Bioquímica - Resumo da prova

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Beatriz Machado de Almeida
Resumo de Bioquímica
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Bioquímica
Regulação enzimática, gasometria – equilíbrio ácido-base, metabolismo das lipoproteínas e dislipidemias, aspectos bioquímicos da urina.
Regulação enzimática
Introdução
Existem várias condições no metabolismo que, para manter o estado fisiológico, requerem que a atividade dessas moléculas seja regulada. Pode ser regulada pela simples presença do substrato (da molécula que será transformada em produto), pela atividade hormonal, pela mudança de PH. Ou seja, vários aspectos químicos vão realizar regulação. Às vezes tem enzimas que é regulada pelo próprio produto. 
Uma reação bioquímica não vai acontecer livre e espontaneamente por demanda do organismo. A maior parte das reações bioquímicas vai acontecer porque elas têm algum aspecto de regulação e esse aspecto é o que garante o estado fisiológico das células, e esse também é o principal aspecto em que é pautada a maior parte do mecanismo de ação dos fármacos. Eles visam regular a atividade enzimática, mimetizar a regulação enzimática que não está acontecendo por algum motivo, ou inibir a ação enzimática de patógenos. 
As enzimas tem relação química bastante significativa. Usa muito como ferramenta diagnóstica e exames laboratoriais e bioquímicos que visam identificar a presença de enzimas. Essas enzimas deveriam ser encontradas intracelularmente, dentro das células, mas por algum motivo estão no plasma, mostrando que teve aumento da atividade catalítica da célula ou necrose celular.
· Proteínas notáveis, altamente especializadas: alto grau de especificidade com substratos; 
· Poder catalítico extraordinário: muito maior do que catalisadores sintéticos.
· Aceleram reações químicas: em condições suaves de temperatura e PH. 
· São o centro e o objeto de estudo principal da bioquímica: atuando de forma organizada catalisam centenas de reações que degradam as moléculas dos nutrientes e conservam suas energias. 
· Doenças ocorrem quando elas não funcionam bem.
· Importância clínica.
Conceitos importantes
· Catalisador: é toda e qualquer substância que aumenta a velocidade de uma reação, sem ser consumido durante o processo.
· Enzima: é uma molécula orgânica (proteína ou RNA) que catalisa uma reação química específica: não afeta o equilíbrio da reação, aumenta a velocidade da reação e diminui a energia de ativação. 
As enzimas são catalisadores biológicos. 
Os elementos que estão presentes na catálise são: substrato, enzima que forma uma relação de conexão com o substrato.
Velocidade da reação
Enzima + substrato = enzima + produto. Essa relação do tempo que uma enzima fica pronta para uma nova reação catalítica é importante. 
Várias condições cinéticas avaliam esse turnover. Então várias condições são associadas como, por exemplo, os cofatores enzimáticos.
Cofator
Às vezes a literatura diverge: chama de cofator tanto para substâncias orgânicas e inorgânicas, ou chama de cofator apenas inorgânicos e coenzimas moléculas orgânicas. 
Essa atividade vai garantir uma propriedade química mais eficiente, ou seja, uma enzima tem uma afinidade pelo seu substrato, e hoje o que é válido é que a enzima pode modificar sua estrutura química para se apropriar de um determinado substrato. 
Antigamente tinha o modelo de chave e fechadura, mas o modelo de encaixe induzido depende de moléculas que vão melhorar essas ligações, e esse é o papel dos cofatores. 
O cofator modula, caracteriza e dá maior afinidade entre o substrato e a enzima. A maior parte das vitaminas, em especial as vitaminas do complexo B funcionam como cofatores no metabolismo. 
Enzima com sítio catalítico, sítio ativo ou centro ativo. O cofator gera ligações adicionais. A reação bioquímica (transformação do substrato em produto) iria acontecer sem o cofator, mas não há tempo para o metabolismo. Então, se atividade catalítica não é suficiente, é necessário a atuação do cofator para acelerar o processo. O cofator vai garantir propriedades catalíticas para esse metabolismo.
Se a atividade catalítica não é eficiente (em relação ao tempo do processo), mesmo o metabolismo exigindo uma velocidade de controle, é como se a reação química não acontecesse. A eficiência catalítica é tão ou mais importante do que a capacidade de transformar quimicamente uma molécula em outra. Então o substrato seria transformado em produto independente da atividade catalítica, mas o tempo que isso iria acontecer não é compatível com os processos vitais. Mesma coisa quando fala do cofator. Uma enzima seria capaz de transformar o substrato em produto, mas a timidamente catalítica não seria no tempo necessário para garantir os processos metabólicos biológicos. Então, o cofator vai garantir propriedades catalíticas de eficiência para essa enzima. 
Uma enzima fica pronta para uma nova catálise enzimática, e isso leva um nome, que é uma constante chamada de Kcat. O Kcat está relacionada ao turnover da proteína para estar na sua conformação estrutural novamente e permitir a chegada de um novo substrato. Essa relação é importante, pois ajuda a determinar atividade de uma enzima. 
O cofator é um agente que vai propiciar um aumento das ligações.
Coenzimas
As coenzimas sempre vão auxiliar na catálise enzimática transferindo agrupamentos orgânicos, às vezes agrupamentos aminas ou carboxila. As vitaminas do complexo B vão transferir agrupamentos orgânicos ou elétrons para transformar o substrato em produto. Moléculas orgânicas sempre auxiliam na catálise enzimática por uma transferência de um grupo orgânico ou elétrons.
Coenzima a
É carreadora de grupamentos acil, carrega acetato coA. 
É carreadora de um grupamento de carbonos e é associação de um nucleotídeo com uma vitamina do tipo B (ácido pantotenico). 
Então a coenzima A é um nucleotídeo + ácido pantotenico.
NAD e fad
Coenzimas carreadoras de Hidrogênio. 
São formadas pelo nucleotídeo + vitamina do complexo B. NAD será coenzima de todas as oxidorredutases. 
Exemplo: redução do lactato em piruvato. Essa redução só é possível pela ação da lactato desidrogenase, que usa como coenzima o NAD, pois retira hidrogênio da molécula. 
Nas células neoplásicas, os processos catalíticos não são regulados, e por isso as células neoplásicas produzirão energia para a própria célula independente de vascularização. A timidamente catalítica dessa enzima não será regulada, independente da ação da coenzima. Em geral essas células que tendem a acidificar. 
Os principais aspectos estão diretamente relacionados ao não controle da atividade enzimática das células neoplásicas. 
NAD é a coenzima que propiciou o tamponamento ou equilíbrio dessa reação, porque o hidrogênio não foi desprendido no meio. 
Apesar do NAD ser uma coenzima pra lactato desidrogenase, ela não participa da atividade catalítica. Ela participa regulando e mantendo a homeostase.
KM
Tem uma constante que é chamada de Km. A concentração do substrato afeta a velocidade das reações catalisadas por enzimas.
· Km: É a concentração de substrato necessário para que a atividade catalítica atinja a metade da velocidade máxima.
Se a enzima tem uma especificidade (afinidade) muito grande por esse substrato, a presença dele na célula vai ser percebida quimicamente pela enzima. Então, nesse caso, não precisa de uma quantidade muito grande de substrato para que a atividade catalítica chegue à metade da velocidade máxima. Por que metade da velocidade máxima? Porque um estudo em cinética química das enzimas elucidou que quando ocupa todos os sitos catalíticos que estão presentes naquela enzima, atinge metade da velocidade máxima, e atingir a velocidade máxima é só uma consequência da reação. Esse estudo foi importante para ajudar a determinar a concentração do fármaco. Se quer inibir uma determinada enzima, é necessário ter uma afinidade química por aquela enzima maior que o substrato que quer impedir. 
Então, o km tem essa relação de determinar qual a concentração do substrato que vai afetar e atingir metade da velocidade máxima.
· O km é inversamente proporcional à afinidade.
Quanto menor o Km,menor a concentração do substrato, maior é a afinidade (interação) entre enzima e substrato. 
Conhecer o Km das enzimas é importante pra estudar o comportamento das próprias enzimas. 
Se tem uma enzima com Km elevado, ela tem baixa afinidade pelo seu substrato. Só que precisa da agilidade catalítica, então é necessário mimetizar uma enzima que tem km menor ou um substrato que faça com que a enzima tenha um km menor. 
O km ajuda a modular a regulação enzimática das células. 
· É a relação da concentração de substrato para cada enzima. 
O km é inversamente proporcional à afinidade, mas isso não está relacionada a especificidade das reações químicas. A especificidade é a relação catalítica do substrato com a enzima. A afinidade é essa relação de precisar de uma concentração maior ou menor para identificar quimicamente. A enzima que faz a glicose ser aproveitada na célula é uma hexoquinase. Essa enzima está distribuída em todas as células que irão utilizar glicose. O fígado distribui a glicose para os outros tecidos, pois ele não usa a glicose como fonte de energia primária. Ele usa ácidos graxos, os aminoácidos. Então, no fígado existe uma isoforma da hexoquinase ou glicoquinase hepática que é diferente das glicoquinases de todos os outros tecidos. A diferença é que o Km da glicoquinase hepática é elevadíssimo, ou seja, toda glicose absorvida pelo trato gastrointestinal chega no fígado pelo sistema porta hepático. Toda insulina secretada pelo pâncreas passa primeiro pelo fígado e cerca de 60% dessa insulina fica retina no fígado, mas ele não utiliza glicose pelo Km da enzima que iria sequestrar a glicose e fosforilar nas células hepáticas. O Km é elevado, sendo esse Km elevado, dá tempo da glicose sair dos hepatócitos e voltar para a circulação. Quando não há mais necessidade de glicose nas outras células, ela permanece no fígado. O aumento da concentração é que modula a atividade da hexoquinase e garante o armazenamento em glicogênio.
Propriedades das enzimas
· Influenciadas por PH e temperatura. 
· Alta eficiência catalítica (grupos catalíticos que reagem com substrato). 
· Alto grau de especificidade pelos seus substratos. 
· Podem ser reguladas. 
Centro ou sítio ativo
· Região que liga o substrato (parte pequena da mol). 
· Representam fendas ou fenestras. 
· Liga o substrato por diversas atrações fracas. 
· Permite a especificidade: deriva da formação de múltiplas interações fracas entre a enzima. 
