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TUTORIA P5 - MT2- GASTRITE E DOENÇAS DISPEPTICAS

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e de antecipação do alimento, sendo esta a Fase cefálica da secreção ácida. A secreção da Fase cefálica é inteiramente mediada pelo nervo vago, em que a estimulação colinérgica libera acetilcolina (ACh), que atua diretamente nos receptores muscarínicos M3 nas células parietais, estimulando a secreção ácida, além disso, a ACh estimula a liberação de gastrina pelas células G e de histamina pelas células ECL. Em paralelo, a estimulação colinérgica inibe a liberação de somatostatina. O SNE, sob invervação do nervo vago, libera, além da ACh, outros neurotransmissores, incluindo o peptídeo liberador de gastrina (GRP) e o peptídeo ativador da adenilato ciclase pituitária (PACAP), aumentando ainda mais as concentrações locais de gastrina e histamina, respectivamente. Um rápido aumento na secreção ácida gástrica ocorre durante a Fase gástrica como um resultado dos efeitos do alimento sobre a distensão da parede gástrica e da exposição do lúmen aos nutrientes do alimento. A distensão gástrica por meio dos receptores de estiramento no estômago ativa reflexos vagais que aumentam a secreção ácida estimulada pela ACh como descrito anteriormente. A Fase intestinal ocorre quando o alimento alcança o duodeno. A resposta geral dessa fase é a inibição da secreção ácida por meio da liberação do peptídeo inibidor gástrico (GIP), da colecistocinina, da secretina e do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1). Esses hormônios ativam o caminho inibitório da secreção ácida mediado pela somatostatina. 
Os principais estimulantes da secreção ácida pelas células parietais são a histamina, a acetilcolina e a gastrina. A histamina eleva as concentrações intracelulares de AMPc enquanto a acetilcolina e a gastrina elevam as concentrações intracelulares de cálcio, efeitos que acarretam a ativação da bomba de prótons.
IBP:
Dispõe-se de seis inibidores da bomba de prótons para uso clínico: o omeprazol e seu S-isômero, o esomeprazol, o lansoprazol e seu enantiômero-R, o dexlansoprazol, o rabeprazol e o pantoprazol. Todos os inibidores da bomba de prótons possuem eficácia equivalente em doses comparáveis.
Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são pró-fármacos que exigem ativação em ambiente ácido. Após a sua absorção na circulação sistêmica, o pró-fármaco difunde-se nas células parietais do estômago e acumula-se nos canalículos secretores ácidos, onde é ativado pela formação de uma sulfenamida tetracíclica catalisada por prótons, retendo o fármaco de modo que ele não pode difundir-se novamente por meio da membrana canalicular. A seguir, a forma ativada liga-se de modo covalente a grupos sulfidrila de cisteínas na H+/K+-ATPase, inativando irreversivelmente a molécula da bomba. A secreção de ácido só retorna após a síntese de novas moléculas da bomba e sua inserção na membrana luminal, proporcionando, assim, uma supressão prolongada da secreção ácida (de até 24-48 h), apesar das meias-vidas plasmáticas muito mais curtas do composto original (0,5-2 h).
Os IBP são ácidos fracos, com um pKa de 4, e ficam seletivamente localizados nos canalículos secretores da célula parietal, que é a única estrutura no corpo com um pH menor que 4.
Devido à necessidade de um pH ácido nos canalículos ácidos das células parietais para a ativação dos fármacos, e como o alimento estimula a produção de ácido, a conduta ideal consiste na administração desses fármacos ~ 30 min antes das refeições. A administração concomitante de alimento pode reduzir a taxa de absorção dos IBPs. Uma vez no intestino delgado, os iBP sofrem rápida absorção, ligam-se altamente às proteínas e são extensamente biotransformados por CYP hepáticas, particularmente CYP2C19 e CYP3A4.
