Dor neuropática: membro fantasma

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TUTORIA 2-
1- Diferenciar analgesia e anestesia
A anestesia refere-se à cessação induzida da percepção dolorosa. Existem três tipos
diferentes de anestesias:
1. Anestesia geral implica na perda reversível e controlada da consciência, o que
significa que o paciente não consegue sentir, ouvir ou lembrar de nada. Algumas
funções fisiológicas essenciais são suspensas, como a respiração, por exemplo, e
têm de ser mantidas artificialmente. Paralelamente, o paciente recebe drogas que
desfazem o tônus muscular e paralisam os movimentos. No final da anestesia
geral, as drogas que a induzem e a mantêm são interrompidas e os pacientes
recebem agentes para reverter todos os seus efeitos. A anestesia geral é usada em
cirurgias de grande porte, sobretudo naquelas que envolvem abertura da cavidade
torácica ou abdominal.
2. A anestesia regional torna uma região do corpo incapaz de sentir dor, sem abolir a
consciência. É o que acontece na anestesia raquidiana ou peridural, em que a
pessoa fica anestesiada da cintura para baixo. Esse tipo de anestesia pode ser
empregado em intervenções na metade inferior do corpo, como partos, por
exemplo. Outros exemplos são os bloqueios anestésicos de troncos nervosos,
usados para possibilitar procedimentos cirúrgicos nas extremidades ou para aliviar
dores intratáveis.
3. A anestesia local torna uma pequena área focal incapaz de sentir dor. É utilizada,
por exemplo, em pequenas cirurgias, como retirada de um cisto dérmico, pequenas
suturas ou extração de dentes.
Na maioria das formas de anestesia, os pacientes são pré-medicados (sedados) antes da
cirurgia para ajudá-los a relaxar e se tornarem menos ansiosos. Os medicamentos mais
utilizados para este processo são os benzodiazepínicos.
A analgesia é definida simplesmente como alívio da dor, sem afetar os níveis de
consciência dos pacientes. As drogas capazes de produzir tais efeitos — os analgésicos
— apenas provocam a ausência ou o amortecimento da dor sem alterar a consciência. Os
https://www.abc.med.br/p/exames-e-procedimentos/513274/anestesia+geral+como+e+este+procedimento.htm
https://www.abc.med.br/p/exames-e-procedimentos/359034/raquianestesia+o+que+e+quais+os+preparos+necessarios+como+e+feita+quais+sao+as+vantagens+e+as+desvantagens.htm
https://www.abc.med.br/p/exames-e-procedimentos/358844/como+e+a+anestesia+peridural+ou+epidural.htm
https://www.abc.med.br/p/exames-e-procedimentos/359079/como+e+feita+uma+anestesia+local.htm
https://www.abc.med.br/p/exames-e-procedimentos/1275243/tipos+de+anestesia.htm
https://www.abc.med.br/p/psicologia-e-psiquiatria/1286128/coisas+que+voce+precisa+saber+sobre+os+benzodiazepinicos.htm
analgésicos são uma classe extensa de medicamentos, que se dividem em dois tipos
básicos:
1. Os analgésicos narcóticos: reduzem a percepção da dor e diminuem a atividade
cerebral, provocando sono. São os analgésicos mais fortes, utilizados em dores de
maiores intensidades. O mais potente deles é a morfina. A grande desvantagem
desses analgésicos é a possibilidade de causarem rápida dependência.
2. Os analgésicos não narcóticos: esses analgésicos inibem a produção de
determinadas substâncias e, com isso, diminuem a sensação de dor.
Pode-se diferenciar três tipos de analgesias:
● A analgesia periférica é um tipo de ação do sistema nervoso que controla a
entrada da informação dolorosa, antes dela chegar no córtex cerebral. Nesse
sentido, o intuito da analgesia periférica é reduzir a aferência do estímulo doloroso,
reduzindo o desequilíbrio eletrolítico entre o interior e o exterior das células.
● A analgesia central refere-se a ações que têm origem em áreas mais superiores
do sistema nervoso, mas que tem o mesmo intuito, de reduzir a aferência da dor.
● Na analgesia descendente, áreas do sistema nervoso central projetam-se para
baixo e tentam regular e bloquear os níveis de entrada das informações dolorosas
periféricas no cérebro.
2- Explicar o mecanismo da dor neuropática e entender seu quadro clínico
(sensibilização central e periférica, relacionando conceitos álgicos).
A dor neuropática é, por definição, uma dor que resulta de lesão ou disfunção do sistema
nervoso central ou periférico. São vários os mecanismos que podem contribuir para o
aparecimento de sintomatologia dolorosa associada a neuropatias periféricas. Um dos
mais estudados relaciona-se com o aparecimento de focos ectópicos geradores de
impulsos nervosos.
https://www.abc.med.br/p/sinais.-sintomas-e-doencas/791882/disturbios+hidroeletroliticos+o+que+devemos+saber.htm
Em condições fisiológicas, os potenciais de ação que percorrem os neurônios aferentes
primários têm origem apenas nos terminais periféricos desses neurônios. Para o efeito,
dispõem localmente dos receptores e canais iónicos qualitativamente e quantitativamente
apropriados, sendo de salientar, pela sua importância funcional na génese dos potenciais
de ação, os canais de sódio dependentes da voltagem (VDNC). Estes canais iónicos,
como a esmagadora maioria das proteínas neuronais, são sintetizados no pericário do
neurónio e transportados para os terminais periféricos. Quando ocorre uma lesão da fibra
nervosa, por exemplo uma secção traumática de um nervo periférico, seja ela de causa
acidental ou no decurso de uma intervenção cirúrgica, o segmento distal das fibras
nervosas degenera, enquanto a parte proximal, aquela que se mantém em contacto com o
corpo celular, vai proliferar distalmente e formar uma massa de fibras nervosas pouco
organizada designada por neuroma. Assim, os receptores e canais iônicos sintetizados no
pericário, nomeadamente os VDNC, vão começar a acumular-se no neuroma, tornando-o
particularmente sensível a estímulos externos, bem como à estimulação pelo sistema
nervoso simpático. O neuroma pode mesmo tornar-se fonte de potenciais de ação
espontâneos, tal como o pericário, onde se verifica também um aumento dos VDNC. Estas
alterações nos pericários poderão contribuir para que alguns casos a anestesia local do
neuroma não bloqueie totalmente a sintomatologia dolorosa associada a estas lesões.
Mas não é necessário haver interrupção total da fibra nervosa para aparecerem focos
ectópicos. As fibras nervosas mielínicas possuem uma concentração muito diminuta de
VDNC nas zonas recobertas pela mielina, devido a uma ação inibidora local dependente
da própria mielina. Aqueles canais localizam-se preferencialmente nos nós de Ranvier,
locais, indispensáveis para a condução saltatória do impulso nervoso, onde a fibra não
está recoberta pela mielina. Porém, quando uma lesão neuropática provoca uma
desmielinização dos neurônios sensitivos, vai haver uma acumulação dos VDNC nas
zonas desmielinizadas, que podem tornar-se fonte de impulsos ectópicos.
Em condições fisiológicas, a transmissão de um potencial de ação ao longo de uma fibra
nervosa não tem efeitos significativos sobre as fibras vizinhas pertencentes ao mesmo
nervo, dado que as fibras estão isoladas eletricamente umas das outras. Esta propriedade
fica a dever-se fundamentalmente à existência da bainha de mielina e à disposição
aleatória dos nós de Ranvier, bem como ao fato de as próprias fibras amielínicas estarem
alojadas em reentrâncias das células de Schwann. Porém, as lesões neuropáticas
provocam frequentemente alterações desta organização histológica, que podem
condicionar o surgimento de interacções efáticas entre as fibras, isto é, as alterações da
concentração de sódio e potássio, que se verificam no meio extracelular ,quanto ocorre
passagem do potencial de acção numa fibra, podem provocar a despolarização das fibras
vizinhas e o consequente desencadear de potenciais de acção nessas fibras. Deste modo,
a ativação de fibras não nociceptivas por estímulos inócuos pode conduzir à ativação das
fibras nociceptivas através de interacções efáticas, e consequentemente o estímulo
inócuo poderá ser percepcionado como doloroso (alodínia).
Podem também ocorrer interacções não-efáticas entre as fibras nervosas na sequência
de umalesão neuropática. Neste caso, é a ativação síncrona e rítmica de um grande
número de fibras, por exemplo devido à presença de um foco ectópico, que leva a que as
fibras vizinhas sejam simultaneamente ativadas, por mecanismos ainda pouco
esclarecidos, aumentando assim o número de impulsos nervosos que chegam à medula
espinhal. Esta ativação pode ocorrer também nos GRD, dado que o isolamento dos
pericários está alterado em algumas neuropatias.
A sensibilização dos nociceptores é outro dos fenómenos que pode contribuir para a
fisiopatologia da dor neuropática. O NGF, produzido e libertado em quantidades muito
diminutas pelas células não neuronais, nomeadamente fibroblastos e células de Schwann,
é fundamental para a sobrevida de uma grande população de nociceptores. Porém, o
mesmo NGF pode sensibilizar os nociceptores quando existe em excesso, tal como se
verifica em lesões inflamatórias, e assim contribuir para a dor nociceptiva. No caso de
algumas lesões neuropáticas, mesmo que não haja um componente inflamatório, pode
ocorrer sensibilização dos nociceptores não lesados devido a um excesso relativo de NGF,
que não é captado pelas fibras sensitivas degeneradas.