Regulação enzimática
Concentração do substrato ou produto
Às vezes o produto determina que está na hora de parar a reação. Ex: a glicose para entrar na célula precisa ser fosforilada e quem faz isso é a hexoquinase. A diferença das hexoquinases extra-hepáticas para as hexoquinases hepáticas é o Km. Porém, essa enzima é modulada pelo próprio produto. Quando esse produto atinge uma determinada concentração na célula, ele inibe a atividade catalítica da enzima. Ou seja, essa enzima, se comparar as isoenzimas, ela é modulada pelo substrato (a concentração de substrato vai determinar a velocidade da reação). Em cada tecido ela é regulada pela concentração do produto. 
Se todas as hexoquinases do corpo fossem iguais, elas iriam ser reguladas apenas pelo produto. A concentração do produto inibe a atividade catalítica. Mas, no corpo humano tem isoenzimas, ou seja, formas diferentes dessa enzima, que vão atuar de maneira diferenciada nos tecidos. 
Regulada pelo substrato é o Km: a concentração de substrato vai interferir na velocidade da reação, vai regular atividade catalítica dela. Mas ela ainda é regulada pela concentração de produto.
Regulação por inibição
· Inibidores são substâncias que reduzem a atividade das enzimas. 
· Exemplo: fármacos, antibióticos e preservativos de alimentos e veneno. 
· Atuam como reguladores de vias metabólicas. 
· Muitas terapias por fármacos são baseadas na inibição enzimática. 
· Utilizados no desenvolvimento de técnicas para demonstrar a estrutura física e química, e as propriedades funcionais das enzimas. 
· Pode ser reversível ou irreversível. 
Irreversível
· Se dissociam lentamente da enzima-alvo (ligação forte). Ex: DIPF(diisopropilfluorofosfato) atua na acetilcolinesterase; AAS na COX. 
Significa que haverá uma ligação química covalente (forte) entre a enzima e o inibidor. A ligação não irá se desfazer até que atinja a meia vida do inibidor. 
O AAS, em concentração de até 100 ml, vai inibir seletivamente a COX presente na mucosa gástrica. A meia vida do inibidor AAS é de 6-12 horas. Se quiser manter inibida constantemente, usa-se a mesma contração no número de horas da meia vida.
Reversível
· São de rápida dissociação. 
· Competitiva: se ligam ao sítio catalítico e apresentam semelhança ao substrato, diminui a velocidade de catálise. 
· Não competitiva: inibidor e substrato pode se ligar simultaneamente a uma enzima. 
COMPETITIVA
· Inibidor é análogo do substrato, pois tem a mesma estrutura química. 
· Aumento da concentração do substrato diminui a inibição. Há aumento de km. 
· Não há alteração da Vmax. 
· Ex: estatinas - se ligam a HMG-CoA redutase, transformando em colesterol. Ela atrasa a síntese do colesterol, mas não impede a síntese. Precisa ter muito HMG-Coa par acontecer.
· Ex: propranolol - inibidor catalítico do receptor beta-adrenérgico.
Se quiser antagonizar a ação do inibidor. Se falar da inibição competitiva, deve-se aumentar a concentração do substrato, pois se aumenta a concentração do substrato, interfere no Km do inibidor. Ex: o inibidor é um fármaco. Esse inibidor tem um Km menor para a enzima do que o substrato para a enzima. Se o Km é menor, a contração de escolha para o inibidor venceu a competição. Para reverter ou antagonizar, deve-se aumentar a concentração do substrato. Competitiva se liga ao sítio catalítico e diminui a velocidade. Venceu porque o Km do inibidor era menor do que o Km da enzima. Há aumento do Km porque se antes precisava de 1 molécula de substrato para atingir metade da velocidade máxima, agora precisa de mais, pois primeiro é necessário vencer a concentração do inibidor. A concentração do inibidor é o próprio Km.
NÃO COMPETITIVA
· Inibidor não é análogo estrutural do substrato - não se liga ao sítio ativo. 
· Inibidor se liga a E e a ÉS. 
O inibidor está ligado em um lugar que não é o sítio ativo. A presença do inibidor vai impedir a saída do produto. 
Vai existir concentração de substrato, mas não é com a grande concentração que irá vencer a ligação do inibidor, pois eles não são análogos. 
Quando o inibidor se dissociar, irá permitir apenas a saída do produto, e não que a ligação aconteça, pois a ligação já aconteceu. Como tem substrato acumulado, mais substrato entra e irá ser transformado em produto, isso irá interferir na velocidade de reação, pois o primeiro substrato já estava ligado à enzima. 
Se for não competitiva, o inibidor está ligado em outro lugar e o substrato já está fazendo as transformações químicas. 
Quando o inibidor se dissocia, já começa a sair produto, deixando a velocidade maior, pois não precisa da concentração nenhuma de substrato. É como se o Km fosse nulo, pois o substrato já estava ligado. O substrato que foi transformado em produto já estava ligado à enzima, ele só estava sendo impedido de se transformar em produto. Não precisou de maior concentração de substrato para a reação acontecer.
Regulação alostérica
· Inibidores alostéricos (regulador alostério) se ligam a um sítio afastado do centro ativo. Ele pode aumentar ou diminuir a atividade da enzima. 
· Provocam uma mudança conformacional na enzima que indiretamente reduz sua atividade; 
· Não pode ser descrito pelo modelo de Michaelis-Menten (resulta em uma sigmoide em vez de uma hipérbole). 
O regulador alostérico irá aumentar ou diminuir a atividade catalítica de uma determinada enzima. 
Nunca irá haver uma modulação do sítio de atividade. 
Um regulador alostérico se liga sempre no lado oposto do sítio catalítico. Se o regulador for por inibição, ocorre a mudança da conformação estrutural do sítio de atividade, passandoa não reconhecer o substrato temporariamente. 
Ação do glucagon e insulina: agem regulando alostericamente as enzimas. 
· Efetor negativo: reduz a afinidade da enzima pelo substrato, diminuindo a velocidade da reação. 
· Efetor positivo: aumenta a afinidade da enzima pelo substrato, elevando a velocidade da reação. 
Mudança conformacional só tem na transformação alostérica ou covalente. 
Em geral, os hormônios regulam metabolismo bioquímico por regulação alostérica. Existem enzimas com vários sítios catalíticos. 
Não se deve utilizar Km para regulação alostérica, pois a modificação não é por uma molécula que irá mimetizar a atividade catalítica. Uma das propriedades do regulador alostérico é que ele se liga em um local diferente do sítio catalítico, portanto muda a conformação e não a afinidade do sítio catalítico.
Modificação covalente
Ativa enzima desfosforilação enzima inativa fosforilação enzima ativa.
Regulação da expressão gênica
Isoenzimas
· Apresentam mesma atividade catalítica, porém distintas propriedades químicas.
· Tecidos diferentes podem conter isoenzimas diferentes. 
· Importância nos diagnósticos. 
· Ex: amilase salivar e pancreática. Lactato desidrogenase (estrutura quaternária), perfil sérico associado a doenças.
Aplicação clínica das enzimas
Nem sempre quer dizer que houve lesão tecidual, porque se fosse assim, toda dosagem de enzima iria determinar grau e extensão de lesão. Tem enzimas que determinam grau e extensão de lesão e outras não. 
As troponinas são marcadores precoces mais específicos para infarto agudo do miocárdio. Pode acontecer de um paciente com infarto agudo gravíssimo que fez uma troponina de 9 e teve uma área de fibrose extensa. Além disso, pode ter também outro paciente com a troponina de 50 e essa lesão ser semelhante ao paciente com troponina de 9. Então, quem determina grau de extensão de lesão do músculo cardíaco é o ecocardiograma. Valor na corrente sanguínea é 0, mas pra determinar infarto é acima de 1. 
No fígado, ALT não determina grau de extensão de lesão, mas AST sim. Isso é explicado por ter AST também na mitocôndria. 
Enzimas no plasma, LCR, urina e exsudatos processo normal de destruição e reposição celular. Processo patológico lesão tecidual 
aumento da permeabilidade celular aumento da concentração do plasma. 
· Enzimas plasmáticas funcionais: lipoproteina lipase, proenzimas da coagulação. Atividade da enzima não é dentro da célula, por isso são plasmáticas. 
· Enzimas plasmáticas não funcionais: níveis até um milhão de vezes menor que nos tecidos. 
· Indicadores de lesão celular e tecidual: aumento da atividade destas no sangue. 
· A distribuição órgão-específica de albinas destas enzimas permite a localização. 
Metabolismo das lipoproteínas e dislipidemias
Lipoproteína
A maior parte da gordura que se ingere na dieta são triglicerídeos. Tanto de origem animal quanto vegetal. De 85% a 90% do que se ingere do teor de gordura, são triglicerídeos. Só 10 a 15% são compostos por fosfolipídios. O colesterol vem em menor quantidade na dieta. Esse conteúdo de gorduras, quando ingerido, precisa ser emulsificado, já que temos um volume hídrico muito grande por conta das próprias secreções. Essa emulsificação é dada pela ação da Bile. É ela que vai garantir essa mistura, fazendo de forma homogênea. 
O plasma é um meio aquoso → lipídeos pouco solúveis
· As lipoproteínas são macromoléculas usadas no transporte de lipídeos plasmáticos.
· Os complexos lipoproteicos possuem uma estrutura micelar:
Estrutura das lipoproteínas
– Triacilgliceróis Ocupam a zona 
– Ésteres de colesterol central do complexo
 macromolecular
– Fosfolípidios
– Colesterol não-esterificado Rodeiam as 
 moléculas
 estrutura superficial
Digestão e absorção do lipídeo da dieta
Nos enterócitos, para se difundirem, essas moléculas de triglicerídeos precisam estar hidrolisadas. Ou seja, 1 álcool (glicerol) + 2 ácidos graxos livres. 
Apesar dessa molécula ter características químicas que poderiam favorecer sua permeabilidade pela membrana dos enterócitos, o tamanho da molécula faz com que ela não consiga se difundir. Por isso, é necessário que no próprio lúmen haja hidrólise em Monoacilgicerol (1 ácido graxo ligado ao glicerol) e os 2 ácidos graxos livres. 
Dessa forma, essas moléculas podem se difundir para o enterócito. Do enterócito, vai haver a conjugação novamente dessas moléculas. Além dessas moléculas se conjugarem novamente em forma de triglicerídeo exógena, do outro lado também tem um plasma que é aquoso. Então, essa molécula que é chamada de gordura neutra vai se difundir com um tipo de proteína carreadora da família APO. 
As APO proteínas têm algumas funções. Elas são do tipo: APO A (A I e A II); APO B (B-48 e B-100); APO CII e APO E. 
