SLIDE ANTIVIRAIS

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FÁRMACOS ANTIVIRAIS 
Fármacos Antivirais
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE FEIRA DE SANTANA
DOCENTE: FÁVIA LIMA
DISCIPLINA: FARMACOLOGIA 
ALUNOS: CLARISSA BORGES, DÉBORA RAVENA, HÉVILA CERQUEIRA, LARISSA OLIVEIRA, MATEUS SOUSA, NATALY FERREIRA, REBECA CARVALHO, YVELINNE MACHADO. 
VISÃO GERAL DOS VÍRUS
Vírus é uma partícula com material genético e um envelope capsular proteico. 
Agentes infecciosos pequenos;
Parasitas intracelulares obrigatórios;
Possuem DNA ou RNA;
Estrutura dos vírus
CLASSIFICAÇÃO DOS VÍRUS
Vírus de DNA
Herpes vírus
Adenovírus
Vírus hepatite B
Bacteriófagos
Vírus de RNA
Retrovírus (HIV)
Influenza Vírus
Vírus da Hepatite A,C e D
Vírus da febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus)
Raiva vírus 
 
CICLO DE VIDA DE UM VÍRUS DE DNA 
CICLO DE VIDA DE UM VÍRUS DE RNA 
HERPES VÍRUS
Vírus da Herpes Simples (HSV-1 e HSV-2)
Varicela Zoster (VZV)
Epstein- Barr (EBV)
Citomegalovírus (CMV)
Herpes Vírus Humanos (HHV)
VÍRUS DA HERPES SIMPLES
Tipo 1 (HSV-1): provoca a herpes oral; 
acomete face, esôfago e regiões cerebrais.
Tipo 2 (HSV-2): provoca herpes genital, 
infecta região genitália, reto, pele, mãos e meninges;
Fonte: https://www.mdsaude.com/2012/04/herpes-labial.html
Fontes:https://saude.umcomo.com.br/artigo/como-reconhecer-o-herpes-1288.html; https://saudescolar.wordpress.com/2012/04/24/herpes-genital/
VÍRUS DA HERPES SIMPLES
Transmissão:
Secreções salivares
Líquido das vesículas
Contato íntimo (secreções vaginais) ou parto normal.
Vírus de alta recorrência
Febre
Estresse
Imunossupressão
Raios UV
VARICELA ZOSTER
Causadora da varicela
Doença de evolução rápida;
Altamente contagiosa ;
Lesões com diferentes estágios.
Fonte: Google Imagens
HERPES ZOSTER
Reativação da Varicela Zoster
Fonte: Google Imagens
Fonte: Google Imagens
Rebeca Carvalho (RC) - 
EPSTEIN-BARR
Doença do Beijo
Transmissão: Secreção salivar
Causa da Mononucleose Infecciosa
Fonte: Google Imagens
Fonte: Google Imagens
CITOMEGALOVÍRUS
Transmissão: Fluidos corporais
Pode causar: 
 - CMV congênita
 - Pneumonia em imunocomprometidos
Fonte: Google Imagens
Fonte: Google Imagens
HERPES VÍRUS HUMANO
HHV-6 e HHV-7: vírus causadores da Roseola Infantum
 - Transmissão horizontal (saliva) e vertical (infecção perinatal)
HHV-8: herpes vírus associado à Sarcoma de Kaposi
Fonte: Google Imagens
Fonte: Google Imagens
URIDINAS
Análogos de timina;
Ativos contra DNA-vírus;
As principais uridinas anti-herpéticas:
 - Idoxuridina 	 (R= I, X= OH)
 - Citarabina 		 (R= H, X= OH)
 - Fluordesoxiuridina (R= F, X= OH)
 - Bromodesoxiuridina (R= Br, X= OH)
 - 5’-aminoidoxuridina (R= I, X= NH2)
 - Trifluoridina	 (R= CF3, X= OH)
Estrutura da uridina x timina
URIDINAS
Estrutura da uridina x timina
Análogos de timina;
Ativos contra DNA-vírus;
As principais uridinas anti-herpéticas:
 - Idoxuridina 	 (R= I, X= OH)
 - Citarabina 		 (R= H, X= OH)
 - Fluordesoxiuridina (R= F, X= OH)
 - Bromodesoxiuridina (R= Br, X= OH)
 - 5’-aminoidoxuridina (R= I, X= NH2)
 - Trifluoridina	 (R= CF3, X= OH)
MECANISMO DE AÇÃO DAS URIDINAS
Trifosfato de 
idoxuridina
DNA 
Polimerase 
viral
Inibida
Não - inibida
Fita de DNA viral incompleta
Proteínas virais defeituosas
ACICLOVIR
Análogo sintético do nucleosídeo Guanosina;
Obtido através da simplificação ou abertura do anel de Guanosina.
