Leishmania

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Leishmania
· Membros do gênero leishmania ocorrem principalmente em mamíferos, causando doenças em cães, roedores e no homem.
· É uma zoonose onde roedores, cães e demais animais (gambás) podem atuar como reservatórios 
· Doença de distribuição mundial, acontece no brasil inteiro 
· Mais importantes no brasil: l. amazonensis (lesão tegumentares localizadas ou difusas), l. braziliensis (muco-cutanea), l. infantum do novo mundo (viscerais)
· Cães: forma cutânea e visceral
· Cães mais jovens e idosos são mais susceptíveis 
· Em humanos pode ser: viceral (calazar), cutâneo-mucosa, cutânea difusa (afeta vários lugares) e cutânea (afeta só a área onde foi inoculado o parasita)
· Formas da doença:
- forma cutânea localizada ou difusa
Lesões ulcerativas ou nodulares com tendência a cura espontânea ou que podem se disseminar por todo o tegumento subcutâneo, lembra lesão fungica
Parasitos ficam na borda da lesão 
Parasitas reproduzem-se rapidamente na lesão 
Parasitas metade anterior do intestino do flebotomineo 
Espécies: leishmania mexicana, l.amozonensis
-forma muco-cutanea
Lesões ulcerativas tegumentares com tendendia a invasão nasobuco-faringea, causando mutilações, perde completamente a narina
Parasitas se reproduzem lentamente na lesão (lesão crônica)
Parasitas metade posterior do intestino do flebotomineo 
Espécies: leishmania brazilienses, l. guyanensis, l. tropica
-forma visceral ou calazar
Lesões ulcerativas superficiais tendem a desaparecer, acomete fígado, baço e medula óssea pode evoluir para o óbito 
Espécies: leishmania donovani, l. infantum, l. infantum chagasi 
· Etiologia
Parasitas intracelulares obrigatórios de macrófago
Quadros variam de acordo com a espécie de leishmania, bem como susceptibilidade genética do vetor e do hospedeiro 9caa espécie tem preferência por um vetor/hospedeiro invertebrado)
Há muitas espécies de leishmania que são morfologicamente semelhantes
Apesar da semelhança morfológica as diferentes espécies diferem quanto a bioquímica e componentes da membrana, mecanismos pelos quais os amastigotas sobrevivem e proliferam são distintos 
Espécies do gênero leishmania são divididas em complexos de acordo com a sintomatologia que causam 
Há dois subgêneros: leishmania e viannia
· Estágios de desenvolvimento:
Dois estágios:
- promastigota- flagelo emerge da parte anterior da célula, forma encontrada no hospedeiro invertebrado (vetor)
Forma extracelular encontrada no intestino dos insetos
Apresenta flagelo longo alongado sem membrana redundante
Núcleo arredondado ou oval, situando-se na região mediana ou anterior do parasita
Se reproduz por fissão binaria
Durante a passagem pelo intestino sofrem um processo de diferenciação celular, denominado metaciclogenese (muda as proteínas de membrana e se torna metaciclica- forma infectante)
Promastigota metaciclica – forma infectante 
- amastigota: somente o cinetoplasto é visível, flagelo internalizado
Forma esférica ou oval, tem um flagelo rudimentar. Somente o núcleo e o cinetoplasto são visíveis a microscopia óptica
Multiplica-se por fissão binária
Geralmente encontrados em grupos no interior do macrófagos ou livres após rompimento destas células
Também observados em células do sistema fagocitico mononuclear que estão presentes na pele, baço, fígado, medula óssea, linfonodos, mucosa, etc...
· Vetores
- lutzomyia: mosquito palha 
Probocito: bico do mosquito 
· Ciclo de vida 
Ciclo de vida heteroxeno, precisa passar pelo vetor e pelo hospedeiro vertebrado
Transmitido por flebotomineos hemotofagos, também denominado de mosquito palha. São pequenos, vivem em solo úmido em áreas de matas ou florestas. A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres e/ou domésticos e de humanos. Fêmea deposita o ovo em solo úmido, perto de matéria orgânica. 
Saliva do inseto: componentes que tem atividade anti-inflamatoria, anti-coagulante, vasodilatadora e imunossupressora (interfere com a atividade microbicida dos macrofados = auxilia na disseminação do parasita)
Gênero lutzomyia (America central e do sul)- principal espécie l.longipalpis (se adaptou ao ambiente urbano)
Gênero phlebotomus (Europa, Ásia e norte da áfrica)
· Ciclo biológico 
1. Mamíferos são infectados com promastigotas metaciclicos (presentes na saliva) quando são picados pelo vetor (flebotomineos)
2. Promastigotas fagocitados por macrófagos entra no macrófago e se transforma em amastigotas
3. Amastigotas ficam dentro do vacúolo parasitofaro (fagolisossomo) (sempre se divide em vacúolos) = repetidos ciclos de fissão binária dentro do macrófago até estourar 
4. Amastigotas liberados = novo ciclo replicativo em outros macrófagos 
5. Fêmea ingere amastigotas livres ao picar hospedeiro
6. Assim que os amastigotas se ligam no intestino do vetor, se tornam promastigotas
7. O promastigota muda as proteínas de membrana, se tornando promastigota metaciclico, forma infectante vai pra saliva novamente 
*apenas as fêmeas transmitem a leishmania*
* no hospedeiro apenas sobrevive amastigota, tendo promastigota apenas na inoculação*
· Patogenia 
- evasão do parasita: amastigotas sobrevivem e se multiplicam dentro de macrófagos (se escondem do sistema imune), células que deveriam eliminar agentes invasores. Ficam dentro dos vacúolos formados quando o macrófago fagocita (vacúolo parasitofiro).