As Apo proteínas tem funções diferentes. Quando fala em Apolipoproteína ou Lipoproteína, está caracterizando a relação como esse conjunto de moléculas estão associadas de maneira a garantir seu metabolismo.
O que vai diferenciar as diferentes lipoproteínas são o tipo de Apoproteína que a compõe, o teor de gordura, e o percentual de gordura contido nessas partículas.
Essa primeira partícula que é formada por triglicerídeo de forma exógena e um tipo de Apoproteína B-48 é chamada de quilomícron. 
Quilomícron = Triglicerídeo exógeno + APO-B48
ESTRUTURA DE lipoproteína
Composição geral: Apolipoproteínas, Colesterol, Ésteres de colesterol, Fosfolípideos, Triacilgliceróis.
O que se tem no quilomícron? Triglicerídeo de origem exógena (90% é composto por proteína exógena) + APO B-48. Tem fosfolipídio e colesterol também, mas em menor composição. 
Essa lipoproteína vai ser captada pelo tecido linfático. Ela vai circular em todo o organismo, levando esses triglicerídeos pelo sistema linfático até o ducto torácico, e de lá distribui para os tecidos. Acontece que, quase não se tem essa partícula circulando no plasma, porque no linfático ela vai chegar nos capilares e, logo, nos tecidos para ser usado como fonte de energia e para ser metabolizado. Elas tendem a formar uma grande cápsula para que essas moléculas tenham capacidade de circular, seja de maneira linfática, ou no plasma. 
· O que vai ter no polo central dessas moléculas? Triglicerídeo e éster de colesterol (gordura neutra). Essas moléculas não tem polaridade. 
· Na parte superficial tem as Apoproteínas, fosfolipídio e colesterol livre. Ou seja, a hidroxila do colesterol está livre, e isso vai garantir polaridade para essa molécula. 
O fosfolipídio é um lipídio que ao invés de ter 3 ácidos graxos ligado a um álcool, tem um ácido graxo e um grupo fosfato, e isso vai estar garantindo polaridade para essa molécula. Na parte central vai ter a gordura neutra (éster de colesterol), e na superfície tem um agregado. Elas fazem esse agregado para se adequar ao metabolismo. 
LIPOPROTEÍNAS: METABOLISMO DOS QUILOMÍCRONS
Lipase lipoprotéica (LPL): células endoteliais dos capilares
– Insulina
– Km (↑ tecido adiposo, ↓ músculo e células acinares tec. mamário)
– Heparina
Quando se fala em metabolismo lipídico, as lipoproteínas vão garantir que a gordura dissolvida da dieta chegue aos tecidos e sejam usadas como fonte de energia. Todavia, o metabolismo lipídico é dúbio. 
A gordura da dieta vai estimular síntese endógena de outras formas de lipídios. 
Colesterol é um lipídio que se pouco ingere. Mas se comparar níveis plasmáticos de triglicerídeos e colesterol são semelhantes. Às vezes, o colesterol está até mais elevado do que o próprio triglicerídeo. 
Como isso acontece? Porque a própria ingestão dos ácidos graxos contidos no triglicerídeo é o que vai estimular a síntese endógena de colesterol. Por isso, o metabolismo é dúbio.O que a gente ingere de colesterol é muito pouco. É justamente o que vamos ingerir contidos nas membranas celulares que estão íntegras. 
No intestino, o quilomícron vai pelo sistema linfático, chega até a proximidade das vênulas e capilares dos órgãos. Quando ele cai no endotélio vai encontrar uma enzima que é a Lipoproteína Lipase endotelial (LPL). Ela é uma enzima que fica aderida a parede do endotélio e está inativa. Ela precisa de alguns fatores que são fatores ativadores dessa lipoproteína para que essa enzima hidrolise os ácidos graxos contidos nesse agregado molecular para que os ácidos graxos sejam utilizados como fonte de energia nos tecidos adjacentes.
Quais são os fatores ativadores da LPL? APO CII, Insulina (estimula a lipogênese).
Existem várias lipases: lipase pancreática que vai agir no lúmen e já estão ativadas. 
A LPL é que vai se aderir à parede do endotélio, e ela está inativa. Os dois principais ativadores são: APO CII e a Insulina. A Heparina, que é um anticoagulante fisiológico, também é um ativador dessa enzima.
Ainda tem outra Lipase que está contida nos adipócitos: Lipase Hormônio sensível. Essa lipase também está inativa, e ela é ativada pelo Glucagon. Ela está contida no tecido adiposo, por isso pode-se afirmar que o glucagon vai estimular a lipólise. 
Porque a insulina está estimulando a lipogênese? Porque se tem uma partícula rica em triglicerídeos que vai ser hidrolisada por uma enzima que vai ser ativada também pela insulina, ela vai propiciar que os órgãos e tecidos adjacentes absorvam os ácidos graxos da dieta, inclusive, tecido adiposo. 
A Lipoproteína que tem APO CII na sua constituição é o HDL. 
É uma lipoproteína que se diferencia pelo estimulo à sua síntese. 
As outras lipoproteínas que serão estudadas tem um estímulo à síntese por esse metabolismo dúbio e por essa capacidade de transformação do teor de gordura das lipoproteínas. O estímulo é a ingesta de triglicerídeo, para que seja sintetizado VLDL e LDL.
O HDL é o principal estímulo para síntese proteica. Já que, de todas as lipoproteínas, ela é sintetizada no formato vazio ou discoide. E esse formato vazio ou discoide é rico em APO proteínas na sua superfície. Além da APO CII, as constituintes, que são inclusive, quantificadas com exames laboratoriais, APO I E APO II, APO CII e APO E. 
Então o HDL vai interagir com as outras lipoproteínas dando atividade e função para essas lipoproteínas. 
Existe uma hipótese que essa interação é dada por substituição molecular. Outra hipótese é que as partículas de APO proteínas, exemplo a CII, é transferida para o quilomícron. E outra hipótese é que existe apenas aproximação entre elas. 
O que se conseguiu provar foi que de alguma maneira o quilomícron ativa a LPL. E sem ele não tem o agente ativador, mesmo em pacientes Tipo I. Então, na ausência de insulina, ele foi capaz de ativar a LPL. E isso, garante que existe essa relação do quilomícron com o HDL.
Repetindo: Os triglicerídeos são absorvidos da dieta, os sais biliares vão fazer a emulsificação. 
A Lipase pancreática que vai agir no lúmen, vai precisar de uma outra enzima que é a Co-Lipase, fazendo um complexo. Porque os sais biliares vão fazer a emulsificação, uma mistura homogênea entre o conteúdo hídrico e o conteúdo lipídico, mas eles vão inativar a Lipase. 
Essa outra enzima Co-Lipase, promove o afastamento dos sais biliares para que a Lipase possa fazer a hidrólise. Libera os ácidos graxos livres e fica o Monoacilglicerol. Ácidos graxos livres e Monoacilglicerol pode se difundir pelo enterócito, e dentro do enterócito vai ser conjugado com APO B-48 e formar o quilomícron.
O quilomícron vai circular pela linfa e vai ser captado pelo endotélio próximo aos tecidos. Na captação do endotélio, precisa ativar a LPL.
O HDL que é secretado pelo fígado tem seu formato discoide. Tem a APO A que é sua proteína constituinte. APO CII e APO E que são apoproteínas funcionais, que vão poder ser transferidas, seja por substituição molecular ou aproximação para as outras lipoproteínas. Os quilomícrons recém sintetizados nos enterócitos serão chamados de Quilomícron Nascente. 
Esse quilomícron vai interagir com HDL que vão doar suas proteínas funcionais. O HDL não pode perder APO AI e APO AII (proteínas constituintes), se ele perder é o que vai ser identificado no exame. 
É uma HDL mal constituído. São pacientes que tem, por exemplo, as dosagens de HDL nos níveis plasmáticos normais (>40), só que tem dislipidemia. Quando dosa a APO A, significa que tem o HDL, mas se o HDL perde a APO A, ele é um HDL mal constituído, ele não vai ter capacidade de interagir com as outras lipoproteínas.
Por que que houve essa interação? Porque a APO CII vai ativar a LPL. 
E por que houve transferência da APO E? A APO CII vai ativar essa enzima. 
E a APO E? Ela vai se ligar a receptores de lipoproteína hepática, garantindo que essas lipoproteínas ricas em triglicerídeos exógenos cheguem até o fígado para que no fígado seja utilizado com fonte de energia e sejam distribuídos para os outros órgãos e tecidos. 
Quando o quilomícron recebe essa interação e esse compartilhamento dado pelo HDL, ele forma o que a gente chama de Quilomícron maduro. 
Quilomicron que foi sintetizado lá na célula epitelial intestinal, circula na linfa perto dos orgãos e tecidos, encontrou na parede do endotélio LPL. 
A LPL estava inativa e a APO CII que veio do HDL. Interagiu com o HDL, recebeu a APO CII. A ação dessa enzima foi capaz, de novo, de hidrolisar a ligação entre os ácidos graxos e o glicerol. Porque o triglicerídeo todo formado é gordura neutra. Não serve como fonte de energia, só serve para armazenamento. O que se quer para os tecidos, especialmente tecido muscular, que usa os ácidos graxos como fonte de energia e o tecido hepático também, são os ácido graxos livres. 
Os ácidos graxos livres serão captados pelos músculo como fonte de energia oxidativo e, de novo, no tecido adiposo, para que ele seja armazenado em forma de triglicerídeos(TG). 
Sempre, todo o conteúdo de gordura ingerido vai ser usado pelo tecido muscular ou vai ser armazenado no tecido adiposo? Não! Especialmente porque o tempo de contato da partícula quilomícron com a LPL é muito curto. Se circulou pelo sistema linfático até muito próximo dos tecidos que usam ácido graxo como fonte de energia, então esse tempo de contato está muito próximo aos tecidos, então sobra triglicerídeo, chamando de Quilomícron Remanescente. 
Esse tipo de quilomícron remanescente não tem mais a atividade da APO CII sobre a LPL. O que restou nele foi restos de triglicerídeos íntegros + APO E, doada pelo HDL. 
A APO E vai agir como um receptor e vai ser reconhecida pelos receptores de lipoproteína dos hepatócitos. Sendo reconhecido, lá forma uma vesícula endocítica, essa vesícula tem o PH baixo dos lisossomos. 