Fonte: Google Imagens
ACICLOVIR
ESPECTRO ANTIVIRAL 
Age contra todos os tipos de Herpes Vírus;
Doses diferentes para tratamento de cada tipo viral;
 - HSV-1 < HSV-2 < VZV = Epstein-Barr < CMV;
Mais tóxico para o tratamento do Citomegalovírus (CMV).
ACICLOVIR
 MECANISMO DE AÇÃO
Inibe a síntese de DNA viral;
Interage com Timidinacinase viral e DNA-polimerase viral;
É fosforilado pela timidinacinase;
 - Monofosfato Difosfato Trifosfato;
Trifosfato de aciclovir é incorporado no DNA viral; 
Extensão do DNA é bloqueada.
Fonte: GOODMAN & GILMAN As Bases Farmacológicas da Terapêutica 
ACICLOVIR
FARMACOCINÉTICA
Meia vida curta;
Administração tópica, oral e intravenosa;
Distribuição ampla nos tecidos corporais;
Eliminação por filtração glomerular e secreção tubular.
Fonte: Google Imagens
ACICLOVIR
 MECANISMO DE RESISTÊNCIA 
Ausência ou produção parcial de timidinacinase viral;
Alteração da especificidade do substrato da timidinacinase;
Alteração da DNA polimerase viral (raro).
ACICLOVIR
 EFEITOS ADVERSOS 
Por via tópica: ardência, prurido, eritema, descamação e ressecamento da pele;
Por VO: dores de cabeça, tontura, enjoos, vômito e febra;
Por VI: prurido, inflamação no vaso medicado, eritema, erupção na pele e enjoos.
 CONTRA-INDICAÇÕES DO ACICLOVIR: 
Pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente da formula;
DERIVADOS DO ACICLOVIR
Aciclovir
Valaciclovir
Penciclovir
VALACICLOVIR
É um análogo do Aciclovir: L-valil éster de Aciclovir
Pró-fármaco do Aciclovir
 Biodisponibilidade de 54%
 - meia-vida plasmática 2-3h
Efeitos adversos
Atua contra HSV, VZV e CMV
Mecanismo de resistência
PENCLOVIR
Análogo do nucleosídeo Guanosina;
Assemelha-se ao Aciclovir quanto ao Mecanismo de Ação, Farmacocinética e Mecanismo de Resistência. 
Aciclovir é 100x mais potente;
EFEITOS ADVERSOS
Ardência, dor aguda e hipossensibilidade local.
Fonte: Google Imagens
FOSCARNET
Análogo a pirofosfato inorgânico
Inibe todos dos herpes vírus
 MECANISMO DE AÇÃO 
Não necessita de fosforilação;
Inibe a síntese de ácidos nucleicos;
Bloqueia o sítio de ligação do pirofosfato;
Fonte: Google Imagens
Fonte: Google Imagens
FOSCARNET
 FARMACOCINÉTICA 
Administração Intravenosa;
Excreção por filtração glomerular e secreção tubular
 MECANISMO DE RESISTENCIA 
Mutações puntiformes na DNA-polimerase
EFEITOS ADVERSOS
Nefrotoxicidade, hipocalcemia, cefaleia e tremores.
Fonte: Google Imagens
FOMIVIRSEM
Mecanismo de ação:
	
Dupla hélice
Inibição da tradução do RNAm
É um oligonucleotídeo anti-sense
Fragmento de DNA complementar
 Sequência de bases do DNA do vírus
FOMIVIRSEM
Farmacocinética:
Injeção vítrea 
Tratamento da retinite por CMV 
Portadores de HIV
Efeitos adversos: Irritação gástrica 							 		 
 Pressão intraocular.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
	ANTIVIRAIS INTERAÇÕES COM EFEITOS
	Aciclovir Zidovudina Letargia grave e fadiga
	Aciclovir Probenecida Inibição da depuração do aciclovir, . aumentando sua concentração ... .. .. plasmática
	Valaciclovir Probenecida Aumento dos níveis séricos de ... .. .. aciclovir
	Aciclovir Ciclosporina Risco aumento de nefrotoxicidade
	Foscarnet Anfotericina B e outros Risco aumento de nefrotoxicidade
 agentes nefrotóxicos
	Foscarnet Pentamidina Hipocalcemia
	Foscarnet Zidovudina Risco aumentado de anemia
 BIOSSEGURANÇA 
Riscos: 
Autoinoculação;
Transmissão para o CD e sua equipe;
Desconforto para o paciente.
Na fase ativa da doençaAdiar o tratamento;
Em casos de urgência Manter o tratamento.