Por outro lado, o aparecimento de focos ectópicos em fibras sensitivas que mantêm
terminais periféricos, leva à libertação de SP e CGRP daqueles terminais, devido à
condução antidrómica (do local onde surge para a periferia) do impulso ectópico. Tanto a
SP como o CGRP podem ativar e sensibilizar os nociceptores presentes na
vizinhança daqueles terminais.
O sistema nervoso simpático tem um papel importante na fisiopatologia de determinadas
neuropatias dolorosas. Em condições normais, o sistema nervoso simpático não exerce
qualquer efeito direto sobre os terminais periféricos dos nociceptores. Porém, verificou-se
que os neuromas são particularmente ricos em receptores α-2-adrenérgicos, e
recebem uma abundante inervação por fibras simpáticas pós ganglionares. Os
pericários dos neurónios sensitivos tornam-se também ricos naquele tipo de receptores
nalgumas neuropatias, observado-se igualmente uma proliferação de fibras simpáticas
pósganglionares nos GRD, que rodeiam os pericários dos neurónios sensitivos. Assim,
estes neurónios ficam particularmente sensíveis não só à atividade do sistema nervoso
simpático, como também às próprias aminas circulantes. Em concordância com estas
observações, a simpaticectomia alivia a sintomatologia dolorosa observada em modelos
experimentais de dor neuropática.
Observaram-se diversas alterações fenotípicas dos nociceptores nas neuropatias
periféricas. Para além da referida alteração da expressão dos VDNC, verificou-se uma
diminuição da concentração de SP e CGRP e o aumento da galanina, colecistocinina e
polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP). Pensa-se que estas alterações estejam
relacionadas com a diminuição ou interrupção do transporte de NGF dos terminais
periféricos para os pericários. Os neurónios Aβ, transmissores de informação inócua,
também apresentam alterações fenotípicas, como a síntese de substância SP e CGRP,
que em condições fisiológicas não possuem, e o aumento da concentração intracelular de
VIP e NO.
A secção de nervos periféricos leva à atrofia dos terminais centrais de nociceptores
que terminam na lâmina II da medula espinhal. Paralelamente, as fibras inócuas Aβ, que
normalmente terminam nas lâminas III e IV, proliferam e invadem as lâminas mais
superficiais indo estabelecer sinapses com neurónios nociceptivos localizados na lâmina II.
Assim, após secção traumática dos nervos periféricos, a ativação das fibras Aβ por
estímulos inócuos pode provocar a ativação de neurónios nociceptivos, tanto mais quanto
aquelas fibras passam a exprimir SP e CGRP, contribuindo assim para a alodínia.
A reacção inflamatória que ocorre nos troncos nervosos em algumas neuropatias
pode também contribuir para a fisiopatologia da dor neuropática. O processo
inflamatório local, que habitualmente envolve o perinervo e o endonervo, leva à produção e
libertação de substâncias algogênicas pelos polimorfonucleares, macrófagos e células de
Schwann. Estas substâncias podem ativar os nervi nervorum (nervos que inervam os
troncos nervosos), provocando uma dor referida ao tronco nervoso, ou condicionar o
aparecimento de impulsos nervosos ectópicos, causando neste caso uma dor referida ao
território inervado. Observaram-se infiltrados inflamatórios em nervos e GRD de doentes
com nevralgias pós-herpéticas.
As neuropatias periféricas acompanham-se também de alterações de sensibilização do
sistema nervoso central que contribuem significativamente para a fisiopatologia da
sintomatologia dolorosa.
Finalmente, existem provavelmente fatores genéticos a condicionar o aparecimento de
dor associada a neuropatias. Embora esses fatores sejam ainda pouco conhecidos, é de
referir um conjunto muito interessante de estudos que demonstraram que o aparecimento
de comportamentos indicativos da presença de sintomatologia dolorosa, numa
determinada estirpe de animais de experiência que eram submetidos a um modelo
experimental de neuropatia periférica, estava associado a um gene autossómico recessivo.
DOR NEUROPÁTICA CENTRAL
São exemplos de dor neuropática de origem central a que ocorre após lesão medular
(degenerativa, traumática ou isquémica), ou a que acompanha doenças como a esclerose
múltipla, a doença de Parkinson ou lesões isquémicas em consequência de acidentes
vasculares cerebrais. Ao contrário do que acontece na dor neuropática periférica, os
mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela dor neuropática central são ainda mal
conhecidos. Este fato estará seguramente relacionado com a inexistência de bons
modelos experimentais de dor neuropática central, contrariamente ao que sucede com a
dor neuropática periférica.
A maioria dos estudos sobre a fisiopatologia da dor neuropática central apontam para a
ocorrência de fenómenos de desinibição por redução da ação do GABA, o
neurotransmissor inibitório mais abundante no sistema nervoso central.
Lesões isquêmicas experimentais da medula espinhal levam ao aparecimento de alodínia
e hiperexcitabilidade dos neurônios medulares, que é acompanhada por uma diminuição
do número de interneurônios inibitórios GABAérgicos e revertida pela aplicação de
baclofeno, um agonista dos receptores GABAB. Por outro lado, a administração de
antagonistas dos receptores GABAA no complexo ventrobasal do tálamo, ou no córtex
somatossensitivo, provoca comportamentos indicativos de dor em animais de experiência.
Em doentes com dor central, foram observados padrões de atividade neuronal talâmica
epileptiforme, semelhante à que se observa experimentalmente após bloqueio da ação do
GABA. A eficácia dos fármacos antiepilépticos no tratamento da dor central aponta
igualmente para a existência de alterações da excitabilidade neuronal, sejam elas por
redução da ação inibitória do GABA ou por aumento da ação excitatória de
neurotransmissores como o glutamato. Por fim, estão descritos casos de dor central em
resultado de lesões do tracto espinotalâmico. Na origem desta dor podem estar alterações
das fibras nervosas semelhantes às observadas nas lesões do sistema nervoso periférico.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Dor difusa e de difícil descrição.
DIAGNÓSTICO:
Existe uma tabela(escala de LANSS -Procurar) que auxilia, mas a história clínica do
paciente, uma boa anamnese e exclusão de outras causas é o melhor aliado.
Ela não responde bem aos opioides e a analgesia convencional.
3- Entender o mecanismo da dor fantasma e suas manifestações
FISIOPATOLOGIA
Primariamente chegou-se a pensar que a dor do membro fantasma seria uma doença
psiquiátrica. Com o acumular de evidências nas últimas décadas, os paradigmas
mudaram para as alterações a vários níveis do eixo neural, especialmente do córtex.
Mecanismos periféricos e centrais estão entre as hipóteses que ganharam consenso
ao longo dos últimos anos. No entanto, nenhuma destas construções teóricasparece
ser capaz de explicar o fenômeno da DFa de forma independente, podendo mesmo
coexistir múltiplos mecanismos.
MECANISMOS PERIFÉRICOS
Durante a amputação, os nervos periféricos são seccionados. Isto leva a uma massiva
destruição de tecido neuronal, causando rotura do padrão normal de aferência do
nervo para a medula espinhal. De seguida dá-se um processo de desaferenciação e a
porção proximal dos nervos seccionados pode formar neuromas. Há um aumento da
acumulação de moléculas que reforçam a expressão de canais de sódio nestes
neuromas, que resulta em hiperexcitabilidade e descargas espontâneas. Assim, em
geral, há um aumento na atividade ectópica e uma perda de controle inibitório no corno
dorsal .
Pensa-se que esta atividade anormal periférica possa constituir a fonte potencial de dor no
coto, incluindo da DFa. Estudos relatam a redução da DFa com fármacos
bloqueadores dos canais de sódio, corroborando essa teoria.
Percebeu-se que essa não seria a única causa, pois existem pacientes que cursam com
dor fantasma logo após a amputação.
MECANISMOS NEURAUS CENTRAIS
❖ Alterações ao nível da medula
Os “sprouts”(formação dos neuromas) axonais na seção proximais do nervo periférico
amputado formam conexões nervosas com neurónios do campo receptivo da medula
espinhal. Alguns neurónios nas áreas da medula que não são responsáveis pela
transmissão da dor, também podem “germinar” na lâmina II do corno dorsal da espinal
medula, que é a área envolvida na transmissão de entradas aferentes nociceptivas.
Isto é seguido pela atividade neuronal aumentada, expansão do campo neuronal
receptivo e hiperexcitabilidade de outras regiões. Este processo é chamado de
sensibilização central.
Durante este processo, existe também um aumento da atividade dos receptores NMDA,
mediados por neurotransmissores, tais como a substância P, taquiquininas, e
neuroquininas, no corno dorsal da espinal medula. Isto é seguido de um fenômeno
chamado "fenómeno de corda", no qual há uma supra-regulação de tais receptores
na área. Este processo produz uma mudança no padrão de disparo dos neurônios
centrais nociceptivos. Também pode ser perdida a transmissão inibitória descendente
desde os centros supra espinhais até aos neurônios alvo ao nível vertebral. Pode
também haver uma redução nos mecanismos inibitórios intersegmentares ao nível da
medula, resultando em desinibição espinal e entradas nociceptivas que alcançam os
centros supra espinhais. Esta falta de entrada aferente e alterações ao nível da espinal
medula foram propostas como causa resultante na geração de DF. OBS.:
-Habitualmente a estimulação dos aferentes nociceptivos primários libertam
neurotransmissores como o glutamato, que se liga aos receptores pós-sináticos AMPA,
originando potenciais de duração muito limitada. Quando há estimulação intensa e
repetida, o glutamato passaria também a ligar-se a recetores NMDA dos neurónios de
segunda ordem, desencadeando potenciais de longa duração. Se as fibras A sofrerem
uma mudança fenotípica para fibras nociceptivas, ganham a capacidade de libertarem
substância P . Neste caso aferências veiculadas pelas fibras A, habitualmente inócuas,
ou mesmo inibidoras segundo a teoria do gate control, passariam a participar na
sensitização dos neurónios pós-sináticos e a contribuir para a DF.