Os lisossomos são estruturas ultracelulares que tem o PH 5. O PH 5 vai hidrolisar, vai fazer o papel de uma enzima, vai quebrar as ligações ainda existentes nos triglicerídeos. Liberando vai ter: Ácido graxo, glicerol, colesterol e aminoácidos das apoproteínas que estavam contidas. Eles vão ser usados como fonte de energia? A chegada desses aminoácidos vai estimular a síntese de outras apoproteínas hepáticas, como a APO A, por exemplo. Vai ser um estímulo para síntese de HDL e outras apoproteínas também. 
Fechando essa relação com o quilomícron: Quilomícron maduro, o HDL só tinha sua apoproteína constituinte. Recebeu de novo a APO CII de volta. O quilomícron remanescente ficou com sua apoproteína remanescente que é a APO B-48 + APO E= Quilomícron Remanescente que foi reconhecido lá nos hepatócitos. 
Fonte endógena de TG
• Excesso de calorias
– TG e carboidratos
• Fígado e tecido adiposo
• Empacotado
– Colesterol, fosfolipídios e proteínas
– VLDL
• transporte:
– Músculo
– Célula adiposa
O que vai acontecer no fígado? esses triglicerídeos que chegaram, levaram triglicerol livre e ácidos graxos livres. Porque a vesícula endocítica chegou até os lisossomos, lá houve a liberação dasmoléculas livres. 
Esse glicerol que chegou primeiro nos triglicerídeos, mas que também pode ser no intermediário da via lipolítica, forma uma molécula que é a Glicerol 3-fosfato, uma molécula que é fosforillada assim que fica livre. Glicerol é um álcool biológico, quando chega no fígado, ativa uma enzima que é a Glicerol Quinase e é fosforilada. A fosforilação vai ativar uma enzima que é a Ácido Graxo Sintetase. 
A presença do Glicerol 3-fosfato no fígado ativa essa enzima que é a Ácido Graxo Sintetase. Essa enzima vai acoplar os ácidos graxos livres que chegaram junto com o glicerol e vão começar a formar nossos próprios triglicerídeos com 1 ácido graxo = ácido fosdatídico; 2 ácidos graxos = Diacilglicerol; 3 ácidos graxos = Triacilglicerol. Assim foi formado a primeira proteína do ciclo endógeno. 
O ciclo exógeno se encerra com a chegada dos remanescentes de quilomícron no fígado. E a chegada desse conteúdo no fígado, se tiver tudo bem com esse tecido, vai novamente encapsular todo esse conteúdo através da via mostrada anteriormente e liberar para circulação entérica a partícula em nome de VLDL. 
Se não estiver tudo bem esses ácidos graxos ficarão depositados no líquido intersticial e levar esse órgão à esteatose hepática. 
Então, o ¨encapsulamento¨ desse conteúdo desprezado do quilomícron remanescente vindo da gordura ingerida da dieta, do TG exógeno, é um mecanismo protetivo para os hepatócitos. 
Metabolismo da VLDL
· ApoB-100
· Menor e mais densa que quilomícrons
Ao formar o VLDL, inicia-se o ciclo endógeno e passa a ser transformado na própria circulação entérica em LDL. 
Todo aquele conteúdo de ácidos graxos e os aminoácidos estimularam a expressão de uma outra apoproteína que é a APO B-100 que vai ser a constituinte do VLDL. 
A proteína B-100 vai encapsular triglicerídeos que estão sendo recém sintetizados no hepatócito como mecanismo protetivo. E vai haver a exocitose de uma partícula rica em triglicerídeos, só que agora é um TG endógeno. Porque houve toda desconstrução da molécula quando ela chegou no fígado. Então, VLDL também é uma partícula rica em triglicerídeos (cerca de 90%), só que endógeno. 
Mesma interação que aconteceu do quilomícron com o HDL, vai acontecer do VLDL com o HDL. Porque as APO do tipo B não tem função de ativadores, tem intenção só de formar essa cápsula para dar polaridade para essa gordura neutra. Então, o HDL vai interagir novamente com o VLDL recém exocitado do fígado e vai formar o VLDL maduro que tem a APO CII e a APO E. 
A APO CII vai ativar a LPL e a APO E vai promover a capacidade dessa lipoproteína ser reconhecida pelos receptores de lipoproteína. 
Mesma coisa acontece com ácidos graxos livres e triglicerídeos. Junto com aquele conteúdo que chegou nos hepatócitos que forma VLDL. O VLDL foi exocitado. VLDL vai receber de novo a APO CII do HDL, que vai hidrolisar esses ácidos graxos que vão ser capitados pelo tecido muscular ou adiposo. O que que vai acontecer? Depende do que você fez com a quantidade de gordura ingerida e com as necessidades metabólicas dessa gordura ingerida. 
O excesso de glicose também vai ser um estímulo para síntese de VLDL. É por isso então, que os pacientes diabéticos estão mais susceptíveis a ter dislipidemia. Isso não é uma característica de diabético tipo I, não é a ação da insulina que vai comprometer a ação da LPL, mas sim o excesso de glicose dada pelo DM tipo II.
Quando acontece essa primeira hidrolise, tem que lembrar que quando esse VLDL for exocitado no fígado, ele não vai mais circular pelo linfático. Apesar dessa lipoproteína ser baixa, ela já consegue circular na circulação entérica, ela só não consegue ir ainda para grandes artérias. E isso então, faz com que o contato com a LPL seja mais amplo. Sendo mais amplo, a VLDL vai sendo transformada no próprio endotélio. 
Quando ela vai sendo transformada no próprio endotélio, ela tinha 90% de TG, mas agora ela está hidrolisando esses TGs, liberando os ácidos graxos livres para serem usados ou reservados. Essa diferença é dada pelo metabolismo. O HDL está propiciando essa interação doando proteína, mas como o tempo de interação da apoproteina com a VLDL é mais amplo por conta dessa circulação endotelial aumentada, algumas propriedades enzimáticas do HDL são ativadas também. 
Essa interação ampliada do HDL vai fazer o quê? vai fazer com que o HDL comece a devolver uma parte dos ácidos graxos por atividade enzimática e comece a conjugar colesterol livre + ácidos graxos = éster de colesterol, que é gordura neutra. Maior fator heterogênico dado pelo éster de colesterol, não por triglicerídeos, muito menos colesterol livre. 
Quando essa substituição chega em torno de 50% de triglicerídeo e 50% de éster de colesterol, forma uma lipoproteína chamada IDL.
Essa lipoproteína de densidade intermediária ainda não compõe as diretrizes como um fator de dosagem laboratorial. Algumas pesquisas já identificaram indivíduos que não tem LDL alto, mas que tem um risco aterogênico, identificados através de exames de imagem mostrando o excesso de placas de aterosclerose. Nesses indivíduos quando estudados, foi mostrado que eles estacionam o IDL. Ou seja, eles não têm o VLDL aumentado, nem LDL aumentado. Ainda existe possibilidade de haver alguma relevância terapêutica ou não que possa se colocar no protocolo a dosagem dessa proteína, mas por enquanto isso não acontece. 
Na própria circulação continua a interação do IDL com o HDL. Essa interação continua promovendo a hidrólise do triglicerídeo e a substituição deste por éster de colesterol. Até que, como resultado final tem a LDL.
LDL que tem na sua constituição um alto teor (>60% de colesterol esterificado e pouco triglicerídeo).
Quando essa interação termina, sobra pro LDL a apoproteína carreadora originária do VLDL, que é a APO B-100. Dessa forma, vai ter uma proteína de densidade baixa que garante sua circulação em grandes artérias. O grande problema não é essa partícula chegue aos tecidos, pois os tecidos quererem éster de colesterol para síntese de membranas, hormônios adrenais. O problema é que essa partícula persiste na circulação ativando fatores pró – inflamatórios. 
O pouco de IDL que tem APO E pode voltar para o fígado, mas a maior parte vai resistir na circulação, vai haver as proporções elevados de éster de colesterol, uma proporção mais baixa de triglicerídeos, e o LDL vai ser reconhecido através de receptores próprios para APO B-100 por células periféricas. Quando o LDL atinge seu reconhecimento pelo seu receptor, isso não é problema. O grande problema é se não for reconhecido pelo seu receptor e ficar na circulação.
Ou então quando ele é reconhecido por células como os macrófagos, que vão reconhecer essa partícula como fator antigênico. 
As células que tem o receptor de LDL, elas reconhecem, fazem uma vesícula endocítica e deixa o colesterol livre e, consegue usar todas as moléculas, porque hidrolisou essas moléculas dentro da célula. Mas quem permitiu essa hidrolise foi essa vesícula recoberta por esse receptor. 
Quando os macrófagos reconhecem essa LDL e também englobam essa partícula que estava livre sem cobertura do receptor, isso passa a desencadear a produção de citocinas pró-inflamatórias no macrófago. O macrófago se transforma numa célula inflamatória, ou chamada de Células espumosas.
Quando o HDL é constituido no fígado, além de APO AI e APO AII, ele tem também na sua contituição uma enzima chamada de CEPT. Essa enzima já está na constituição do HDL. Quando o HDL fica fazendo muitas interações de apoproteínas, ele adiquire no plasma outra enzima chamada LCAT. Ela vai conjugar colesterol livre + ácido graxo formando éster de colesterol. Quando ela faz isso, ao invés do HDL ficar com esse éster de colesterol, o HDL não vai englobar, porque a CEPT pega o colesterol esterificado e empurra ele para outra lipoproteína, pra VLDL e IDL. Esse é o lado ´´mau´´ do HDL. Por isso que, mesmo no paciente com dislipidemia e que tem IAM por excesso de placa de aterosclerose nas coronárias, vai terque fazer como meta terapêutica manter o LDL abaixo, em torno de 80 a 100 e HDL de no máximo 60. Ninguém quer ter HDL maior que LDL. 
O HDL vai estar fazendo isso por que ele é mau? Não! Mas sim, porque é a única forma que ele tem para chegar até os nossos tecidos e ser liberado em froma de colesterol livre nas células. O problema só seria se tivesse um excesso de HDL. Portanto o HDL é uma lipoproteína que não pode estar abaixo de 40 mg/dL mas também não pode estar acima de 80 mg/dL. A média seria 60 mg/dL.
Papel da conversão da HDL na conversão de VLDL em LDl depende da transferência de éster de colesterol, mas também da atividade das lipoproteínas. Chega no final, a LDL só tem APO B-100 que é quem vai ser reconhecido pelos receptores. 