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA 
Inibidores da neuraminidase/da liberação viral e Inibidores da desmontagem do revestimento viral/ bloqueador do canal iônico
Vírus influenza: H1N1, H2N2, H3N8, etc.
COMO FUNCIONA ESSE CICLO?
CLASSES DE ANTI-INFLUENZA
 Inibidores de neuraminidase:
Efeitos adversos
AMANTADINA
RIMANTADINA
 Inibidores dos canais M2
 Efeitos adversos;
Resistência;
FÁRMACOS ANTI-HEPATITE
FÁRMACOS ANTI-HEPATITE
Esses fármacos são utilizados com 3 objetivos: 
▪ Impedir a evolução da doença aguda para crônica;
▪ Impedir a transmissão da doença para pessoas susceptíveis; 
▪ E impedir o agravamento da doença; 
HEPATITE C (HCV)
Uma das infecções virais mais comuns do mundo;
Associada a morbidade e mortalidades significativas;
Vírus não integra o DNA celular; 
Possui cura.
Interferonas
Ribavirina
FÁRMACOS CONTRA O HCV
INTERFERONAS
São potentes citocinas;
Induzem alterações que medeiam as resposta imunológicas;
Agem por meio de receptores específicos;
Existem 3 tipos de interferonas;
MECANISMO DE AÇÃO DAS INTERFERONAS 
Ligação a receptores gangliosídicos;
Ativa-se a via de transdução de sinais
Produção de proteínas
Resposta antiviral
Mecanismo de ação das interferonas 
Agem inibindo:
Transcrição; 
Tradução;
Maturação viral;
Liberação viral;
FARMACOCINÉTICA
Baixa biodisponibilidade oral;
Administração principalmente por via subcutânea;
É incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica;
 Absorção com a adição de polietileno glicol;
Ribavirina 
 É um análogo nucleosídeo;
 Agente antiviral de amplo espectro;
 Utilizada em conjunto com a interferona;
Mecanismo de ação
Interferência nos eventos iniciais da transcrição viral;
Inibição da ionosina-monofosfato desidrogenase celular;
Altera reservatórios de nucleotídeos;
FÁRMACOS CONTRA O HBV
Adefovir
Entecavir
Lamivudina
Adefovir
O adefovir dipivoxila penetra nas células e é desesterificado em adefovir. Em seguida, o adefovir é convertido por enzimas celulares em difosfato, que atua como um inibidor competitivo de DNA-polimerases e transcriptases reversas virais. 
Entecavir
No interior da célula o entecavir é eficientemente fosforilado na forma ativa de trifosfato (TP), que compete com trifosfato de desoxiguanosina:
1. A iniciação da sequência de bases;
2. A transcrição reversa da banda negativa a partir do RNA mensageiro pré-genômico;
3. E a síntese da banda positiva do DNA do HBV;
Lamivudina
São análogos nucleosídicos ;
Possui menor toxicidade em relação a outros fármacos;
Fraca inibição da DNA polimerase celular;
Mecanismo de ação
Principal mecanismo é o término da cadeia de transcriptase reversa;
Associa-se a Lamivudina + Zidovudina contra HIV;
FÁRMACOS ANTI-RETROVIRAIS
VÍRUS DA AIDS
1. Transcriptase reversa
2. Cápsula formada pela proteína  P24
3. Membrana lipídica
4. Proteínas de matriz (P17) e glicoproteínas associadas
4.1. GP12 reconhece o TCD4
4.2. GP41 proteína de fusão 
Infecção, replicação e expulsão das cópias virais:
1. O retrovírus HIV tem tropismo por células TCD4 mediado pela GP120;
2. Fusão da membrana viral com a membrana do linfócito por meio de uma proteína de fusão GP41;
3. RNA viral é transformado em DNA: transcriptase reversa;
4. Incorporação do DNA viral ao genoma do hospedeiro. Essa incorporação é mediada pela integrase viral ;
5. A partir do DNA viral a célula humana passa a produzir proteínas gigantes que para se tornarem funcionais precisam ser clivadas pela protease viral;
ASSIM,  FALAREMOS DE 3 ALVOS PRINCIPAIS DA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL DENTRE OS QUAIS TRÊS SE DESTACAM:
● Inibidores da transcriptase reversa 
● Inibidores da integrasse
● Inibidores de protease
Agentes 
Antirretrovirais 
Inibidores da transcriptase reversa
 Agentes nucleosídicos:
 São análogos de nucleosídeos;
Não são capazes de serem incorporados à molécula do RNA;
Zidovudina (AZT)
Análogo da desoxitimidina;
Compete com o nucleotídeo natural e bloqueia a síntese de DNA;
Mecanismo de resistência: mutação do vírus
Zidovudina (AZT)
Farmacocinética
Administração por via oral e intravenosa;
Convertido em 5-glicuronil zidovudina;
Atravessa a barreira hematoencefálica.
