestino quanto fígado podem produzir pra gente o HDL que é a lipoproteína mais rica em fosfolipídios e proteína.
AUMENTO DO LDL CIRCULANTE: Se eu tenho um aumento do LDL circulante ele oxida e leva ao dano vascular, é a mesma coisa da homocisteína, em grandes concentrações ela oxida e leva ao dano vascular.
EXCREÇÃO/SAÍDA DO COLESTEROL:
· O colesterol pode sair na forma livre na bile, então a gente tem a composição do colesterol na bile, então vocês já sabem, bile tem bilirrubina, tem colesterol livre, tem fosfolipídiose também ele pode ser convertido em sais e ácidos biliares.
· No fígado o colesterol pode deixa-lo na forma de ácido e sal biliar.
· Excreção colestanol e coprostanol. Sendo assim, microbiota intestinal é importante para metabolismo da bilirrubina, é importante para metabolismo de vitaminas, importante para metabolismo do colesterol
SÍNTESE DO COLESTEROL:
· Divide-se em 4 etapas: a formação do melanonato, as unidades isoprenoides, os escalenos e o colesterol .
· São reações que vão acontecer tanto no citosol como no retículo endoplasmático.
· Inicia- se com a condensação de 2 móleculas de Acetil CoA para formar o AcetoacetilCoA(4C).
· Posteriormente temos a união de uma mólecula de Acetil CoA(2C) para formar um composto que vocês já conhecem, conhecido como HidroximetilglutarilCoA(6C), é aquele composto que veio lá da formação dos corpos cetonicos(o que vai definir se a rota de escolha é da cetogênese ou do colesterol é questão hormonal, pois para ativar cetogênese é preciso estar ativo o glucagon e inibe essa outra rota.). O HidroximetilglutarilCoA vai sofrer ação da enzima HMGCOA-REDUTASE (hidroxi-metil-glutaril-coa redutase), ela vai fazer a redução do HMG em Mevalonato(6C com uma CoA livre), então a primeira etapa do colesterol é formar o composto chamado mevalonato.
· Para que ocorra a redução do HMG em mevalonato é necessário de 2 NADPH(oriundo da via da pentose fosfato) e a incorporação de H nessa molécula.É a etapa mais lenta da rota metabólica.
· Segunda etapa é esse mevalonato se modificar(sofre sucessivas adições de fosfato>mevalonato é fosforilado 3 vezes) para formação da Unidade isoprenóide(5C). A cada unidade isoprenoide formada foram investida 3 moleculas de acetil-coa, reduziu 2 NADPH, consumiu 3 ATPs, e liberou 1 COA.Como é 6 unid. Isoprenóides multiplica por 6 > CAI NA PROVA
· A primeira fosforilação se dá no carbono 3 formando o mevalonato 3P(FOSFATO), a segunda e terceira fosforilação vai acontecer no carbono 5 formando o mevalonato formação então o Mevalonato-3,5di fosfato.Então isso permite que essa essa estrutura agora seja desfosforilado e descarboxilado. Libera o fosfato inorgânico e 1 CO2. De 6C passa a ter 5C.
· Formou unidade isoprenóide a gente vai ter que condensar 6 unidades isoprenoides para formar o terceiro composto chamado Escaleno(30C)>junção de 2 Farmezil-Pirofosfato.
· 1 unid.isoprenoide se condensa a outra e forma um composto Geranil-pirofosfato(10C) ele se liga a outra unidade isoprenoide e vai forma o Farmezil-pirofosfato(composto de 15C feito pela condensação de 3 unidade isoprenóides) Essa reação vai se repetir e forma outro farmezil com 15C também. Eles vão se juntar 15 com 15 igual a 30 e forma o Escaleno.Para que ocorra a junçao dos 2 farmezil-pirofosfato vai ter mais uma redução por meio do NADPH (transfere o H PRA FORMA O COMPOSTO).
· Foi gasto 13 NADPH, pois 6unid.isoprenóides x 2 NADPH gasto = 12 NADPH. 12 NADPH + 1 NADPH pela redução para formar o escaleno = 13NADPH. CAI NA PROVA
· O Escaleno(30C) vai ser transformado em Lanosterol essa reação é dependente de oxigênio depois ele vai ser desmetilado 3 vezes formando o *Zibosterol* vai ganhar 2 hidrogênio pra forma o Colesterol (27C). 
ENZIMA MARCA PASSO DA SÍNTESE DO COLESTEROL:
· Hidroxi-metil-glutaril-coa redutase(HMGCoA-redutase).