Endocitose de LDL mediada por receptor
 Quando tem essa endocitose, além das células terem o receptor, as células vão precisar ter uma família de proteínas vesiculares chamadas de Catrinas que vão formar essa vesícula recoberta. Essas vesículas vão permitir que tudo que está contido no LDL seja hidrolisado pela ação dos lisossomos que tem PH=5 e tem capacidade de hidrolisar. E aí, dentro das células temos AA livre, ácido graxo livres, colesterol livre é benéfico para as células. O que a gente não pode ter é a liberação desse conteúdo rico em éster de colesterol em nossas células. Se libera LDL com colesterol hidrolisado, é o que se quer dentro das células. O que não se quer é o colesterol esterificado livre, porque a única célula que tem enzima e pode liberar éster de colesterol e o ácido graxo do colesterol são as células da adrenal. Nenhuma outra célula vai fazer isso se a vesícula não estiver recoberta. 
LIPOPROTEÍNAS: METABOLISMO DA HDL
Síntese:
– Fígado e intestino
• Fosfolipídios, colesterol e apoproteínas
• Apoproteína AI, AII, CI, CII e E
• LCAT: Lecitina-colesterol aciltransferase
– Apo B/ Apo A
O HDL vai ter uma síntese estimulada pela presença de fosfolipídios, de colesterol, apoproteínas que chegaram dos quilomícrons remanescentes. Por isso que a ingesta de TG é importante para formação do HDL.
Apoproteína AI E AII são suas constituintes. CI, CII e E também. 
A LCAT é obtida na sua circulação. 
O brotamento de quilomícron VLDL é que vai estimular a síntese de APO AI. Só que ela não pode ser liberada livremente. Porém, isso acontece em alguns indivíduos. Se ela liberar de forma livre isso vai fazer com que haja uma má constituição. 
Repetindo o que já foi visto na primeira aula: colesterol livre+ ác. Graxos = éster de colesterol.
Esse ác. Graxo que a LCAT tira pode ser tirado também de fosfolipídios de membrana. (Imagem abaixo) 
O metabolismo do HDL se concretiza da seguinte forma: O estímulo da chegada dos TG exógenos é o que vai formar o HDL no seu formato discóide, que vai interagir com o quilomícron, com o VLDL, até formar o LDL. E que vai formar HDL II e HDL III na circulação e é esse HDL que adquire a LCAT e passa a promover a atividade da CEPT. Quando promove a atividade da CEPT vai estar formando éster de colesterol e transformando VLDL em IDL e LDL.
HDL x LDL
Deve-se quebrar esse paradigma que HDL é 100% bom e LDL 100% ruim. Pois, sem LDL não vai ter colesterol livre para síntese de membrana e nem hormônio esteroidal, que é o que nós precisamos. O HDL é importante para a metabolização da gordura exógena, mas ele não pode ser muito elevado. 
Dislipidemias
As dislipidemias podem ser primárias ou secundárias.
A dislipidemia primária significa que há uma desordem no metabolismo estudado anteriormente, e elas são classificadas em seis tipos: Tipo I, tipo II (A e B), tipo III, Tipo IV e Tipo V.
A dislipidemia secundária é quando são secundárias a alguma doença crônica. Pode ser esteatose hepática, alcoolismo, diabetes. 
As dislipidemias II, IV, V são marcadas por hipertrigliceridemia. Os pacientes tem TG acima de 1000 mg/dL. Hoje ainda não é realidade na prática terapêutica a identificação de mecanismo moleculares que levaram a essa dislipidemia. O que se sabe é que se chegar num consultório uma paciente com o TG maior de 1000 mg/dL, esse paciente tem uma dislipidemia primária. Esse é o diagnóstico diferencial. 
A hipercolesterolemia também é classificada com mudança de hábitos durante 3 meses e a falta de queda do colesterol plasmático. Isso vai fazer com que o paciente tenha a inserção de estatinas. A partir dos níveis plasmáticos a 5º diretriz já determina a inserção de estatinas assim que o paciente tiver a primeira dosagem plasmática para ver a redução da síntese de colesterol. 
Tipo I: acúmulo de quilomícron que pode ser pela deficiência de LPL ou não tem APO CII; pacientes com TG > 1000 mg/dL.
Tipo IV: acúmulo de VLDL; característico do paciente que tem síndrome metabólica ou doença secundária hepática. Nesses indivíduos é inserido na dieta um ácido graxo poli saturado como o ômega 3 que vai ser metabolizado como quilomícron, logo para o tecido muscular ou tecido adiposo de reserva, e vai reduzir a síntese de APO B-100 porque vai formar menos quilomícron remanescente, vai chegar menos resto de gordura no fígado.
- O VLDL não é dosado, seu valor é estimado pelo 1/5 dos TG. Ou seja, TG/5 é igual a VLDL. 
Tipo V: Vai haver necessariamente combinado deficiência de LPL e APO CII. 
Tipo II: Há fatores genéticos. Inclusive má formação do receptor de LDL; deficiência das proteínas vesiculares.
Tipo II B: Acúmulo por aumento da síntese de VLDL, aumentando o LDL e defeito no receptor de LDL que culmina na formação de placa.
Tipo III: Disbetalipoproteína; acúmulo de VLDL com consequente aumento de LDL, com anormalidades na APO E. Esses pacientes tem maior risco de aterosclerose. 
O quilomícron do tipo I é leitoso. Quanto menor a densidade dessas partículas, maior é seu tamanho, maior é sua opalescência. Num paciente com dislipidemia tipo I, IIB, IV, V que tem quilomícron VLDL, todos os exames laboratoriais vão estar alterados, inclusive, o hemograma. Essas partículas são tão grandes e leves que elas podem ser confundidas com células. Então, se o exame não for bem feito, o paciente terá várias alterações laboratoriais dadas apenas pela alteração na lipoproteína. 
A IV diretriz foi quando foi feita a estratificação dos niveis lipídicos: ( imagem abaixo) 
Exemplo: 
Quem chegou entre 200 e 250 mg/dL vai ser orientado a mudar hábitos de vida. 
Quem chegou em >250 mg/ dL prescreve logo a estatina. 
Quem está com <200 mg/dL não precisa da estatina. 
E assim vai... a IV diretriz tem uma caracteristica científica muito boa de se estudar. Na V foi mudado apenas o valor de referência para criança. 
mecanismo de formação da placa de aterosclrose
O LDL aumentado fora das células vai ser oxidado, a oxidação dele vai fazer com que haja ativação dos macrófagos residentes. Isso está acontecendo na camada intima das artérias, por isso só acontece em grandes artérias, porque precisa da camada muscular da íntima das artérias aumentada. Esses macrófagos vão fazer fagocitose do LDL e vão transforma-los em células espumosas. Essas células vão passar a secretar citocinas, MCBI que é um fator recrutador de monócitos. Ai os monócitos que tavam circulando passam a serem ativados e captados pela camada íntima. TNF- alfa, INT -1 vão aumentar a permeabilidade do endotélio. Essas citocinas pró-inflamatórias vão passar a desorganizar a camada de células musculares lisas que estão revestindo essas artérias. E aí vão formar uma fibrose que vai crescer para a luz do vaso.
Quando cresce acima de 75% corre-se o risco desse indivíduo fazer um trombo, pois as plaquetas enxergam a fibrose como uma agreção ao vaso, e dessa forma, vão promover a coagulação. Por isso, que até 75% o tratamento vai ser anti-coagular esse indivíduo e manter ele bem. Só acima de 85% vai ser preciso abrir a artéria.
Bioquímica da fibrose cística
Osmolaridade, PH e tampão, eletrólitos
Composição química da célula
Existem algumas relações no nosso organismo que vão determinar essas concentrações de cátions e ânions. É tanto por compartimento próprio quanto por compartimentos distintos.Se a gente comparar a relação de concentração de elementos tanto orgânicos quanto inorgânicos tanto intracelular quanto extracelular, vai haver uma equivalência em relação ao número de cátions e ânions, ajudando a manter esse equilíbrio. 
· Substâncias inorgânicas: Água e sais minerais.
· Substâncias orgânicas: Carboidratos, lipídeos, proteínas. Macromoléculas.
A relação de equilíbrio por compartimento se extrapola inclusive para os elementos orgânicos e para os gases. Existem várias teorias que vão determinar essa relação de equivalência, por exemplo, entre o sódio e o potássio (relação inversa de concentração entre o líquido extracelular e o líquido intracelular). 
Essa relação vai ajudar a gente a determinar um fator muito importante, utilizado na prática, que é o cálculo da osmolaridade. A osmolaridade plasmática tem uma relação bem significativa com os principais compostos.
LIC e LEC
LIC - Líquido intracelular. LEC - Liquido extracelular.
LEI DA ELETRONEUTRALIDADE → Para cada compartimento estar em equilíbrio, existe a relação, o equivalente em número de mols entre cátions e ânions.
Qualquer interferência, seja o aumento de cátions, o aumento de ânions ou o aumento da relação entre eles (consumo de alguns desses cátions e ânions), pode levar ao desequilíbrio não só eletrolítico, mas também um distúrbio ácido-base.
A principal relação entre LIC (Líquido intracelular) e LEC (Líquido extracelular) é a equivalência entre cátions e ânions.
Distribuição de eletrólitos no lec
Quando a gente fala do líquido extracelular, a gente vai ter em média 154mEq/l tanto de cátions quanto de ânions, para manter a lei da eletroneutralidade.
O principal cátion extracelular é o sódio, que fica em média 140mEq/L. O principal ânion extracelular é o cloreto, que fica em média 110 mEq/L. A gente tem outros ânions (Ex. bicarbonato – em torno de 25mEq/l) no LEC, que são importantes, mas não são tão representativos quanto o cloreto. 
Essa relação vai fazer o gap de ânions ou ânion-gap, ou seja, moléculas que são produzidas para estabelecer a lei da eletro neutralidade e que a gente não tem a capacidade de quantificar essas moléculas isoladamente com eficiência. A gente até pode quantificar, mas a gente não consegue fazer isso de maneira eficiente. 
Tem potássio, cálcio, magnésio para formar esses 154mEq/L.
Existe uma quantidade de ânions (déficit de ânions) que não é suficiente nem para estabelecer a lei da eletro neutralidade com o principal cátion (sódio), ainda mais se a gente colocar os outros cátions. O nosso metabolismo é produtor de ácidos orgânicos, cetoácidos, lactato (formação do ácido lático), ureia, ácido sulfúrico. 
O nosso metabolismo intracelular vai estar produzindo o tempo inteiro ácidos orgânicos e o líquido extracelular vai se comportar como ânion. Esses ácidos orgânicos precisam manter uma concentração que seja uma concentração que tampone a relação de cátions e ânions, para manter essa equivalência, que é o que a gente chama de gap de ânion, que são esses ácidos orgânicos não quantificados. 