Então dois mecanismos principais da espinal medula foram propostos:
A. Reorganização Anatómica - que ocorre dentro da espinal medula após a lesão do nervo
periférico. As fibras-C não mielinizadas envolvidas na condução da dor normalmente
fazem sinapses na lâmina 1 e 2 do corno dorsal. A lesão do nervo periférico pode levar
à degeneração destas fibras-C. As grandes fibras mielinizadas AB-fibras, que
normalmente estão envolvidas no tato, pressão e propriocepção, enviam conexões a
partir das lâminas 3 e 4 (onde normalmente fazem sinapse, para a lamina 1e 2,
lâminas estas que foram previamente ocupadas pelas C-fibras. Isto pode contribuir
para o desenvolvimento da dor do membro fantasma, onde estímulos não dolorosos
podem ser experienciados como dolorosos.
B. A sensibilização central de células do corno dorsal - ocorre em resposta ao aumento da
barragem de estímulos dolorosos a partir do local da amputação. Este estado de
hiperexcitabilidade leva ao desenvolvimento de hiperalgesia, em que o paciente
experimenta uma resposta exagerada a estímulos nocivos. Aminoácidos excitatórios,
tais como o ácido glutâmico e o ácido aspártico, podem estar envolvidos neste
processo, atuando através do N-metil-D-aspartato (NMDA). Outros locais de recetores
e neurotransmissores, tais como a substância P e a calcitonina relacionado com o
gene, podem estar envolvidos.
❖ Alterações ao nível do cérebro
Uma propriedade fundamental dos sistemas biológicos é a sua capacidade de adaptação.
Há uma redundância extraordinária no sistema nervoso central, permitindo uma
extraordinária capacidade de adaptação e reorganização:NEUROPLASTICIDADE.
A reorganização cortical é a razão mais citada para a causa da DFa nos últimos anos.
Durante a reorganização, as áreas corticais representando a extremidade amputada
são assumidas pelas zonas de representação vizinhas, tanto no córtex
somatossensorial primário como no córtex motor. A reorganização cortical em parte
explica por que a estimulação aferente nociceptiva dos neurónios dentro do coto ou
área circundante produz a sensação no membro ausente (51,52)
Em membros superiores amputados, a área do córtex somatossensorial correspondente
ao membro perdido aparece para receber informações sensoriais de outras áreas do
corpo que fazem sinapse em áreas adjacentes no córtex somatossensorial. O
`homúnculo' Penfield mostra que a área da face faz fronteira com a área da mão.
Muitas vezes, nos amputados de membros superiores, quando se toca no rosto,
experienciam simultaneamente uma sensação de toque na cara e ao longo dos dígitos
amputados. A velocidade com que estas alterações ocorrerem após amputação de
membros sugere que esta reorganização é provável que seja um resultado de
desmascaramento das sinapses ocultas no córtex somatossensorial, em vez de
alterações anatómicas diretas.
As mudanças neuroplásticas envolvem tanto a perda imediata de entradas inibitórias de
uma região para outra, como o surgimento de novas conexões durante longos períodos
de tempo. A reorganização de mapas do corpo é evidente noutras condições
mal-adaptativas de dor, tais como a síndrome da dor regional complexa (SDRC), ou na
sequência de uma aplasia congénita do membro, em que há uma mudança funcional
dos membros que se formaram (por exemplo, quando o pés e os dedos são usados
para escrever e gesticular).
Fenomenologicamente, as mudanças plásticas podem corresponder à experiência de
sensações referidas, que podem ser desencadeadas por estímulos externos,
especialmente se a parte do corpo estimulada não pode ser vista. Isto implica que as
sensações referidas são menos frequentes quando a estimulação é re-aferente (isto é,
correspondente a sinais sensoriais resultantes, e prevê, a partir de auto-acções), ou
pode ser aumentada pela entrada visual. A ausência de feedback visual e
proprioceptivo válido, para corroborar a cópia eferente de comandos motores dirigidos
aomembro fantasma, foi relacionado com o surgimento da DFa. A observação de
experiências sensório-motoras e dor, no entanto, pode estar envolvida na geração e
manutenção de fenómenos de membro fantasma, ou seja, através de sistemas de
neurónios-espelho (MNS). Tal atividade “de espelho” tem um efeito de propagação
sobre o processamento da informação somatossensorial decorrente do próprio corpo
do observador.
A DFa nos membros pode surgir a partir de erros que ocorrem neste processo de
remapeamento cortical, levando a amplificação excessiva da dor experienciada.
Também podem ocorrer erros nas modalidades sensoriais, com o toque a ser
experimentado como dor. A extensão da reorganização cortical, está diretamente
relacionada com o grau de dor e com o tamanho da região desaferenciada. Vários
estudos de imagem têmcorrelacionado maior grau de envolvimento do córtex
somatossensorial com experiência de mais dor membro fantasma intensa .
B Outro mecanismo proposto para explicar a DFa é baseado no “esquema corporal”
conceito que foi originalmente proposto por Head e Holmes, em 1912. O esquema do
corpo pode ser pensado como um modelo de todo o corpo no cérebro e qualquer
alteração do corpo, tal como uma amputação, resulta na percepção de um membro
fantasma (70). Uma nova expansão do conceito de esquema corporal é a "neuromatriz
e neurosignature" hipótese proposta por Ronald Melzack em 1989. A matriz neural
pode ser descrita como uma rede de neurónios dentro do cérebro que integra
numerosas entradas de diversas áreas, incluindo diversos componentes:
somatossensorial, límbico, visual, e tálamo-cortical. Em seguida, resulta num padrão
de saída que evoca dor ou outras experiências significativas. A "neurosignature" termo
foi proposto por Melzack para se referir aos padrões de atividade gerados no interior do
cérebro que estão em permanente atualização, com base na nossa percepção
consciente, do corpo e do próprio “Eu”. A privação de várias entradas provenientes dos
membros para o neuromatriz provoca uma produção de “neurosignature” anormal, que
resulta na geração de DFa..
Ou seja , a aferência anormal pode resultar tanto da falta de informação sensorial normal
após a amputação, como de perceção de informação excessiva devido à
hiperexcitabilidade dos nervos lesados . Estes conduzem a uma neuroassinatura
alternativa e à experiência de “fantasma”, que pode ser ou não doloroso.
C A outra hipótese em relação ao mecanismo da DFa, surgiu a partir da pesquisa em
perceções ilusórias. Demonstrou-se que além do córtex somatossensorial primário,
ambos os lobos parietal e frontal, estão também envolvidos na percepção do fenómeno
anormal somatossensorial. Sensações dolorosas, podem estar relacionadas com a
incongruência da intenção motora e o feedback e correspondem à ativação das áreas
parietal e frontal
❖ Mecanismo Psicogénico
A suposição de que a DFa é de origem psicogénica não tem sido suportada pela literatura
recente, embora se pense que o stress, ansiedade, cansaço, depressão possam
exacerbar a DFa. Um estudo transversal demonstrou que pessoas com
comportamento catastrófico e personalidade influenciável têm um maior
desenvolvimento de DFa independente da ansiedade e da depressão. A maioria das
pesquisas sobre a relação entre os sintomas psicológicos e DFa foi retrospectivo e em
corte transversal, em vez de longitudinal, o que nos limita nas inferências
4- Compreender o wind up e relacionar com a sensibilidade central
Algumas das alterações funcionais que se observam na prática clínica após uma
estimulação nóxica podem ser explicadas por mecanismos que envolvem apenas os
neurónios aferentes primários. É o caso da dor espontânea e da hiperalgesia primária
induzidas pela sensibilização dos nociceptores. Há, no entanto, outros fenómenos, como a
hiperalgesia secundária, que dependem de mecanismos centrais que aumentam a
excitabilidade do sistema nociceptivo. Estes mecanismos centrais, que também
contribuem para a hiperalgesia primária e para a dor espontânea, estão particularmente
bem estudados na área sensitiva primária, e são os responsáveis pela sensibilização dos
neurónios daquela zona, a que se chama habitualmente sensibilização central, por
oposição à sensibilização periférica que ocorre nos neurónios aferentes primários.
É necessário distinguir os fenómenos de sensibilização central que ocorrem
imediatamente após uma estimulação nóxica aguda, mas que dela dependem
exclusivamente e terminam pouco depois do fim da estimulação, não induzindo qualquer
tipo de alteração duradoura ou permanente na capacidade funcional dos neurónios, dos
fenómenos de sensibilização central, desencadeados por uma estimulação nóxica mais
prolongada, ou de alta frequência, que conduzem a alterações neuronais que perduram
para além do período de estimulação e se tornam praticamente independentes da própria
estimulação. Enquanto os primeiros têm uma função adaptativa, ao facilitar o
aparecimento de respostas reflexas e comportamentos protectores, que promovem o
afastamento do estímulo nóxico e assim impedem o agravamento das lesões, os segundos
estão relacionados com o aparecimento de dor crónica e podem conduzir a alterações
permanentes do sistema nociceptivo sem aparente finalidade fisiológica- não adaptativa.