· Enzima marca passo ela ativa na presença da insulina e inibida pelo glucagon. Se o glucagon tá ativo ele consegue converte HMG-COA em acetoacetato, hidroxibutirato e acetona, se ele não esta ativo automaticamente é a insulina que esta ativa levando a formação do mevalonato.
· Observa-se que a síntese de colesterol e a síntese de copos cetônicos hepáticas não vão acontecer simultaneamente.
REGULAÇÃO DESSA SÍNTESE DO COLESTEROL:
· Temos cinco estratégias, sendo quatro fisiológicas e uma farmacológica. Nós temos ai finalizando cinco estratégias para regulação do colesterol, tendo a hormonal (insulina, a presença do T4, dos glicocorticoides e glucagon), a farmacológica que é a estatina, o controle da expressão gênica, a velocidade de degradação enzimática que é a sinalização da ubiquitina e a sinalização de fosforilação / desfosforilação.
· A estratégia farmacologia complementa as estratégias fisiológicas, sendo a farmacológica o uso de medicamento chamado estatina, as estatinas são inibidores competitivos, então compete pelo sitio ativo da enzima.
· A hidroximetilglutaril-CoA redutase ela tem o objetivo de ter o sitio ativo para ligar o hidroximetilglutaril-CoA para formação do mevalonato pela redução via NADPH. Com a presença da estatina, a estatina se liga ao sítio ativo, então ela é análoga ao hidroximetilglutaril-CoA, e isso vai fazer com que tenha um bloqueio na síntese do colesterol porque se o mevalonato não é formado não tem a continuidade da rota.
· MEU ENTENDIMENTO: a estatina vai se ligar no sítio ativo da enzima hidroximetilglutaril CoA redutase no lugar do hidroximetilglutaril CoA.
· Temos também a estratégia hormonal, os hormônios eles atuam sobre a enzima hidroximetilglutaril-CoA redutase ou estimulando a rota ou inibindo.A insulina é estimulador e o glucagon é o inibidor e juntamente com eles temos os glicocorticoides com o papel de inibidor e o T4 como ativadores.
· Se eu tenho um paciente com hipotireoidismo, ele tem diminuição da secreção basal da tireoide e o hormônio T4 é estimulador dessa rota de colesterol, então é esperado que esse paciente disfunções relacionadas ao colesterol.
· A regulação do colesterol também ocorre em correspondência a expressão gênica: , para ativar a síntese de colesterol tem uma região gênica e ela é correspondente a essa sinalização, então o fator de transcrição ele vai se deslocar até essa região, ativar os genes para codificação da enzima hidroximetilglutaril-CoA, um mecanismo de transcrição, tradução e síntese da proteína que é a enzima. 
Então, esse controle da expressão gênica seria, para simplificar, a taxa de colesterol caiu, uma vez que isso acontece ativa a sinalização do reticulo endoplasmático que encaminha o complexo ativador da síntese do colesterol pro complexo de Golgi e ele libera a proteína solúvel para ativar o elemento de resposta a esterol e se ativou o elemento de resposta ativa a expressão gênica para sintetizar a enzima hidroximetilglutaril-CoA redutase.
Não precisa decorar tudo isso, quero que vocês entendam o seguinte: essa enzima ela tem um pouco de regulação a nível de DNA, então se a concentração sérica do colesterol reduzir isso vai fazer com que esse elemento de resposta a esterol seja ativado para síntese da enzima.
· Uma outra forma de regular, a hidroximetilglutaril-CoA é a chave, pode se adicionar essa proteína de função enzimática a ubiquitina, em que a ubiquitina é uma proteína presente no citoplasma que encaminham as proteínas a degradação via proteassoma. A hidroximetilglutaril-CoA, essa proteína ela é marcada por várias ubiquitinas, ela vai ser poliubiquitinada. Quando essa proteína passar pelo proteossoma,ela vai ser clivada em vários peptídeos e isso quer dizer que não terá mais atividade, então é outra forma de regular o colesterol, fazendo com que a enzima seja degradada e a que a gente consiga controlar a degradação da enzima.
· Uma outra forma de sinalização, a enzima hidroximetilglutaril-CoA redutase ela pode ser inibida quando for fosforilada, olha para vocês verem a imagem, a hidroximetilglutaril-CoA fica inativa quando ela está fosforilada, então ela recebeu um fosfato e ficou inativa. Lembrando que quinase adiciona fosfato e fosfatase retira.
FONTE DO ACETIL CoA(principal produto intermediário):
· Piruvato pode ser descarboxilado e formar acetil-CoA.