Distribuição de eletrólitos no lic
Osmolaridade
· O sódio é o cátion mais abundante do meio extracelular.
· É o principal responsável pela osmolaridade plasmática.
· Osmolaridade plasmática → 2sNa+Gli/18 + Ur/6 (normal: 285-295mOsm/L) Cálculo da osmolaridade.
A osmolaridade plasmática fica em torno de 290mOsm/L. Isso é o que explica, por exemplo, a relação que a gente usa nos pacientes para fazer uma reidratação quando ele está em equilíbrio hidroeletrolítico, cloreto de sódio a 09%.
A partir de distúrbios relacionados a uma hiperglicemia ou uma hiponatremia ou um aumento de ureia plasmática (seja por dano renal ou aumento da degradação de proteínas) isso pode levar a distúrbios osmolares.
· Sódio plasmático; Gli (glicemia); Ur (ureia).
· Íon monovalente → 1mEq/L equivale a 1 mmol/L.
· Distúrbios do sódio são bastante frequentes em pacientes hospitalizados e idosos.
· O composto que está em maior concentração no líquido extracelular é a glicose.
O sódio e a glicose são elementos que estão em alta concentração no líquido extracelular e não podem estar em concentração elevada no líquido intracelular, porque os distúrbios osmolares seriam danosos para a célula. Por mais que excesso de glicose plasmática seja danoso, o excesso de glicose intracelular seria um distúrbio muito mais danoso para as células.
Enquanto a gente tem em média 60 a 80mg/dl de glicose plasmática no LEC. No LIC se tolera no máximo 20mg/dl. Essa relação está relacionada a osmolaridade (capacidade de uma molécula de atrair água para conseguir o equilíbrio da sua solubilização no meio aquoso). Então, mais de 20mg/dl de glicose intracelular pode fazer com que a célula se lizasse. 
Com o sódio é a mesma coisa. O sódio é um cátion que está em torno de 140mmol/L no LEC. No LIC tem até 10mmol/L aproximadamente. Abertura de canais iônicos e contribuição da osmolaridade já que existe uma relação de permeabilidade da água em conjunto com o sódio na maior parte das vezes, nas membranas celulares.
Texto do MARKS: R: 0,9% de NaCI é 0,9 g de NaCI/100 mL, equivalente a 9 g/L. O NaCI tem um peso molecular de 58 g/mol, portanto a concentração de NaCI na solução isotônica é 0,155 M, ou 155 mM. Se todo o NaCI fosse dissociado em íons Na+ e CI-, a osmolalidade seria 310 mOsm/kg de água. Como o NaCl não é completamente dissociado, e algumas camadas de hidratação circundam as moléculas de NaCI não-dissociadas, a osmolalidade da solução fisiológica isotônica é cerca de 290 mOsm/kg H2O. A osmolidade do plasma, dos líquidos intersticiais e do LIC também são próximos de 290 mOsm/kg de água, de tal maneira que não ocorrem grandes deslocamentos de água ou edema quando solução fisiológica isotônica é administrada por via intravenosa.
Fala como é que a gente chega a usar, por exemplo, cloreto de sódio a 09%, que é o soro fisiológico.
A gente usa cloreto de sódio a 09% para reidratar o paciente porque 09% daria (in vitro) a capacidade osmolar de 310. A gente sabe que a dissociação do cloreto de sódio tamponado (disponível) vai fazer uma dissociação incompleta (alguns íons vão ficar monovalentes, alguns sódios vão se separar e outros não), de aproximadamente 290 mOsm/L. Isso é super importante. Eu só vou hidratar um paciente com cloreto de sódio a 09% se ele tiver com a osmolaridade normal ou aumentada. Se tiver diminuída, a gente precisa reidratar com uma solução mais osmolar (Ex. ringer lactato). 
Componentes inorgânicos
Sódio
Principal íon extracelular.
Faz a regulação da pressão colosmótica do plasma.
Natremia
Concentração de sódio plasmático. Valores de referência: 136 a 142 mmol/l.
Hiponatremia 
Importante e comum anormalidade eletrolítica encontrada isolada ou associada com outras condições médicas.
Valores abaixo de 135mmol/L.
Causas de hiponatremia: Retenção de água. Doença de Addison (perda aumentada de sódio na urina). Acidose em geral. Uso de diuréticos. Nefropatias perdedoras de sal.
Hipernatremia
Aumento dos níveis de sódio no soro. Avaliação clínica? Houve redução do LEC?
Todos os estados hipernatrêmicos são hiperosmolares. 
Ex: cetoacidose diabética. 
Está, geralmente, associada á desidratação com Na+ superior a 170mEq/l.
Etiologia – perda de água superior à de sódio.
Potássio
Principal cátion intracelular, porém a pequena quantidade no LEC é importante para manter o potencial de membrana das células do músculo e dos nervos.
Valores de referência normais: 3.6 a 5.5 mmol/l. Urina: 23 a 123 mmol/24 hoars.
Hipocalemia
Baixas concentrações de potássio no soro. Abaixo de 3,5 mmol/l.
Em geral é causada por perda excessiva gastrointestinal ou renal.
Hipercalemia
Altas concentrações de potássio no soro. O aumento sérico de potássio pode provocar desenvolvimento de ondas T altas, ou em pico no ECG.
Acima de 7.0 mmol/l há risco de parada cardíaca.
Causas: Insuficiência renal. Liberação de potássio de células lesadas. Crises hemolíticas.
Cálcio
Integridade das membranas celulares, condução dos estímulos cardíacos, coagulação sanguínea e formaçãoe crescimento ósseos.
O cálcio encontra nos líquidos orgânicos sob três formas diferentes:
1) Cálcio ionizado (4,5 mg/100ml).
2) Cálcio não difusível, formando complexos com ânions proteicos (5mg/100ml).
3) Sais de cálcio, tais como citrato e fosfato de cálcio.
Água
É a principal substância inorgânica dos seres vivos.
Quantidade: 50 a 70% do peso corporal.
Distribuição: 2/3 intracelular (LIC) e 1/3 extracelular (LEC).
Funções: todas as reações biológicas ocorrem na presença da água, mantém o volume celular (hidratação), transporte, mantém a temperatura do corpo constante.
Por que?
Atividade: Normalmente, quanto maior a atividade metabólica de um tecido, maior é a taxa de água que nele se encontra. 
PH
O que significa? PH é o potencial hidrogenionte.
Qual o PH das nossas células? 7,35 até 7,45.
Até quanto pode variar? Existe uma faixa de PH para que as células se mantenham vivas entre 7,35 a 7,45, podendo variar (faixa fisiológica) em até -0,5 até +0,5, o que não é sentido de maneira significativa pelas células.
Resumo: O PH pode variar de 6,9 até 7,9. 
Acima disso (Menor que 6,9 ou maior que 7,9), pode haver danos celulares irreversíveis.
Já que nosso organismo é produtor de ácidos orgânicos, exige tamponamento constante.
Concentração de íons hidrogênio em uma solução
Concentração logarítmica negativa da concentração de hidrogênio.
Equação de Henderson-Hasselbalch (para ácidos fracos). 
pKa apresenta o PH no qual 50% do ácido se dissocia.
O PH tem uma relação direta com a concentração de bicarbonato e inversa com a pressão parcial de CO2.
A fórmula é calculada pela constante de dissociação da água em H+ e OH-. Se a gente substituir essa constante de dissociação pelo peso molecular da água, a gente vai chegar a uma concentração molar de 10 elevado a -7 mols. Para a gente não ler PH essa forma (PH = 0,0000007), existiu a construção de uma escala logarítmica negativa.
 Isso é pra quem gosta muito de química e tem curiosidade!
Tabela de variação do ph
O PH sanguíneo sofre a influência dos ácidos produzidos pelo metabolismo e sua neutralização.
PH X Homeostasia
Equilíbrio entre a entrada ou produção de íons hidrogênio e a livre remoção desses íons do organismo.
O organismo dispões de mecanismos para manter a [H+] e, consequentemente o PH sanguíneo, dentro da normalidade, ou seja, manter a homeostasia.
É importante a gente ter em mente que o nosso metabolismo chega a produzir até 1kg de CO2 ao longo de 24 horas. Isso mantém o nosso PH entre 7,36 a 7,46, mesmo com uma quantidade enorme de substâncias que vão compor esse ácidos orgânicos no líquido extracelular. A maior parte são ácidos orgânicos não voláteis, porque os que são voláteis saem com o ar respirado.
Metabolismo:
Dióxido de carbono.
Ácido sulfúrico.
Ácidos orgânicos e cetoácidos (acetoacetato, B-hidroxibutirato, ácido úrico, ácido lático...) não voláteis.
PH do sangue se mantém entre 7,36 e 7,46.
Ácidos e bases
Ácido são substâncias que doam prótons (H+) para a solução.
Ácidos fortes se dissociam completamente em solução. Ex. ácidos inorgânicos HCL.
Ácidos fracos se dissolvem parcialmente em solução. Ex. ácidos orgânicos com grupos carboxílicos H2CO3. Todo ácido fraco tem uma base conjugada.
Bases são substâncias que captam prótons:
Base conjugada é a base correspondente de um ácido que doou prótons.
Aumento de CO2 também afeta a saturação da hemoglobina, podendo levar a hipóxia.
Aumento do PH aumenta o tônus simpático e pode levar a uma disritmia cardíaca. 
Pulmões, rins e eritrócitos atuam na manutenção do equilíbrio ácido-base.
Mecanismos sistemáticos podem ser alterados com a concentração desses elementos. Então, o aumento do Co2 pode afetar a saturação da hemoglobina, a diminuição do PH interfere diretamente no centro do controle da respiração e aumenta a frequência respiratória (ótimo para o nosso organismo). Toda vez que o PH cai mesmo na faixa de sobrevida, a FR vai aumentar como mecanismo compensatório. Já o aumento do PH pode aumentar o tônus simpático, podendo levar a disritmia. 
Equilíbrio ácido-base: Combinação da circulação (tamponamento formado pelo bicarbonato), filtração renal e sistema respiratório.
Tampões
Ácido fraco + sua base conjugada
Impedem que o PH se altere quando H+ ou OH- são adicionadas a solução.
Quanto mais concentrado for o tampão, mais efetivo ele será (mais mol. para interagir com H+).
Tampões no corpo humano
Pequenas variações na concentração desses elementos é significativa.