Têm, pois, sido objeto de intenso estudo, na perspectiva de que se forem conhecidos em
detalhe os mecanismos de plasticidade neuronal que lhes dão origem, mais facilmente se
poderá intervir sobre eles e assim evitar as alterações que conduzem ao aparecimento da
dor crónica.
Devido sobretudo a razões de índole técnica, a sensibilização dos neurónios do corno
dorsal da medula espinhal tem sido estudada com especial profundidade nos neurónios
WDR da lâmina V que projectam para núcleos supraespinhais. No entanto, provavelmente
muitos dos fenómenos e mecanismos descritos nestes neurónios também se aplicam aos
neurónios de projecção nociceptivos específicos, ou aos neurónios proprioespinhais e aos
interneurónios.
A ativação repetida dos nociceptores tipo C, seja por lesão tecidular, inflamação,
estimulação química ou eléctrica, conduz a um estado de hiperexcitabilidade dos
neurónios WDR, que se caracteriza pelo aumento da resposta aos estímulos, aumento dos
campos receptivos, redução do limiar de ativação e aumento da sua atividade espontânea.
Estas alterações têm uma correlação óbvia com aquilo que se observa frequentemente na
prática clínica, nomeadamente a hiperalgesia primária (aumento da resposta aos
estímulos), secundária (aumento dos campos receptivos), alodínia (redução do limiar de
activação) e dor espontânea (aumento da atividade espontânea).
Uma das características deste estado de hiperexcitabilidade é o seu prolongamento no
tempo para além da estimulação que lhe deu origem. Neste aspecto, a sensibilização
central assemelha-se a um fenómeno de facilitação da transmissão sináptica descrita em
diversas regiões do sistema nervoso central, incluindo o corno dorsal da medula espinhal,
e que se designa por potenciação a longo prazo (long term potentiation– LTP). A LTP
consiste no aumento da eficácia de uma sinapse excitatória após uma estimulação de
curta duração e alta frequência dessa sinapse, e será muito provavelmente um dos
mecanismos envolvidos na sensibilização central, com os quais partilha muitas das
alterações neuroquímicas. Saliente-se que é possível induzir LTP com estímulos cutâneos
térmicos, mecânicos ou químicos. O windup é outro fenómeno de sensibilização central,
que consiste no aumento da resposta dos neurónios WDR da medula espinhal, quando se
aplica um estímulo repetitivamente, mas a baixa frequência e com intensidade constante e
suficiente para activar as fibras C.
A sensibilização central, e a LTP ou o windup dependem da ativação dos receptores do
glutamato de tipo NMDA (assim designados pelo fato de o seu agonista preferencial ser o
N-metil-D-aspartato), e do consequente aumento da concentração intracelular de Ca2+ e
ativação de PKs que vão fosforilar determinados receptores e/ou canais iónicos. É
necessário referir que os receptores do glutamato se dividem em dois grandes grupos: os
receptores ionotrópicos, que possuem na sua estrutura canais iónicos permeáveis a
cations como o Na+ ou o Ca2+, e os receptores metabotrópicos, que estão associados a
sistemas de segundos mensageiros intracelulares, afetando directamente o metabolismo
celular e, indirectamente, a excitabilidade neuronal. Cada um destes tipos de receptores é
constituído por vários subtipos. No caso dos receptores ionotrópicos assumem particular
importância funcional os receptores tipo AMPA (cujo agonista preferencial é o ácido
α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazolopropiónico) e NMDA. A ativação dos receptores
AMPA pelo glutamato permite a entrada rápida no neurónio de Na+, e de Ca2+ em muito
menor quantidade, ao passo que os receptoresNMDA são particularmente permeáveis ao
Ca2+ . No entanto, os receptores NMDA possuem uma característica muito particular, que
consiste no bloqueio do seu canal iónico pelo ião magnésio (Mg+), sempre que o neurónio
está em repouso, isto é, quando a sua membrana não está despolarizada, impedindo
deste modo a passagem de Ca2+.
Quando uma fibra C é ativada por um estímulo nóxico, liberta-se glutamato na sinapse
entre o seu terminal central e o neurónio espinhal. O glutamato liga-se aos receptores
AMPA e NMDA presentes no neurónio espinhal, mas enquanto a ligação aos receptores
NMDA não provoca qualquer efeito, devido ao bloqueio pelo Mg+, a ligação aos receptores
AMPA provoca a rápida entrada de Na+ e consequente despolarização da membrana do
neurónio espinhal, com o eventual aparecimento de um potencial de acção. Esta
transmissão sináptica rápida (na ordem dos milissegundos), termina com a inactivação dos
receptores AMPA e a abertura de canais de potássio sensíveis à voltagem (VGKC), com a
consequente repolarização da membrana, e ocorre em virtualmente todas as sinapses
glutamatérgicas.
Porém, a despolarização transitória da membrana provoca a abertura de canais de Ca2+
controlados pelo potencial eléctrico da membrana, os chamados canais de cálcio
dependentes da voltagem (VGCC), e se houver uma despolarização repetitiva da
membrana, em consequência de uma estimulação repetitiva das fibras C, tal como
acontece na LTP ou no windup, a membrana neuronal tende a ficar despolarizada devido
ao aumento da concentração intracelular de Na+ e Ca2+. Deste modo, os canais iónicos
dos receptores NMDA deixam de estar bloqueados pelo Mg+, e a sua activação pelo
glutamato libertado pelos terminais centrais das fibras C permite a entrada de grandes
quantidades de Ca2+, que vai activar diversas enzimas fundamentais para as alterações
da excitabilidade neuronal.
A substância P, que é libertada em simultâneo com o glutamato dos terminais centrais de
uma grande proporção dos nociceptores, tem também um papel fundamental na ativação
dos receptores NMDA. De fato, os receptores preferenciais da substância P, designados
NK1, são receptores metabotrópicos. A sua activação conduz à activação da fosfolipase C
e consequente produção de diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3). O IP3
promove o aumento da concentração intracelular de Ca2+, através da sua saída do
retículo endoplasmático, e o DAG ativa a PKC, que vai provocar a fosforilação dos
receptores NMDA, tornando-os deste modo resistentes ao bloqueio pelo Mg+. De notar
que os receptores metabotrópicos do glutamato do tipo I (mGluR1), que tal como os
receptores NK1 estão presentes em elevado número na zona superficial do corno dorsal
da medula espinhal, possuem exactamente o mesmo mecanismo de acção intracelular
dependente da activação da fosfolipase C, pelo que também contribuem para a activação
dos receptores NMDA.
Assim, se compreende que, tanto os antagonistas dos receptores NMDA como os
antagonistas dos receptores NK1 ou os antagonistas dos receptores mGluR1, inibam o
aparecimento de hiperalgesia e outros fenómenos associados à sensibilização central, e
não tenham efeito muito relevante sobre a transmissão dos impulsos nociceptivos simples.
O aumento da concentração intracelular de Ca2+ é um passo crucial no estabelecimento
da hiperexcitabilidade neuronal associada à sensibilização central. Este aumento depende,
como atrás descrito, da ativação dos receptores NMDA, mas também da abertura dos
VGCC e da mobilização do Ca2+ armazenado no retículo endoplasmático. A principal
consequência do aumento do Ca2+ intracelular é a activação de várias enzimas, entre as
quais algumas PKs.
As PKs constituem um grupo de enzimas intracelulares, cuja função é a fosforilação de
proteínas específicas, modificando desta forma o seu estado funcional. Estas proteínas
podem ser canais iónicos, receptores membranares, outras enzimas, factores de
transcrição de genes, etc. A contribuição de algumas cinases para a hiperexcitabilidade
neuronal associada à sensibilização central está claramente demonstrada. Uma delas é a
PKC, que, tal como acima referido, pode ser activada pelos receptores NK1 e mGluR1,
e/ou pela elevação da concentração intracelular de Ca2+. São inúmeros os efeitos da
activação da PKC, mas, no contexto da sensibilização central, os mais relevantes são:
1) fosforilação dos receptores NMDA inibindo o bloqueio pelo Mg+;
2) fosforilação de canais de potássio sensíveis à voltagem, responsáveis pela
repolarização da membrana, prolongando assim a despolarização da membrana e
permitindo a activação dos receptores NMDA;
3) translocação para a membrana de receptores AMPA armazenados intracelularmente,
aumentando o número de receptores presentes nas sinapses. Refira-se, a este propósito,
que se observou um aumento do número de receptores AMPA na medula espinhal em
modelos experimentais de dor crónica. Uma outra PKs activada pelo aumento do Ca2+
intracelular é a cinase dependente do complexo cálcio-calmodulina de tipo II (CaMKII).
Esta enzima fosforila os receptores AMPA, aumentando a sua condutância. Em resumo,
estas modificações funcionais dos receptores, bem como o aumento do número de
receptores AMPA, fazem com que qualquer activação subsequente das fibras C tenha um
maior efeito sobre os neurónios espinhais, pela potenciação da acção pós-sináptica do
glutamato.
A activação da sintase do NO (NOS), e o consequente aumento da produção e libertação
de NO, é outra consequência do aumento da concentração intracelular de Ca2+. Foi
descrito um aumento da NOS na medula espinhal, tanto em modelos de dor inflamatória
com de dor neuropática, e os inibidores daquela enzima possuem propriedades
analgésicas. O NO é uma substância muito lipossolúvel, pelo que atravessa facilmente as
membranas citoplasmáticas, o que lhe confere a propriedade de poder atuar sobre os
neurónios vizinhos, independentemente da transmissão sináptica. Uma das principais
acções do NO é o aumento da concentração intracelular de cGMP, tal como se observa em
modelos de dor inflamatória, e a subsequente activação da PKG. A PKG contribui para a
sensibilização central através da fosforilação e consequente inibição dos receptores
inibitórios GABAA. A activação da PKA pelos receptores do CGRP provoca igualmente
desinibição pela fosforilação dos receptores GABAA.