Interações: Probenecida, fluconazol, atovaquona e ácido valproico 
Efeitos adversos: fadiga, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, cefaleia e insônia.
Inibidores da transcriptase reversa
Agentes não - nucleosídicos:
Ligação ao sítio alostérico da transcriptase reversa;
Impede a ligação de novos nucleosídeos para a formação da nova fita de DNA do vírus;
Neviparina
Usado em infecções por HIV resistentes ao AZT;
Não inibe a transcriptase reversa do HIV-2 e da DNA polimerase humana 
Neviparina
Farmacocinética
 Baixa disponibilidade oral e ligação a proteínas;
 Eliminado inalterado por excreção renal.
Efeitos adversos
Febre, fadiga, cefaleia, sonolência e náuseas.
Inibem a enzima que vai converter a poliproteína não funcional em várias proteínas funcionais;
Devem ser usados em associação;
INIBIDORES DA PROTEASE
Saquinavir
 Inibidor de protease do tipo peptídico mimético de proteases;
Farmacocinética: 
Biodisponibilidade oral baixa;
 Administrado em combinação com ritonavir; 
 Eliminação pelo sistema biliar e pelas fezes 
Interações: Indutores de CYP3A4
Efeitos adversos dos inibidores de proteases:
Inibição do P450;
Distúrbios do TGI;
Anomalias metabólicas;
Cálculos renais;
Redistribuição de gordura;
Parestesia em torno da boca, mão e pés.
Impedem que o vírus adentre nos linfócitos T:
INIBIDORES DE FUSÃO:
Enfuvirtida:
 
A Enfuvirtida é um polipepitídeo (sequência de aminoácidos) que interage com a glicoproteína GP41 impedindo a alteração conformacional e a formação do poro de fusão.
Farmacocinética: É o único agente antirretroviral aprovado que precisa ser administrado por via parenteral. A principal via de eliminação ainda não foi estabelecida e a sua meia-vida de eliminação é em média 3,8 h. 
Efeitos adversos: Efeitos colaterais localizados como dor, eritema (vermelhidão da pele) no local da injeção. Em 80% dos pacientes verifica-se desenvolvimento de nódulos ou cistos. 
Interações: Não se sabe se ela altera as concentrações de qualquer outro fármaco coadministrado.
TERAPÊUTICA COMBINADA CONTRA O HIV:
	
	O ATRIPLA é um fármaco que combina Efavirens (Inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeos + Tricitabina (Inibidor da transcriptase reversa Análogo de nucleosídeo) e Tenofivir (inibidor de protease).
ATRIPLA
PRÓS:
Maior eficácia (80 – 85% das pessoas tem uma sobrevida maior a utilizar terapêutica combinada)
Diminuição da carga viral > 30 vezes
Redução da resistência viral
CONTRAS:
Aumento da toxicidade e reações adversas significativas (pois somam-se os efeitos adversos de cada um dos fármacos da associação)
Frequentemente abandono do esquema posológico, devido às reações adversas e a toxicidade.
Terapêutica e monitoramento dispendiosos (Alto custo terapêutico)
REFERÊNCIAS:
OLIVEIRA, Rebeca Hymer G.; ALMEIDA, Tatiana F. de. RISCOS BIOLÓGICOS EM ODONTOLOGIA: uma revisão da literatura. Revista Bahiana de Odontologia, [S.l.], v. 6, p. 34-46, abr. 2015.
Consolaro A, Consolaro MFM-O. Herpes simples recorrente na prática ortodôntica: devemos suspender o atendimento?. Rev. dent. press ortodon. ortopedi. facial. 2009;14(2): 16- 24.
SANTOS, Manuelly Pereira de M. Herpesvírus humano: tipos, manifestações orais e tratamento. REVISTA_CRO, Recife, v. 11, n. 3, p. 191-196, set. 2012. Disponível em: <http://revodonto.bvsalud.org/pdf/occ/v11n3/a04v11n3.pdf>. Acesso em: 02 dez. 2018.
SILVA, Penildon. Drogas Antivirais, Farmacoterapia da AIDS. In: SILVA, Penildon. Farmacologia. 8ª edição. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. cap. 108, p. 1048-1102
Golan, D.E., Tashjian, A.H., Armstrong, E.J., Armstrong, A.W. Princípios de Farmacologia:A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
GOODMAN & GILMAN As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Alfred Goodman Gilman Joel G.
Hardman Lee E. Limbird eds, 12ª edição Mc Graw Hill, 2012.