Regulação do ph
Sob condições normais o corpo gera entre 0,5 a 1kg de CO2 por dia.
Controle do PH
O íon bicarbonato (HCO3-) é o principal tampão do PH sanguíneo.
* Os eritrócitos e as células tubulares renais contém anidrase carbônica que converte o CO2 dissolvido em ácido carbônico, e o ácido carbônico se dissocia produzindo bicarbonato.
O sistema tampão do bicarbonato
Se adicionarmos um ácido aos fluídos do corpo o bic será consumido durante o processo de neutralização da carga de ácido e a [HCO3] no plasma é reduzida.
Tamponamento por hemoglobina e bicarbonato
Essa célula hepática vai ser produtora de Co2 e de hidrogênio. Vai haver descarboxilação nas vias energéticas e a produção de hidrogênio. O H+ em geral é tamponado dentro da própria célula por conta da quantidade de proteínas intracelulares e fosfato. O Co2 não pode ser tamponando em todas as células e, por isso, é difundido pelas células e captados pelos eritrócitos. Os eritrócitos tem uma enzima (anidrase carbônica), que em meio aquoso, ao encontrar CO2, vai ligar CO2 e água. É como se fosse uma reação espontânea. 
Água + Co2, na presença de anidrase carbônica, vai formar H2CO3 (ácido carbônico). Isso acontece nos eritrócitos. A depender de onde esse eritrócito tiver, a dissociação desse ácido carbônico pode ser parcial (dissociado apenas hidrogênio + bicarbonato) ou completa. Supondo que o eritrócito está na circulação periférica, a captação de grande quantidade de CO2 do metabolismo, vai formar ácido carbônico. A dissociação desse ácido carbônico do eritrócito que não está submetido a um diferencial de pressão atmosférica, ou seja, está na circulação periférica, vai se dissociar parcialmente e o hidrogênio vai ser tamponado por outras proteínas ou pelo próprio fosfato, e o bicarbonato, formado no interior dos eritrócitos, por uma bomba trocadora de cloreto vai sair para o meio extracelular.
É necessário um bomba trocadora de ânions (antiporte – bicarbonato e cloreto) para manter o equilíbrio da lei da eletro neutralidade. O cloreto e o bicarbonato são os mais representativos ânions do LEC. 
Esse bicarbonato no sangue vai tamponar o excesso de hidrogênio formado no metabolismo de outra célula, formando o ácido carbônico.
Durante a circulação pulmonar, quando submetido a um diferencial de pressão atmosférica, vai haver a dissociação completa, e o CO2 vai embora e a água fica na respiração.
Os tecidos vão ser produtores de CO2 e de hidrogênio, e no eritrócito essas moléculas vão ser combinadas pela presença da anidrase carbônica. O hidrogênio pode ser filtrado (excreção significada), o ácido carbônico pode se dissociar parcialmente e o bicarbonato também submetido a filtração tem uma taxa de reabsorção superior a 90%. Então, o hidrogênio é excretado, o bicarbonato é filtrado (taxa de reabsorção tubular alta). 
A gente consegue aumentar a reabsorção do bicarbonato? Consegue aumentar a velocidade da taxa de reabsorção, mas não aumenta a reabsorção, pois já está em 90% e seria pouco relevante. É utilizado como manejo pra tratar acidose respiratória (manejo adicional, insuficiente).
· Não dá pra tratar um paciente com acidose respiratória só aumentando a reabsorção de bicarbonato.
· Se você tem uma acidose metabólica, você consegue manejar o paciente só com esses mecanismos compensatórios.
Lá no pulmão, o ácido carbônico pode ser dissociado completamente em CO2 e H2O). 
Alcalose e acidose
Podem ser provocados por problemas primários que afetam o componente respiratório ou a concentração do bicarbonato.
Sempre que o problema primário for a causa, éimportante que a gente identifique pra depois aprender avaliar se existem mecanismos compensatórios eficientes ou não.
Toda vez que a causa primária de um distúrbio ácido-base for a diminuição plasmática de bicarbonato, existe uma desordem metabólica. Toda vez que tiver um aumento da pressão parcial de CO2, existe uma desordem respiratória (acidose respiratória). 
Acidose: Aumento na concentração de H+ Mais comum.
Alcalose: Redução na concentração de H+.
Saber essa tabelas
* Mista (alteração na pCo2 e HCO3-)
MEcanismos compensatórios
Toda vez que a desordem primária é uma desordem metabólica, como o centro de controle da FR é coordenada pela concentração de PH plasmática, os mecanismos compensatórios respiratórios são quase que imediatos (minutos ou horas). Isso acontece o tempo inteiro (após as refeições, prática de atividades físicas).
Toda vez que a desordem primária é uma desordem respiratória (Ex. obstrução, DPOC) e o metabolismo vai requerer o aumento da velocidade da reabsorção de bicarbonato, um aumento da excreção de hidrogênio, isso pode levar muito tempo (dias) e em geral não é eficiente. Nem sempre acontece e é necessário uma intervenção.
Acidose: A excreção de ácidos vai ser aumentada e a excreção de base conservada.
Alcalose: A excreção de base vai ser aumentada e a excreção de ácidos vai ser conservada.
Os vários ácidos produzidos no metabolismo vão ser tamponados pelo bicarbonato, e a excreção de ácido e a concentração de bicarbonato vão ocorrer através de vários mecanismos (Ex. troca de sódio e hidrogênio – bicarbonato de sódio, produção de amônia e excreção de íons amônia, excreção de prótons de hidrogênio com o fosfato, excreção de outros ácidos – ác.sulfúrico). Todas essa relações podem ajudar a contribuir com essa relação aí.
Se a gente tem mais amina livre, a gente vai formar mais íons amônia, que é um fator de aumento da excreção de prótons de H.
ânio-gap
Cálculo do ânion gap: Na – (Cl + Bic)
O gap de ânion tem que ser o somatório que vai estabelecer o equilíbrio entre todos os cátions e todos os ânions somados.
Se aumentar o gap de ânion porque o metabolismo começou a produzir mais ácidos orgânicos (Ex. acidose metabólica), o que vai acontecer? A eletro neutralidade vai ser infringida. Vai aumentar às custas do consumo, da redução do bicarbonato. O bicarbonato vai ser reduzido pra que haja a garantia da eletro neutralidade.
Valores de referência: 
8 a 12mEq/l e 8 a 16mEq/l (se K+ for considerado)
Ex: Existe uma condição metabólica (coluna verdinha), que mostra um aumento da produção de ácidos orgânicos, e essa produção foi dada às custas da diminuição do bicarbonato. Então, pode haver desequilíbrio ácido-base causado pelo excesso de ânions plasmáticos.
 
Respiração de Kussmaul: sigla que determina todos os componentes do ânion gap. Respiração superficial com frequência elevada. Quê que eu tô dizendo pro metabolismo? Diminui a pressão parcial de CO2 para tentar aumentar a concentração de bicarbonato plasmático. É uma tentativa de compensar.
Kusmale seria o somatório dos principais ácidos orgânicos:
K = Ketoácido M = Metanol 
U = Uremia AL = Ácido lático
S = salicilato E= Etilenoglicol
São as moléculas principais que podem levar a um aumento desse gap de ânions.
Ex: Se a gente chegasse a um extremo (é raro, mas pode ser visto na literatura, pouquíssimo na prática) pode haver também a perda de cloreto pra tentar equilibrar. O mais frequente é a redução do bicarbonato, já que essa molécula consegue fazer reações tanto de base conjugada quanto um ácido fraco.
Na prática, as proteínas no plasma, existe a possibilidade química delas serem ionizadas, mas o que a gente observa é isso acontecendo muito mais intracelular do que fora, porque nesse caso (ex: rabdomiólise), a hemoglobina tem um peso molecular muito baixo e ela vai ser filtrada rapidamente, então, não é uma molécula que persiste (não tem reabsorção).
Ânions inderteminados, déficit de ânios ou ¨ânions gap¨
Eletroneutralidade: cátions = ânions.
Tem fórmula do ânion-gap que utiliza o potássio. 
Fórmula: (Na + K) – (Cl- + HCO3-)
Somente Cl- e HCO3- são normalmente determinados = déficit = ânion gap.
Valores de referência: 8-16 mmol/l.
Pode haver um aumento de cloreto (Ex. retenção de ácidos endógenos, insuficiência renal), e isso pode levar a um distúrbio ácido-base.
Nesse conceito, pode haver alteração do PH.
Aumentado
4
Valores normais de uma gasometria arterial
PH - 7,35 a 7,45 PO2 - 80 a 100mmHg
PCO2 - 35 a 45 mmHg HCO3 - 22 a 28 mEq/L 
SatO2 - > 95%
BE (Base excess) – (-2 a +2) – Relação da concentração de base pra tentar se equilibrar com a pressão parcial de CO2 daquele momento. É um fator que vai relacionar a concentração de base conservada pra conseguir tamponar a pressão parcial de CO2. Pode variar de -2 a +2, passando pelo 0. Tem lugar que é -3,5 a +3,5 (vai sempre depender do equipamento).
Toda vez que a gente tem um aumento da base excess acima do valor de referência ou uma diminuição abaixo do valor de referência, existe um desequilíbrio nos mecanismos compensatórios. Na prática, a gente sabe que o BE vai determinar se eu posso esperar aquele paciente compensar, se existe a necessidade compensatória ou não.
EX: Paciente com acidose respiratória, PCO2 de 80, PH de 7, bicarbonato de 30.
Tá aumentando o bicarbonato, tá com o PH dentro da taxa de sobrevida, tem a PCO2 aumentada (dificuldade de eliminar o CO2). 
Se o paciente tiver estável, posso ficar sem fazer nada? Aí vamos olhar pro BE. Se o BE estiver em +2, existe uma relação de equilíbrio onde o metabolismo ainda não exerceu toda a capacidade compensatória de conservar a base pra tentar reverter esse aumento da pressão parcial de CO2. Se o paciente estiver estável, eu posso esperar pra fazer alguma coisa.
Se o BE ainda está dentro dos limites da normalidade, significa que o metabolismo ainda não exerceu toda a sua capacidade de tentar compensar essa acidose. 
Em geral, quando o BE tá menos é porque você tem um déficit de bases.
Se a BE estiver +5, o mecanismo de reabsorção ou conservação de base já esgotou todas as possibilidades fisiológicas compensatórias pra tentar reverter esse quadro de acidose e isso não vai mudar. Se a gente esperar, na próxima gasometria, a acidose vai ter piorado, porque ele não tem mais capacidade de conservar base.