A importância das PKs na sensibilização central está bem patente nos estudos que
demonstram que a sua inibição atenua a hiperalgesia e a alodínia que se observa em
modelos experimentais de dor. Curiosamente, murganhos (ratinhos) transgénicos que não
possuíam o gene da PKC, uma isoforma da PKC presente em neurónios da lâmina II da
medula espinhal e que está aumentada em modelos de dor inflamatória, não
apresentavam qualquer alteração da reacção a estímulos nóxicos agudos, mas tinham
uma redução marcada da alodínia induzida por um modelo experimental de dor
neuropática. Pelo contrário, murganhos com delecção do gene de uma subunidade
reguladora da PKA mantinham as alterações características da dor neuropática, também
não apresentavam alterações da resposta a estímulos nóxicos agudos, mas tinham uma
diminuição da resposta a estímulos nociceptivos inflamatórios.
O aumento da concentração intracelular de Ca2+ pode ainda levar à ativação de alguns
genes, através de várias vias de sinalização intracelular. É o caso dos genes designados
por immediate-early genes, como o c-fos, o qual tem sido muito utilizado como marcador
da activação dos neurónios da medula espinhal pelos estímulos nóxicos. Note-se, a este
propósito, que substâncias analgésicas, entre as quais os opióides e os analgésicos
antiinflamatórios não esteróides, inibem a indução do c-fos pelos estímulos nóxicos.
Embora a função do c-fos nos neurónios nociceptivos não esteja completamente
esclarecida, existem estudos que o implicam na activação de outros genes,
nomeadamente do gene da dinorfina.
A redução da actividade nos interneurónios inibitórios também pode contribuir para a
sensibilizaçãocentral, nomeadamente no caso de lesões neuropáticas. A secção de
nervos periféricos provoca uma diminuição do número de células imunorreactivas ao
GABA e dos níveis de GABA no corno dorsal da medula espinhal, e uma redução dos
receptores GABA. Do mesmo modo, lesões isquémicas da medula espinhal causam uma
diminuição do número de interneuróniosGABAérgicos e sensibilização dos neurónios
WDR, a qual é revertida pelo baclofeno, um agonista dos receptores GABAB. Esta
observação indicia a existência de uma actividade tónica inibitória exercida pelos
interneurónios GABAérgicos da medula espinhal em condições fisiológicas. Curiosamente,
no caso da dor crónica de origem inflamatória observou-se um aumento dos níveis de
GABA, bem como da enzima responsável pela síntese deste neurotransmissor, pelo que
neste caso a acção do GABA tenderá a contrariar o aparecimento da sensibilização
central.
Existem vários trabalhos que demonstram fenómenos de sensibilização em estruturas
supraespinhais, nomeadamente no tálamo e no córtex. Verificou-se, por exemplo, que os
neurónios do complexo ventrobasal do tálamo, que desempenham um papel fundamental
no processamento do componente discriminativossensorial da dor , exibem alterações da
sua actividade espontânea e das respostas à estimulação periférica, tanto em modelos de
dor inflamatória crónica como em modelos de dor neuropática. Também aqui, os
receptores NMDA desempenham um papel fundamental na sensibilização dos neurónios
talâmicos em situações experimentais de dor crónica. Alterações das respostas neuronais
e reorganização somatotópica dos campos receptivos foram igualmente encontradas no
córtex somatossensitivo primário utilizando os mesmos modelos experimentais. Além
disso, a estimulação térmica nociceptiva repetida da pele provoca um aumento da
resposta de neurónios WDR no córtex somatossensitivo primário (SI), um fenómeno
semelhante ao windup observado na medula espinhal. A sensibilização de neurónios que
participam no componente afectivocognitivo da dor tem sido menos estudada. No entanto,
foi igualmente encontrado um aumento da actividade espontânea e das respostas dos
neurónios do núcleo parabraquial em animais monoartríticos.
Tal como na periferia a sensibilização conduz à activação de nociceptores silenciosos, a
sensibilização central poderá envolver a activação de sinapses silenciosas, isto é,
sinapses que habitualmente não transmitem os impulsos nervosos mas que, por
mecanismos vários, tornam-se activas em situações de hiperexcitabilidade neuronal. Este
tipo de sinapses foi já descrito na medula espinhal.
5- Caracterizar o tratamento farmacológico da dor neuropática com ênfase nos
anticonvulsivantes
Hoje, a melhor abordagem clínica do tratamento farmacológico incorpora observação
empírica e determinação dos mecanismos potenciais da lesão neuropática ("alvos"),
seguidas da utilização dos melhores conhecimentos de farmacologia disponíveis para se
estabelecer a correspondência entre esses mecanismos patológicos potenciais e os
mecanismos de ação dos fármacos escolhidos. Embora a monoterapia seja a melhor
abordagem, na prática geralmente se recorre à polifarmácia racional. A polifarmácia
racional requer consideração detalhada dos mecanismos básicos da dor e uma
combinação adequada de fármacos que atuam em diferentes locais do neuroeixo para
interferir e nos mecanismos detectados e modulá-los. Duas classes principais de fármacos
devem ser consideradas: agentes profiláticos (utilizados regularmente) para controlar a dor
e outros sintomas; e fármacos supressores (usados quando necessários) para aliviar os
episódios de agravamento da dor ou outros sintomas. Em geral, os fármacos profiláticos
são selecionados com base na apresentação clínica do paciente. Por exemplo, se o
paciente estiver profundamente deprimido ou ansioso e tiver insônia, o médico pode optar
por um antidepressivo tricíclico com propriedades analgésicas, sedativas e ansiolíticas
significativas.
Antidepressivos
A. ANTIDEPRESSIVOS TRICICLICO
Os fármacos classificados no grupo dos antidepressivos tradicionais podem ser utilizados
no tratamento da dor neuropática porque também atuam como analgésicos. Entretanto, é
importante salientar que existem poucas experiências randomizadas e controladas que
tenham avaliado a eficácia desses fármacos no alívio da dor neuropática ou na redução
dos sintomas específicos desta síndrome. O Quadro 10.5 relaciona os fármacos que
produziram efeitos benéficos em experiências clínicas que avaliaram sintomas específicos
da dor neuropática, enquanto o Quadro 10.6 descreve as posologias de alguns desses
fármacos.
Os antidepressivos tricíclicos são opções aceitas distúrbios neuropáticos e uma
meranálise dos estudos clínicos randomizados sugeriu que eles são eficazes no
tratamento da dor neuropática. Um desses estudos mostrou que a eficácia desses
fármacos no alívio da dor neuropática ou na redução dos sintomas específicos desta
síndrome. O Quadro 10.5 relaciona os fármacos que produziram efeitos benéficos em
experiências clínicas que avaliaram sintomas específicos da dor neuropática, enquanto o
Quadro 10.6 descreve as posologias de alguns desses fármacos.
Os antidepressivos tricíclicos são opções aceitas para os distúrbios neuropáticos e uma
meranálise dos escudos clínicos randomizados sugeriu que eles são eficazes no
tratamento da dor neuropática. Um desses escudos mostrou que 30 de 100 pacientes com
dor neuropática tratados com antidepressivos conseguiram alívio de pelo menos 50%. Os
efeitos anti-hiperalgésicos dos antidepressivos tricíclicos podem estar relacionados com a
ativação das vias inibitórias descendentes noradrenérgicas e com o bloqueio parcial dos
canais de sódio, mecanismos que não dependem dos seus efeitos antidepressivos. Além
disso, o efeito de bloqueio do canal de sódio pode ser o mecanismo mais eficaz dessa
classe farmacológica (que tecnicamente inclui a carbamazepina). Quando a dor é
independente de estímulos, os mecanismos centrais podem ser razoavelmente
controlados, porque esses mecanismos causam sensibilização das fibras aferentes
somarosensirivas. Os antidepressivos tricíclicos que causam inibição equilibrada da
recaptação da seroronina e da norepinefrina (p. ex., imipramina, amirriprilina) podem ser
mais eficazes na polineuroparia dolorosa do que os fármacos que têm seletividade relativa
para a recaptação da norepinefrina neurotransmissor (p. ex. , desipramina). O médico
responsável deve dispor de um repertório de vários fármacos tricíclicos/rerracíclicos,
porque determinados agentes produzem efeitos co laterais específicos associados e, em
alguns casos, podem ser utilizados a favor do paciente. Por exemplo, um paciente com dor
moderada, depressão , sobrepeso e hipersonol ência com lentidão psicomorora pode
utilizar um antidepressivo tricíclico com mais seletividade noradrenérgica (p. ex.,
desipramina) , que pode ter ação ativadora e causar alguma anorexia, em vez de usa r um
agente sedativo associado ao aumento de peso.
B- INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
A eficácia dos inibidores seletivos da recaptação de a seroronina na dor neuropática não é
convincente. Alguns antidepressivos mais modernos como a venlafaxina e a mirrazapina
produzem alguns efeitos promissores na prática clinica e rêm a vantagem de gerar um p er
fil d e efeitos co laterais e tóxicos diferentes e mais benignos.