· Podem vir da beta oxidação de ácidos graxos.
· Podem vir também da transformação de aminoácidos cetogênicos e os mistos, eles formam para a gente a molécula de Acetil-CoA.
DESTINOS DO COLESTEROL:
· ÁCIDO E SAIS BILIARES:
· Atuam na emulsificação de gorduras.
· Presença do grupo esterol/ apresentam núcleo esteroide na composição.
· Os agentes emulsificantes compõe a bile, a bile é uma mistura de compostos(+ importantes:fosfatidilcolina e sais biliares). A bile é sintetizada no fígado e armazenada na vesícula biliar. E o objetivo é que essas moléculas ajudem o nosso organismo a transformar moléculas complexas em moléculas que podem ser mais facilmente absorvidas e assim transportadas pelo nosso corpo a fim de obter energia, a fim de armazenar energia.
· O ácido biliar é esse composto de 24 carbonos,tem na extremidade carboxila e presença de hidroxila podendo ser duas ou três. Essa carboxila ela vai ser o ponto chave da transformação do ácido biliar em sal biliar, então quando referir a sal biliar é sempre um ácido biliar conjugado com glicina ou uma taurina através de uma ligação amida que vai ocorrer entre o terminal carboxi.
· São sintetizados no fígado por uma rota que apresenta várias reações para formação do ácido cólico e o ácido quenodesoxicólico, todos esses dois exemplos de ácidos biliares são importantes e tem uma etapa principal e ação de uma enzima chamada colesterol-7-hidroxilase que tem o objetivo de adicionar hidroxila no carbono 7. Essa é uma etapa que é comum e pode ser inibida pelo ácido cólico, isso quer dizer que vamos encaminhar o colesterol para formação do ácido cólico e se ele já estiver sido produzido em uma quantidade suficiente pode ser inibidor da enzima.(NÃO ENTENDI)
· Sal biliar é o melhor agente emulsificante por conter essa conjugação com aminoácido ou produto da cisteína que é a taurina; sais biliares são mais efetivos e vai propiciar que a molécula fique mais anfipática e ela vai reagir melhor com a gordura a ser emulsificada.
· Se acontecer alguma falha nesse metabolismo e começar acumular colesterol forma-se cálculos de colesterol que é a COLELITIASE lá na vesícula biliar e isso é prejudicial. : Isso pode estar acontecendo por uma grande quantidade de colesterol vindo da dieta, alguma disfunção na regulação das estratégias fisiológicas para manutenção da quantidade de colesterol para ser metabolizado e ser utilizado pelo organismo, então quando essas estratégias falharem a excreção / eliminação de colesterol não ocorre de maneira eficaz e pode se acumular e ter efeito prejudicial, então a gente tem como exemplo a colelitiase.
· A eliminação por coprostanol e colestanol é bem menor ao se comparar com a eliminação via ácido e sal biliar.
· LIPOPROTEÍNAS: composta por apolipoproteína(vários tipos > é a porção proteica)+fosfolipideos+Colesterol+Éster de colesterol+Triaciglicerol (COLOCAR NOLOCAL CORRETO)
A molécula de LDL quando ela é oxidável, existem moléculas que são antioxidantes como vitamina C, vitamina A e outras moléculas que ajudam para que não ocorram essa oxidação > placa de ateroma . O que mais quero que vocês lembrem que o LDL precisa estar oxidado para ele ser prejudicial e começar dar início a uma célula espumosa.
 Nós temos em contrapartida moléculas antioxidantes como vitamina A e vitamina C, essas moléculas nos ajudam / auxiliam evitar esse tipo de reação e juntamente com o transporte reverso que acontece com o colesterol tende a minimizar esses efeitos.
 Era o que acontecia lá com a homocisteína, o grande problema é a homocisteína ficar elevada e elevada tem chance de oxidar, e quando oxida leva ao dano vascular que é preditor de IAM, então aqui temos um achado bioquímico importante que é esse englobamento do colesterol oxidado pelos macrófagos. e isso dá a formação de células espumosas e o sistema imune começa a ver isso como processo inflamatório, começa a liberar vários mediadores proteicos, de citocinas e vai começar a fazer o recrutamento de mais células para aquele sitio e essas células vão mudando o perfil vascular e começa a recrutar cálcio, começa a ter um endurecimento daquela região e isso vai sendo gradativamente até que seja estabelecido uma oclusão devido esse acumulo de substancia gordurosa, isso vai inviabilizar o transporte sanguíneo, inviabilizar a passagem de oxigênio e a nutrição de tecidos.