BE: determina qual é o estágio de capacidade compensatória.
Em geral, vai estar positiva em uma condição de acidose respiratória, onde é preciso conservar a base. Numa alcalose, é preciso aumentar a excreção de base e a BE vai estar negativa.
Quando extrapola o valor de referência, a gente vai dizer que a situação se cronificou. Exige uma intervenção imediata.
Gasometria
A gente pode dosar todos os eletrólitos, mas a maior parte que vai ser dosada é a pressão parcial dos gases, principalmente de CO2.
Tomem sempre como base a
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBACH
Caso 1
PH = 7,52 Aumentado!
PaCo2 = 20 Diminuída! Alcalose respiratória!
HCO3 = 16 Diminuído!
Sempre quem vai determinar o desequilíbrio é o PH.
Alcalose respiratória: PCO2 baixa e HCO3 baixo. Existe uma diminuição da pressão parcial de CO2 que está deslocando a reação para a formação de bicarbonato. Eu tenho um aumento do PH. O organismo está compensando aumentando a excreção de bicarbonato ou diminuindo a sua conservação.
Caso 2
PH = 7,30 Diminuído!
PaCO2=27 Diminuída! Acidose metabólica! 
HCO3 = 13 Diminuído!
Acidose metabólica: PH baixo Acidose. PCO2 baixo (pra tentar compensar – eliminação de mais CO2 para formar menos ácido carbônico, porque tá havendo uma perda aumentada de bicarbonato), bicarbonato baixo.
Caso 3
PH = 7,05 Diminuído!
PaCO2 = 55 Aumentada! Acidose mista!
HCO3 = 15 Diminuído!
Acidose mista (Respiratória e metabólica): Diminuição da concentração de bicarbonato relação direta com a diminuição do PH. Aumento da pressão de CO2 também tem essa relação.
Quem começou primeiro?Olhar o BE. 
BE+ acidose respiratória na tentativa de compensação.
Caso 4
PH = 7,80 Aumentado!
PaCO2 = 20 Diminuída! Alcalose mista!
HCO3 = 30 Aumentado!
Alcalose mista (respiratória e metabólica): Existe uma diminuição da pressão parcial de Co2 com o aumento da conservação de base. 
Quem foi primeiro? Não é quem está mais distante do valor de referência. É preciso olhar o BE. Se tiver muito positivo, quem tá sendo conservado é a base como mecanismo compensatório. Se tiver muito negativo é a PCO2.
Caso 5
PH = 7,42 Normal!
PaCo2 = 19 Diminuída! Alcalose respiratória!
HCO3 = 12 Diminuído! Acidose metabólica!
PCO2 baixa Alcalose respiratória.
Concentração de bicarbonato baixa Acidose metabólica.
- A alcalose respiratória pode ter sido a origem, que levou a um mecanismo compensatório, causando a acidose metabólica. Ou, o paciente tem 2 distúrbios acidobásicos. Com PH normal, mas bastante instável. Daqui a pouco, um dos 2 distúrbios passa a ser mais prevalente.
- No caso, o equilíbrio das concentrações manteve o PH normal.
caso 6
PH = 7,18 Diminuído!
PaCo2 = 80 Aumentada! Acidose respiratória!
HCO3 = 29 Aumentada!
BE = 0 Neutra. Aguda!
BE = 0 Acidose respiratória aguda. É uma resposta nova. O organismo tá fazendo a resposta compensatória. 
caso 7
Mesmo paciente do caso anterior, 6 horas depois. Obstrução das vias aéreas. 
PH = 7,34 Diminuído!
PaCo2 = 80 Aumentada! Acidose respiratória!
HCO3 = 42 Aumentado!
BE = +5 Aumentada! Crônica!
Se o paciente for deixado assim, na próxima gasometria, bicarbonato continuaria subindo e ele não conseguiria sair dessa reversão, pois a porção de PCO2 está estável em 80.
Resposta compensatória no máximo Acidose respiratória crônica.
Composição do muco e
bioquímica da fibrose cística
Quando se fala de absorção/excreção de fluidos, vai ser diferenciado no epitélio ciliar e nas glândulas. 
No epitélio ciliar, na membrana apical a gente tem um canal transportador seletivo de sódio. O cloreto entra nas células do epitélio ciliar por transporte transcelular inespecífico, ele entra junto com a água. Quem entra de maneira seletiva no epitélio ciliar é o sódio. A excreção de cloreto do epitélio ciliar é dependente de um canal específico.
No epitélio glandular é diferente. A entrada de cloreto depende de um canal específico e a saída é por transporte transcelular.
Existe uma relação de equilíbrio eletrolítico nesse muco pra garantir que os eletrólitos estejam dispersos no meio aquoso com uma osmolaridade semelhante a osmolaridade do plasma. Se a gente tiver entrada de sódio normal e a não saída do cloreto, vai fazer com que gere um gradiente osmótico que promoverá uma desidratação do muco. O gradiente osmótico é o aumento da desidratação de cátions e principalmente a desnaturação de proteínas, formando coagulados proteicos que vão fazer com que haja a presença de um gradiente osmótico que vai produzir um muco espesso.
Isso vai se dar com a relação de mutações no canal. Existe um gene Fc ou CF que vai ser anormal, vai produzir o canal CFTR, que garante o gradiente osmótico da água tanto no epitélio glandular quanto no epitélio mucociliar.
Mutação deltaF508
Proteína: bioquímica e função
Proteína funcional, que vai fazer com que haja a entrada de cloreto específico no epitélio glandular. Se não houver a presença do canal ou o canal não tiver aderido a membrana, a gente vai ter a entrada de água e sódio nas células e não vai ter a saída de cloreto, levando a desidratação do muco.
· Nas glândulas exócrinas e no lúmen intestinal, o cloreto entra através de canal. O que vai ser prejudicada é a entrada de cloreto nas células.
· No epitélio mucociliar, é a saída de cloreto que vai estar comprometida, entrando mais sódio e mais água pra dentro da célula, levando a desidratação da célula.
CFTR: controla o movimento do íon cloreto dentro e fora da célula.
Proteína função – NÃO FALOU NA AULA!
• O CFTR transporta íons cloreto (Cl-) através das membranas das células nos pulmões, fígado, pâncreas, aparelho digestivo, aparelho reprodutivo e pele.
• O CFTR é composto por cinco domínios:
- Dois dominios que abrangem a membrana (MSD1 e MSD2) que formam o canal de ions cloreto.
- Dois dominios de ligação a nucleotídeos (NBD1 e NBD2) que se ligam e hidrolizam ATP (trifosfato de adenosina)
- E um domínio regulador (R).
O Delta F508, a mutação mais comum causadora de CF, ocorre na sequência de DNA que codifica.
Alterações estruturais – NÂO FALOU NA AULA!
• O CFTR funciona principalmente como um canal de cloreto induzido por cAMP e parece capaz de regular outros canais ionicos.
• Além da mutação mais comum, ΔF508, responsável por cerca de 70% dos cromossomos CF em todo o mundo, mais de 850 alelos mutantes foram relatados a CF.
• Estas mutações afetam CFTR através de uma variedade de mecanismos moleculares que podem produzir pouco ou nenhum CFTR funcional na membrana apical.
Proteína CFTr
Quando uma proteína CFTR com a mutação delta F508 atinge o RE, o mecanismo de controle deste componente celular reconhece que a proteína é dobrada incorretamente e marca a proteína defeituosa para degradação.
Como resultado, o delta F508 nunca atinge a membrana celular. As pessoas que são homozigóticas para a mutação delta F508 tendem a ter os sintomas mais graves da fibrose cística devido à perda crítica de transporte de ions cloreto.
Isso perturba o equilíbrio de íon de sódio e cloreto necessário para manter a camada de muco normal e fino que é facilmente removido pelos cílios que revestem os pulmões e outros órgãos.
O desequilíbrio de íons de sódio e cloreto cria uma camada de muco espessa e pegajosa que não pode ser removida pelos cílios e atrapalha as bactérias, resultando em infecções crônicas.
 
Diagnóstico da fibrose cística
Por ordem de especificidade, o diagnóstico de FC deveria ser realizado:
(1) pelo achado de duas mutações no gene FC (biologia molecular), ou
(2) por dois testes do suor alterados, ou
(3) pela presença de pelo menos uma das seguintes manifestações clínicas epidemiológicas:
Doença pulmonar obstrutiva/supurativa ou sinusal crônica 
– Insuficiência pancreática exócrina crônica;
– História familiar de FC;
– Para o diagnóstico de FC, ainda podemos contar com a
Triagem neonatal pelo método da tripsina imunorreativa (TIR). A presença da TIR vai demonstrar que existe alguma relação da saída de cloreto das glândulas que está interferindo com a catalise dessas enzimas ainda dentro dos ductos. A ITR demonstra essa relação.
< 70ng/ml Negativo
> 70ng/ml precisa ser confirmado, principalmente em relação com a idade. 
A partir de 30 dias, com a interferência de outros alimentos (mesmo que seja aleitamento materno exclusivo) pode fazer com que haja aumento da produção da ITR de maneira inespecífica. Se ela tiver aumentada dentro dos 30 dias, 2 x, o paciente precisa continuar o diagnóstico com o teste do suor e biologia molecular.
Exames complementares na FC – Citou, mas não leu!
• Albumina, Soro
• Hemograma (leucocitose com neutrofilia)
• Radiografia de tórax, diagnóstico
• Cloro no suor (aumentado)
• d-xilose teste de absorção, soro ou urina (diminuido)
• Eletrólitos, plasma ou soro
• Gordura nas fezes (coprológico funcional) presença
• Imunoglobulina E, Imunoglobulina G, soro
• Perfil hepático, soro
• Testes de função pulmonar
• Análise seminal (obstrução)
• Escarro, Rotina, Cultura
• Tripsina, plasma ou soro ou fezes
• vitamina E e A, soro (diminuídas, má absorção)
• Antitripsina (aumentada)
D-xilose
- É uma pentose que não é metabolizada pelo organismo e é normalmente absorvida pela porção proximal do intestino delgado e excretada inalterada pelos rins na urina.
Então, a quantidade que foi administrada no paciente deve ser encontrada na urina. Vai avaliar a capacidade de absorção intestinal. 
-O teste é utilizado para distinguir má absorção de má digestão, porque ajuda a avaliar a eficiência de absorção da mucosa.
- Teste realizado no soro e na urina após administração de 0,5g por kg em crianças. Para FC realizar no soro.