Anticonvulsivantes
Os agentes anticonvulsivantes estão entre os fármacos mais bem estudados na dor
neuropática e há evidências substanciais em favor da sua eficácia, tendo como base
metanálises e experiências clínicas randomizadas. Muitos desses anticonvulsivantes mais
modernos bloqueiam os canais de sódio e de cálcio e diminuem a excitabilidade neuronal.
A. GABAPENTINA
Na verdade, a gabapentina, amplamente utilizada no tratamento da dor neuropática,
chamou a atenção da comunidade científica quando foi publicado um relato informal
sugerindo sua eficácia no tratamento da SCDR. O mecanismo de ação da gabapentina (e
da pregabalina , recém-lançada)foi atribuído inicialmente à ativação dos sistemas GABA
endógenos que atuam na modulação da dor (embora não seja um agonista GABA).
Evidências recentes sugerem que esse pode não ser o mecanismo principal de ação e a
teoria moderna enfatiza os "sinaprossomos" da présinapse. Além disso, a gabapentina
pode produzir algum efeito como supressora dos aminoácidos excitatórios como o
glutamaro. Em várias experiências clínicas randomizadas de grande porte, a gabapentina
e a pregabalina tiveram eficácia significativa comprovada na neuralgia pós-herpética e na
neuropatia periférica diabética.
B. ESTABILIZADORES DA MEMBRANA
A fenitoína e os agentes antiepilépticos estabilizadores da membrana (bloqueadores do
canal de sódio) podem ter alguma utilidade na dor neuropática, principalmente nos casos
em que a atividade ectópica pode contribuir para a geração de dor. A carbamazepina é um
estabilizador da membrana e desempenha um papel tradicional e talvez clinicamente
importante no tratamento da dor neuropática, especialmente da neuralgia do trigêmeo. A
oxicarbazepina pode ser tão eficaz quanto a carbamazepina e causa menos efeitos co
laterais, de acordo com os resultados de uma experiência open-label (sem aurorização
oficial) com pacientes portadores de neuropatia diabética dolorosa , mas isso não foi
confirmado no estudo-piloto.
C. OUTROS ANTICONVULSIVANTES
Alguns outros anticonvu lsivantes, como o levetiracetam, o topiramato , a lamotrigina e a
zonisamida, contam com ev idências razoavelmente convincentes que sugerem que eles
podem ser úteis no tratamento da dor neuropática, razão pela qual estão sendo realizados
vários estudos-piloto de grande porte hoje .
Agentes antiinflamatórios
Os AlNE, os corticosteróides e os varredores de radicais livres são utilizados
esporadicame nte em alguns distúrbios dolorosos neuropáticos, sobret ud o quando há
inflamação sign ifi cativa associada. Na dor neuropática, pode haver interações entre os
sistemas imunológico e neurológico, o que justifica a utilização de fármacos
imunossupressores. Estudos realizados em animais com cidosporina, talidomida e
merotrexato reforçam essa hipótese. Os AlNE inibem a ciclooxigenase (COX) e impedem a
síntese das prostaglandinas, que induzem inflamação e talvez hiperalgesia periférica. Além
da ação antiinflamatória periférica desses fármacos, outro mecanismo sugerid o é o
bloqueio do processamento nociceptivo esp inhal. Entretanto, em várias experi ências
clínicas com dor neuropática, os AlNE produziram res ult ados variáveis. O cetoprofeno
produz efeitos detectáveis na síntese das bradicininas, além do efeito clássico de bloqueio
das prostaglandinas. Nenhum estudo clínico randomizado avaliou os inibidores da COX-2.
Os corticosteróides podem ser particularmente úteis nas fases iniciais/agudas de alguns
tipos de dor neuropática (como as radiculopatias) , nas quais há inflamação signifi cativa.
Os corticosteróid es podem ser indicados por períodos curtos, mas os tratamentos mais
prolongados têm relação custo-benefício questionável e várias contra-indicações. Os
varredores de radicais livres (i. e., dimetilsulfóxido [DMSO] e vitamina C; ver adiante)
podem reduzir a concentração das espécies reativas do oxigênio , que atuam
comprovadamente como mediadores dos processos inflam atórios e podem estar
envolvidos espec ificamente na inflamação neurogênica.
Opióides
Os opióides podem ser úteis , sobretudo nas fases agudas, mas sua utilização no
tratamento da dor crônica ainda é relativamente controversa. Vários escudos com opióides
utilizados na dor neuropática sugerem sua eficácia. Em geral, a dor neuropática parece ser
menos sensível aos opióides do que a dor nociceptiva; por esta razão, as doses
administradas aos pacientes que têm neuropática devem ser maiores, aumentando o risco
de ocorrerem efeitos colaterais. Para evitar essas compl icações, deve-se empregar uma
estratégia que utilize os agentes não-opió id es na profilaxia e reserve os opióides para
controlar as crises de exacerbação. O tratamento com opióides pode estar associado à
melhora funcional e, por esta razão, comumente se utiliza um protoco lo de opióide agudo
ou subagudo para permitir que o paciente comece a progredir co m as terapias
não-farmaco lógicas.
Antagonistas dos receptores NMDA
A. CETAMINA E AMANTADINA
Os antagonistas de receptores NMDA (p. ex., MK-801, cetamina, amantadina) foram
estudados no tratamento da abstinência, da sensibilização e da tolerância aos opióides,
mas se mostraram muito tóxicos nas doses eficazes utilizadas regularmente. A cetamina
foi avaliada em um estudo de pequeno porte com pacientes portadores de câncer e dor
neuropática refratária à morfina e ainda há interesse signifi cativo pelos proroco los hosp
italares de doses altas d e cetamina para tratar a SCDR, assim como pelos protocolos
ambulatoriais ou hospitalares que empregam do ses menores. Hoje, também estão sendo
avaliados vários sistemas de liberação desse fármaco. A amantadina foi aval iada em
pacientes com câncer e dor neuropática, assim como em pacientes com dor neuropática
crônica, com alguns resultados favoráveis.
B- DEXTROMETORFANO
O dextrometorfano puro na formulação de comprimidos pode ser mais bem tolerado do
que alguns outros antagonistas de receptores NMDA e pode ampliar o efeiro d os outros
fármacos, principalmente dos opióides. Um estudo realizado com raros mostrou que a
administração oral simultânea do sulfaro de morfina e do dextrometorfano pode evitar o d
esenvolvimento de to lerância aos efeitos antinociceptivos do sulfato de morfina .
Entretanro, o dextrometorfano é ineficaz em doses baixas, é tóxico nas doses suficientes
para mostrar eficácia e, por enquanto, foi ineficaz quando utilizado isoladamente.
Tratamentos tópicos
Os tratamentos tópicos para dor neuropática diferem das preparações cransdérmicas (p.
ex., adesivo de fentanila, clonidina transdérmica). Os sistemas tópicos liberam o fármaco
localme nte na pele e nos tecidos moles afetados. Entre os fármacos tópicos utilizados no
tratamento da dor neuropática estão o adesivo de lidocaína a 5%, o creme com mistura eu
técica de anestésicos locai s (EMLA), a capsaicina e o DMSO. A lido caína cransdérmica é
administrada em forma de um adesivo homogêneo, que contém lidocaína a 5%. Essa
preparação foi aprovada pelo FDA como tratamento para neuralgia pós-herpécica e seu
uso em outros distúrbios dolorosos neuropáticos está aumentando. O adesivo de lidocaína
pode ser útil em alguns distúrbios dolorosos neuropáticos focais ou bem local izados,
inclusive n a alodinia. A capsaicina é um composto vanilóide presente na pimenta
malagueta que causa ativação e depleção das terminações nervosas nocicepcivas porque
permite a entrada li vre dos cátions. No local da aplicação, a capsaicina geralmente
provoca sensação de queimação. Em um escudo clínico randomizado, a capsaicina cópica
foi eficaz no tratamento de neuralgia pósherpética. Contudo, em nossa experiência, a
capsaicin a cópica mostrou-se intoleravelmente dolorosa nas primeiras aplicações, sujava
as roupas e dificultava a adesão ao tratamento. O DMSO é um varredor de radicais livres.
Um estudo de excelente qualidade analisado em uma revisão sistemática, o DMSO (creme
a 50%, aplicado por 2 meses) não produziu redução significativa da dor em pacientes com
SCDR, em comparação com um placebo.
6- Elucidar a importância da equipe multidisciplinar no tratamento não
farmacológico das dores neuropáticas
olhar depois no current
7- Descrever a síndrome complexa da dor regional e seus aspectos:
epidemiológico, etiológico(dois tipos), fisiopatologia, maniifestações clínicas e
tratamento.
CONCEITOS E ASPECTOS HISTÓRICOS
Até pouco tempo a SDCR era também denominada de causalgia. Este termo foi utilizado
pela primeira vez por Mitchell em 1864 , embora a primeira descrição de causalgia tenha
sido realizada em 1862 por Paget . Wolff, em 1877, descreveu, pela primeira vez, uma
entidade crônica dolorosa,sem causa neurológica,acompanhada por alterações
vasomotoras, até então inominada. Muitas terminologias foram utilizadas para designá-la,
como causalgia menor, desordem vasomotora pós-traumática, atrofia de Sudeck e
síndrome ombro-mão. Em 1953, Bonica sugeriu que todas as patologias dolorosas
associadas a fenômenos vasomotores, habitualmente precedidas por trauma, devessem
ser denominadas de “distrofia simpático reflexa” , na qual as seguintes características
deveriam estar presentes: dor, alterações vasomotoras da pele, perda de função do
membro e alterações tróficas em vários estágios. Contudo, as controvérsias sobre o
diagnóstico continuaram a suscitar dúvidas. Em 1993, a Associação Internacional para o
Estudo da Dor (AIED) elaborou consenso onde foram definidos os critérios para o
diagnóstico desta doença, publicados em 1994 5 . Foi adotada a terminologia “Síndrome
Dolorosa Complexa Regional” (SDCR) como termo único, para designar a condição
dolorosa regional associada às alterações sensoriais decorrentes de um evento nóxico.