(COLOCAR NO LOCALCERTO)
· MEMBRANA PLASMÁTICA: Mais um destino do colesterol é compor a membrana plasmática, a membrana é uma dupla camada fosfolipidica, temos a presença do colesterol, quanto mais colesterol menos fluida é a membrana, porque o colesterol vai dar uma certa disfunção na mobilidade dos ácidos graxos, quanto mais colesterol menos movimento de fluidez essa membrana vai ter.
· VITAMINA D: o colesterol vai dar origem a um composto chamado 7-desidrocolesterol que vai sofrer reação de Fotoisomerização (dependente da luz) formando um Colecalciferol, esse colecalciferol é encaminhado pro fígado e no fígado sofre ação de uma enzima chamada 25-hidroxilase, a 25-hidroxilase tem a função de hidroxilar o carbono 25 do colesterol formando um composto chamado 25-hidroxi-colecalciferol, então o fígado tem o objetivo de hidroxilar a vitamina D (a primeira hidroxilação).
 Esse composto agora segue para o rim, quando chega ao rim e acontece a segunda hidroxilação, em que o carbono a ser hidroxilado é o carbono 1, portanto a enzima se chama 1-hidroxilase, formando a 1,25-hidroxi-colecalciferol que é a Vitamina D.
Essa vitamina D formada é uma vitamina que tem várias significâncias, como regular o metabolismo de cálcio e fosfato, ela tem ação a interagir com elemento de resposta a expressão gênica, é uma vitamina envolvida com a sinalização celular, é capaz de ativar mecanismos gênicos (assim como a vitamina A), é colocado por alguns autores com função hormonal, ou seja, colocada com semelhança aos hormônios esteroides porque o mecanismo via DNA e RNA é muito parecido com mecanismo de hormônios.
Paciente com complicação renal grave não vai conseguir sintetizar a forma final da vitamina D, paciente com comprometimento hepático crônico não vai conseguir hidroxilar de forma eficaz, então alguns marcadores são importantes pra gente, a gente pode dosar a 1,25-hidroxi-colecalciferol que é o produto final, mas em alguns momentos a 25-hidroxi-colecalciferol tem que ser dosada para alguns pacientes, pois se eu tenho um paciente com lesão hepática crônica grave esse paciente precisa ter a 25-hidroxi-colecalciferol dosada para ter a certeza que está conseguindo produzir esse composto intermediário da rota de forma efetiva, sendo necessário suplementação para alguns pacientes.
TRANSCRIÇÃO 8:
VITAMINA D E A SEMELHANÇA COM OS HORMÕNIOS ESTERÓIDES:
· Uma molécula da o sinal e é capaz de estimular a transcrição gênica
ENTENDER ESSA FRASE: vitamina lipossolúvel para ser absorvida depende dos lipídios da dieta ou que são sintetizados.
EICOSANOIDES(20C):
· São lipídeos da resposta de inflamação e de coagulação.
· O precursor dos eicosanoides na dieta é um ácido graxo essencial, o ácido linoléico. Sendo assim, os eicosanoides tem origem lá nos ácidos linoleico. O objetivo dos ácidos linoleicos é ganhar carbono até chegar no acido araquidônico.
· São derivados do ácido araquidônico, teremos as prostaglandinas, leucotrienos, as prostaciclinas, os tromboxanos, PAF > *são tipos de eicosanoides*.
· O ácido araquidônico é componente de fosfolipídios.
· São produzidos por células que estão envolvidas com resposta inflamatória, então tem uma célula que vocês estudam muito que chama macrófago, ela é a principal célula do tecido que vai fazer o que chamamos de ação sentinela / vai vigiar os nossos tecidos.
· Quando o macrófago, que é uma célula do sistema fagocitário mononuclear, reconhece um determinado patógeno pelo seu receptor eles pegam aqui a presença de fosfolipídios, formando a membrana dessa célula, e aqui no íntimo do patógeno quando ele é reconhecido faz com que seja ativado a síntese de uma enzima chamada Fosfolipase. Quando essa fosfolipase é ativada ela vai estimular a liberação do ácido araquidônico, ou melhor,remove o ácido araquidônico dos fosfolipídeos e quando o ácido araquidônico ele é liberado ele vai ser responsável pela formação desses mediadores.
· Desse circuito de liberação do ácido araquidônico duas vias nós teremos, se for ação da ciclo-oxigenase (conhecida como COX) nós teremos a formação das prostaglandinas e os tromboxanos, se for o circuito de lipo-oxigenase