Como nem todas as bombas ou nem todas as células parietais estão simultaneamente ativas, a supressão máxima da secreção ácida requer várias doses dos IBPs. Por exemplo, podem ser necessários 2-5 dias de tratamento com uma dose única ao dia para obter a inibição de 70% das bombas de prótons observada no estado de equilíbrio dinâmico. A dosificação inicial mais frequente (p. ex., 2 vezes/dia) reduzirá o tempo para obtenção de uma inibição completa, porém não foi comprovado se esse esquema pode melhorar o desfecho da doença. A presença de insuficiência renal crônica não leva ao acúmulo do fármaco com uma dose única ao dia do IBP. A doença hepática reduz consideravelmente a depuração do omeprazol e do lansoprazol.
Em geral, os IBPs causam notavelmente poucos efeitos adversos. Os mais comuns consistem em náuseas, dor abdominal, constipação, flatulência e diarreia.
Um efeito colateral notável de todos os agentes antissecretores é a elevação dos níveis séricos de gastrina, que são maiores após o tratamento com IBP do que com antagonistas do receptor H2. Este efeito é acompanhado por hiperplasia das células G e das células ECL, com a administração prolongada destes agentes. Foi verificado que a administração a longo prazo de omeprazol causa hiperplasia das células ECL que podia progredir para o desenvolvimento de tumores carcinóides em ratos. Este efeito, entretanto, não era específico para o omeprazol e foi reproduzido por outros agentes que causaram inibição prolongada da secreção ácida e consequente hipergastrinemia.
Agentes pró cinéticos
Os agentes procinéticos atuam de modo a facilitar a motilidade gastrintestinal, através do aumento do tônus da musculatura lisa do trato gastrointestinal (TGI), assim como do peristaltismo e da taxa de esvaziamento gástrico. Com isto, alguns desses fármacos possuem também ação antiemética. O estímulo da motilidade do aparelho digestivo, ocorre através da ação direta sobre o músculo liso entérico ou através da interação com os neurônios do sistema nervoso entérico. A maioria dos medicamentos procinéticos atua nos receptores do neurônio motor ou nos próprios neurônios e células adjacentes que vêm antes da liberação da acetilcolina, embora a mesma seja o mediador imediato para a contratilidade do músculo.
Benzamidas/ ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA
A dopamina apresenta efeito inibitório na motilidade gástrica, com redução nas pressões do esfíncter esofagiano inferior (EEI) e intra gástricas. Esses efeitos parecem derivar da supressão da liberação de acetilcolina e são mediados pelos receptores dopaminérgicos D2. Assim, os antagonistas dos receptores da dopamina são eficazes no estímulo à cinesia GI, com a vantagem adicional de ser útil também em náuseas e vômitos, visto que inibem a ação da dopamina na zona de gatilhos dos quimiorreceptores. Exemplos desses fármacos são a metoclopramida e a domperidona.
São exemplos de fármacos pertencentes a esta classe, a metoclopramida e a bromoprida. Atuam no esôfago, estômago e intestino delgado proximal. São antagonistas dos receptores D2 da dopamina, bloqueando e tendo efeito procinético secundário. Como resultado, se observa o aumento da motilidade e esvaziamento gástrico. Também reduzem o relaxamento do estômago, aumentando as contrações do antro gástrico e a sensibilidade e resposta à ação da acetilcolina.
A metoclopramida deve ser utilizada com cuidado em crianças, pois a dose terapêutica é próxima à dose em que se observam os efeitos adversos, como a sonolência, irritabilidade e distonias. A metoclopramida atua no agonismo aos receptores 5-HT4, além de ter ação antidopaminérgica central e no antagonismo aos receptores 5-HT3. Tem influência também na sensibilização dos receptores muscarínicos da musculatura lisa. Seus efeitos se restringem principalmente à porção mais alta do trato digestivo, com aumento do tônus esfincteriano esofágico e estímulo às contrações do antro do estômago e intestino delgado. Em altas doses apresenta ainda propriedades antieméticas. A meia-vida da metoclopramida é de 4-6 horas, sendo que o pico de concentração se dá em 1 hora após a administração, com duração da ação de 1-2 horas. Esse medicamento é indicado com mais frequência a indivíduos com gastroparesia, com melhora leve a moderada no esvaziamento gástrico. Pode ser administrada em preparações orais e injetável (intravenosa ou intramuscular),

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