Nesta, após o trauma, a dor é o sintoma principal, podendo estar associado à coloração
anormal da pele,mudanças de temperatura do membro, atividade sudomotora anormal ou
edema. Distúrbios motores como tremores, distonias ou fraqueza muscular podem ocorrer.
No consenso, foram definidos dois tipos de SDCR: tipo I, anteriormente chamada de
“distrofia simpático reflexa” e tipo II, outrora denominada de “causalgia”. ASDCR tipo II
diferencia-se da do tipo I pela existência de uma lesão nervosa real,em que a dor não se
limita ao território de inervação do nervo lesado. Embora o consenso tenha sido elaborado
para o seu diagnóstico, muitas questões foram levantadas sobre como e quantos critérios
deveriam ser considerados para que houvesse sua confirmação. Também se observou que
outras patologias bem definidas como, por exemplo, a neuropatia diabética, poderiam
preencher tais critérios e serem erroneamente tratadas. Após análise e revisão foram
propostos os seguintes critérios para o diagnóstico:
(a) a presença de lesão inicial pode ser desconsiderada;
(b) os sinais e os sintomas devem ser divididos em grupos distintos;
(c) o paciente deve ter pelo menos dois dos seguintes sintomas:sensoriais (hiperestesia),
vasomotor (alteração da temperatura, coloração ou ambos), sudomotor/balanço líquido
(edema, sudorese ou ambos) e motor (diminuição da motricidade, fraqueza, tremores,
amputação funcional do membro) ou todos,
(d) o paciente deve apresentar ao menos dois dos seguintes sinais: vasomotor,
sudomotor/balanço líquido e motor.
Assim, a partir destes novos critérios, acredita-se que a avaliação, diagnóstico e
seguimento dos pacientes possam ser realizados com melhor propriedade. O termo “Dor
Simpaticamente Mantida” (DSM) foi utilizado em outros momentos como sinônimo de
SDCR, embora incorretamente. Este termo designa dor mantida pelos eferentes
simpáticos,ou por catecolaminas circulantes e algumas hipóteses são aventadas para
justificar este fenômeno. Entre elas, uma das mais aceitas é o aumento do número de
adrenoceptores nos tecidos periféricos, sensíveis à norepinefrina das terminações
simpáticas, que através de sua atuação sobre os receptores, causa a dor. A lesão de
nervo periférico proporciona alterações plásticas tanto do aferente primário como nos
neurônios simpáticos pós-ganglionares na dependência do tipo de lesão ser total ou
parcial. Esta plasticidade neuronal caracteriza-se por alterações degenerativas,
regenerativas e reorganização que culminam com ligações bioquímicas entre os neurônios
aferentes primários e simpáticos pós-ganglionares, além de ligações colaterais no gânglio
da raiz dorsal por parte dos neurônios não lesados. Estas ligações são responsáveis pela
ativação desses aferentes primários pelo sistema simpático, onde o provável mediador é a
norepinefrina, embora outros mediadores não possam ser excluídos. Também ocorre a
expressão ou aumento dos receptores adrenérgicos, tipo 2, nos aferentes primários.
Existem ainda estudos baseados na hipótese da desnervação,em que a lesão de fibras
eferentes simpáticas causa aumento da expressão do fator de crescimento do nervo ou de
outros fatores neurotróficos,ocasionando,em última instância, o aumento da transmissão
da dor por vários mecanismos. Trabalhos que corroboram esta hipótese mostram que, em
humanos e cobaias, há baixa concentração de norepinefrina ou seu metabólito no plasma
do membro afetado em relação ao sadio. Esta hipótese, também explica a vasoconstrição
do membro afetado com base no aumento da resposta vasoconstritora a norepinefrina,
pela elevada resposta das células musculares dos vasos à desnervação 16. A DSM deve
ser entendida como um mecanismo de dor e a SDCR como um diagnóstico clínico. É
importante lembrar que, embora em alguns casos haja diminuição da dor após bloqueio
simpático, nem sempre a SDCR está acompanhada pela DSM. Não se pode estabelecer a
correlação entre DSM e sinais e sintomas disautonômicos. Teoricamente, os pacientes
podem ter componentes de DSM e dor não simpático-dependente.
EPIDEMIOLOGIA
Não está bem definida a epidemiologia da SDCR. Todavia, estudo realizado por Veldman e
col. mostra média de idade de 41 anos com predomínio de mulheres numa relação de 3:1.
Allen e col. 20 confirmaram que a média de idade é de 41,8 anos e a relação entre
mulheres e homens é de 2,3:1. Em crianças há um predomínio do sexo feminino numa
relação de 3:1, com idade típica de início da sintomatologia entre 9 e 15 anos de idade
21-23. Freqüentemente um único membro é acometido, em proporções iguais, entre
superiores e inferiores. Poucos estudos mostram prevalência dos membros superiores ou
dos inferiores, havendo uma incidência maior do lado direito, talvez por serem destros em
relação ao esquerdo e o acometimento bilateral ocorre entre 11 e 16 % dos casos .Em
crianças,os membros inferiores são os mais afetados. Cerca de 65% dos casos estão
relacionados a trauma, normalmente por fratura, 19% no período pós-operatório, 2% após
processos inflamatórios e 4% após outros fatores desencadeantes,como punção venosa
.Em crianças,estudos mostraram que pequenos traumas e estresse são os principais
fatores desencadeantes. Não há evidências de que existam fatores de risco que
predisponham o desenvolvimento à SDCR,embora a imobilização possa atuar como fator
de lesão quando permanece por período prolongado. Alguns trabalhos estudaram fatores
genéticos relacionados à SDCR, que estariam envolvidos em uma predisposição para o
desenvolvimento da doença. Esta predisposição pode ter relação com o sistema de
antígenos leucocitários humanos. Muitas pesquisas não mostraram alterações
psicológicas ou psiquiátricas nos pacientes com SDCR. Observa-se que a incidência de
doenças como distúrbios de personalidade ou depressão não difere entre os pacientes
com dor crônica de outra etiologia e os com SDCR. Contudo, nos casos pediátricos, há
indícios de fatores psicológicos como fenômeno desencadeante da síndrome.
FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia ainda é incerta e pouco progresso tem sido observado no entendimento
dos processos que ocorrem na doença. Há autores que postulam que o fenômeno inicial
seja o processo inflamatório desproporcional desencadeado após a lesão tecidual. Os
componentes da resposta inflamatória como o edema, calor, rubor, eritema e a perda da
função se fazem presentes em seguida à lesão, resultantes da liberação de mediadores
químicos no local. A sensibilização dos nociceptores no local da lesão se estabelece por
causa de mediadores liberados como bradicinina, leucotrienos, serotonina, histamina e
prostaglandinas. Há evidências, também, de que radicais livres de oxigênio podem estar
envolvidos com a patogênese da SDCR, embora novos estudos tenham que ser realizados
para que esta hipótese seja comprovada e validada. Como a resposta inflamatória é local,
a propagação dos sinais e sintomas para áreas distantes da lesão sugere o envolvimento
do sistema nervoso central e periférico. Aceita-se que mudanças adaptativas ocorram no
sistema nervoso central após a lesão, sejam elas agudasou crônicas. Desta forma, a
lesão periférica de um nervo ou outro tecido, causa alterações neuroplásticas no
cérebro,podendo ocorrer fenômeno semelhante na medula espinhal
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
De acordo com os critérios do consenso da AIED, os sinais e sintomas localizam-se
preferencialmente na extremidade do membro acometido, podendo, entretanto,
estabelecer-se em outros locais do corpo que não um membro. Irradiam-se para o restante
do mesmo membro, eventualmente acometendo o contralateral . A dor caracteriza-se por
ser do tipo em queimação, embora, alguns pacientes e autores a descrevem como sendo
profunda, lancinante e quente. Pode ser desencadeada por contato físico, mudanças de
temperatura e estresse emocional . As alterações vasomotoras, quando presentes,
manifestam-se como diferenças de temperatura e coloração de um membro, em relação
ao seu contralateral. Como desordens sudomotoras, a sudorese ou anidrose estão
presentes na região acometida. O edema varia de intensidade, desde discreto até intenso
e as alterações tróficas da pele e fâneros podem ou não estar presentes. Os distúrbios de
motricidade presentes na SDCR caracterizam-se por fraqueza, distonias, espasmos
musculares, tremores, aumento do tono e dificuldade de movimentação do membro. A
amputação fisiológica do membro é possível ocorrer, sem que haja alterações nervosas
associadas. Dor miofascial se estabelece por desuso do membro acometido e/ou por
excesso de uso do membro sadio contralateral. Em alguns pacientes a dor miofascial
mostra-se mais importante que a própria SDCR.
Ocorre na região proximal dos membros, onde durante avaliação clínica podem ser
identificados pontos dolorosos, denominados pontos de gatilho. As alterações
psiquiátricas são pouco freqüentes, mas quando presentes, os distúrbios afetivos são os
mais comuns.Entre as mulheres,os quadros de depressão são mais freqüentes, enquanto
que entre os homens são os quadros de ansiedade.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Embora o diagnóstico seja clínico (lesões teciduais, histórico de imobilizações ou
inflamações, diagnóstico diferencial-exclusão, edema), podem ser solicitados exames
subsidiários que auxiliam tanto na confirmação como na sua exclusão. Exame radiológico
simples pode identificar diminuição da calcificação óssea,embora essa alteração não seja
específica para SDCR , pois a desmineralização óssea pode ser causada pelo desuso do
membro. A eletroneuromiografia indica lesão de nervo nos casos de SDCR Tipo II; porém,
não se mostra útil no controle evolutivo da doença. Outros exames laboratoriais de
imagem podem ser realizados para que o componente autonômico possa ser identificado.
A termografia determina a diferença de temperatura entre o membro afetado e o normal e
a pletismografia evidencia as diferenças de perfusão entre os membros. Provas
terapêuticas são úteis para auxiliar no diagnóstico pela resposta a uma determinada
substância. Diversos fármacos são utilizados, por diferentes vias de administração, como a
guanetidina, a fentolamina e a lidocaína entre outros, por variadas técnicas tais como,
infusões venosas simples e bloqueios regionais. Estes testes são Utilizados para se
Comprovar se o Sistema Nervoso Simpático está envolvido na gênese da dor e nos sinais
e sintomas da SDCR; portanto, auxiliam na elaboração do diagnóstico como também
orientam a terapêutica adequada e efetiva.
Dessaformasãoindicados:a)bloqueiosimpáticocomanestésico local, como bloqueio do
gânglio estrelado para membro superior ou bloqueio da cadeia simpático lombar
paravertebral para membro inferior. A efetividade do bloqueio identifica-se com a
diminuição da dor e o aumento da
temperaturadomembroemrelaçãoaocontralateral.Épossívelobter-se resultado falso positivo
explicado pela não observação cuidadosa dos sinais inerentes ao bloqueio simpático e
pelobloqueiodosaferentesnociceptivos e o resultado negativo pela ausência de DSM ou
por erro técnico na realização do bloqueio; b) teste da guanetidina, através de bloqueio
venoso regional, pela resposta de depleção das reservas de norepinefrina das fibras
simpáticas pós-ganglionares. É positivo se após a injeção ocorrer dor, sensação de calor
ou pressão na mesma região onde é referida a dor da SDCR e alívio da dor após
desgarroteamento do membro; c) teste da fentolamina, antagonista -adrenérgico, realizado
através de infusão venosa simples e positivo se ocorrer diminuição da dor durante a
infusão do medicamento. Outros testes mais específicos para avaliação da DSM na SDCR
podem ser aplicados, embora sejam mais complexos e onerosos, como o Quantitative
Sudomotor Axon Reflex Test (QSART), que identifica a resposta simpática da pele
apósaaplicaçãodenorepinefrinaporiontoforese.Épositivo quando há uma diminuição da
latência na produção de calor e acredita-se que haja aumento do reflexo
somatossimpáticodevidoaumareduçãodolimiardeativaçãodasfibrassimpáticas 43.
RestingSweatOutput(RSO),testequemedeadiferença de temperatura dos membros, em
regiões padronizados, sem a aplicação de nenhuma substância 43. Thermoregulatory
Sweat Test (TST) é um teste que avalia a via termorreguladora, sendo complementar ao
QSART, pois pode fazer a diferenciação entre lesões pré e pós-ganglionares, sendo mais
complexo que os anteriores. Este teste avalia a
respostaglobalesegmentardocorpo,atravésdatemperatura e da sudorese frente a
alterações de temperatura de uma salaespecialmentepreparadaparaoexame.Deacordocom
as áreas de anidrose, hipoidrose ou hiperidrose podem ser diferenciadas as lesões.
TRATAMENTO
A SDCR por suas características peculiares mostra-se de tratamento difícil e pouco eficaz.
Embora muitos trabalhos tenham sido realizados com propostas terapêuticas 44, poucos
são confiáveis para que possam ser aplicados na clínica. De qualquer forma, o mais
importante para que haja boa resposta é o tratamento ser instituído em fase precoce da
doença 45,46, com o objetivo primário de aliviar a dor. Por ser uma doença complexa, não
existe um protocolo padrão para o tratamento da SDCR, devido às inúmeras propostas
terapêuticas e às suas variadas respostas. Torna-se necessário, em muitos casos, realizar
associações de técnicas para um bom resultado. Acredita-se,atualmente, que o
acompanhamento de paciente deva ser multidisciplinar e multiprofissional devido aos
vários componentes envolvidos na doença. Logo, a avaliação psicológica e tratamento de
seus distúrbios, quando presentes,garantem a melhor adesão do paciente ao tratamento
instituído. A fisioterapia, antes utilizada em fases mais tardias, tem seu espaço e
importância aumentados na atualidade. A Eletroestimulação transcutânea (TENS) está
sendo indicada com mais frequência pelo seu efeito analgésico 47 e técnicas de
dessensibilização estão sendo propostas aos pacientes com alodínia 48. Contudo, os
procedimentos fisioterápicos para a reabilitação do membro, quanto à movimentação,
ainda são os mais requisitados. As terapêuticas farmacológicas são muitas, com variadas
técnicas de aplicação. Classicamente, o bloqueio simpático é o mais utilizado 49,50;
todavia, alguns estudos contestam a eficácia destas técnicas 51-53, especialmente se não
for confirmado o envolvimento do sistema nervoso autonômico. Entre as várias técnicas de
bloqueio simpático, citam-se: bloqueio ganglionar simpático, infusão venosa de
fentolamina ou lidocaína, bloqueio venoso regional com guanetidina, clonidina,
dexmedetomidina, reserpina, bretílio ou corticóides 54-56.
Aguanetidinaéofármacomaisutilizadonosbloqueiosvenosos regionais. Ela atua depletando
as reservas de norepinefrinaebloqueandosuarecaptação,alémdaatividadeanticolinérgica e
serotoninérgica 57. Contudo, são vários os trabalhos que contestam sua efetividade no
tratamento da SDCR e/ou na DSM 51-53,58. O bretílio, ainda não comercializado no
Brasil, possui atividade semelhante à da guanetidina, depletando as reservas de
noradrenalina. A reserpina atua do mesmo modo; entretanto, sem boa resposta 59,60. A
fentolamina é um fármaco com ação antagonista á1-adrenérgica, serotoninérgica,
histaminérgica,colinérgica e com propriedades de anestésico local 61,62, ainda sem
estudos confiáveis sobresuaefetividade 63.Aclonidina,drogaagonistaá2-adrenérgica,
possui boa resposta nos casos de SDCR refratárias ao tratamento 64,65, embora poucos
trabalhos mostrem sua eficácia nos bloqueios regionais venosos 66. Há relatos de que a
clonidina de uso tópico diminua a alodínia 67,68. A dexmedetomidina, novo medicamento
2-agonista, lançado recentemente para uso em anestesia e em Unidade de Terapia
Intensiva, mais potente que a clonidina, traz novas perspectivas para o tratamento da dor
neuropática nos mesmos moldes da clonidina, embora ainda haja poucos estudos sobre o
seu uso em anestesia e nenhum até o momento para o tratamento da SDCR. Os pacientes
não apresentam boa resposta ao uso de antidepressivo tricíclico, beneficiando-se apenas
do seu efeito sobre a qualidade do sono. A adenosina tem sido recomendada no
tratamento de dor neuropática. Estudos em cobaias e em humanos mostraram bons
resultados no controle deste tipo de dor, apesar de ainda não existirem trabalhos
encobertos expressivos 69. O uso de calcitonina não mostrou melhora tanto por via
intradérmica como pela via intranasal 70. A infusão venosa com anestésico local, como a
lidocaína, produz melhora da sintomatologia nos casos de SDCR, mas há controvérsias
sobre esta resposta 71-73. O uso de mexiletina por via oral é pouco freqüente havendo,
contudo, relatos deefetividadenotratamentodedorneuropática.Seuusoélimitado pelos
efeitos colaterais que os pacientes apresentam, sendo importante lembrar ser possível que
os efeitos colaterais ocorram em concentrações plasmáticas menores que as necessárias
para analgesia da dor neuropática 74. Os opióides têm seus defensores 35,76, os quais
atribuem bons resultados a seu uso, e seus críticos 75 que negam sua eficácia no
tratamento de SDCR. O anticonvulsivante gabapentina é um medicamento recente sem
pesquisas confiáveis, embora diversos autores preconizem seu uso. Alguns trabalhos já
mostraram sua boa atuação sobre a SDCR 7 . O bloqueio ganglionar simpático promove
alívio da sintomatologia, contudo, sem mecanismo de ação claro. Acredita-se que atuaria
sobre as fibras de inervação somática e não simpática 79.
Osprocedimentoscirúrgicoscomoasimpatectomiaquímica ou cirúrgica têm respostas
variadas, sendo indicados naqueles pacientes que respondem bem a outros bloqueios não
ablativos, embora a reincidência da dor ocorra em muitos casos.
CONCLUSÕES
ASDCR continua sendo uma doenças em boas perspectivas de tratamento pelo seu
insuficiente entendimento. Diversas são as linhas de pesquisa nas quais todos chegam a
resultados nem sempre esperados e, quando esperados, não são compatíveis com a
realidade. Continuam, pois, os tratamentos empíricos e relatos de casos com as mais
diversas propostas de terapêutica, em que se objetiva de alguma forma tratá-la ou, pelo
menos, diminuí-la. ASDCR traz perspectivas de que novos trabalhos sejam realizados
para que seu processo fisiopatológico seja entendido e tratamentos mais efetivos e
seguros sejam instituídos.
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