- resistência a digestão: os parasitas se albergam nos fagolisossomos, compartimentos para a digestão de partículas estranhas. Os lipofosfoglicanos (proteínas de membrana do amastigota) protegendo eles das enzimas liberadas dentro do vacúolo pelo fagolisossomo.
- diferentes manifestações clinicas da doença
- estado imune, genético e nutricional do hospedeiro pode alterar o curso da infecção
- tratamento pode desencadear uma manifestação clinica muito diferente da original 
- metaciclogenese: há alterações ultraestruturais e bioquímicas no parasita, particularmente na superfície celular = alteração da estrutura do LPG. Promastigotas metaciclicos são mais resistentes a lise do que promastigota prociclico
- fagocitose = fagolisossomo = baixo pH e atividade microbiana
- Dentro do fagolisossomo o promastigota rapidamente se transforma em amastigota
- amastigota é mais resistente a proteólise, adaptado ao pH ácido, capaz de interferir na atividade mibrobicida dos macrófagos
-dependendo da espécie de leishmania, vai produzir um tipo especifico de lipofosfoglicano que modula a resposta imune
-leishmania forma cutânea (l. braziliense/amazionense) e visceral (l. infantum):
Em ambos os casos há destruição de macrófagos e visceração 
Após a infecção alguns cães não desenvolvem a doença por pouco tempo, por anos ou por toda vida. Cão pode ficar imune a reinfecção
Outros cães após a infecção= quadro progressivo= geralmente após 2 a 4 meses aparecem os sintomas da leish= lesões cutâneas, esplenomegalia, hepatomegalia, linfoadenopatia (hiperplasia do sistema fagocitico mono nuclear= aumenta o numero de macrófagos) e lesões cutâneas persistentes, alem da anemia
Animais assintomáticos podem ser fonte de infecção
· Aspectos clínicos 
Resposta imune: dois tipos
Sempre vai ser mediado pelo linfócito T helper (cd4), ele localiza o parasita intracelular obrigatório, ativando a resposta T helper 1, produz citocinas que ativam linfócitos t cd8 (resposta celular= citotóxica), matando a célula infectada (macrófago)
Ou o cd4 produz citocinas ativando linfocitos B, produzindo anticorpos, não sendo a melhor resposta, quando ele é ativado produz muito anticorpo que formam imunocomplexos que levam a lesões nos órgãos 
Resposta th1= associada à capacidade do hospedeiro em controlar a infecção
Resposta th2= relacionada à progressão da doença
· Sintomas
-forma visceral (l. infantum chagasi):
Febre irregular de longo curso, palidez de mucosas e emagrecimento progressivo e na fase terminar, caquexia
Hipertrofia do sistema fagocitico mononuclear= esplenomegalia, hepatomegalia e linfonodomegalia generalizada
Sinais mais freqüentes= alterações cutâneas e dos fâneros = alopecia (local ou generalizada), comumente há alopecia ao redor dos olhos, pequenasulcerações crostosas (isoladas ou confluentes) observadas no focinho, orelha e extremidades, descamação, eczema, crescimento excessivo das unhas (onicogrifose)
Na leishmaniose muco-cutanea é uma doença crônica que demora para aparecer devido a ativar igualmente a resposta th1 (mata a leish) e th2 (progride com a doença) assim não eliminando e levando a lesões teciduais
Na leishmania visceral também é crônica, pode levar até 10 anos para o aparecimento de sintomas, ela modula o SI para uma resposta principal th2, inibindo a th1. Não elimina o parasita, progredindo com a doença e tendo lesões no baço, fígado e medula óssea.
· Sintomas 
-forma visceral: l. infantum chagasi
Sintomatologia variável
Altos níveis de anticorpo- ativação de resposta th2
 Ocorrem lesões cutâneas que podem desaparecer e viscerais 
 Geralmente é crônica, com baixa mortalidade (forma que mais mata)
 O quadro clinico se assemelha a doença humana
Pode ocorrer longos períodos sem sintomatologia e depois haver o ressurgimento do quadro 
*hepatoesplenomegalia causa ascite= diminui espaço do estomago = animal para de comer*
*leishmania causa doença real= por acumulo dos complexos anticorpo nos glomérulos*
· Epidemiologia
-hospedeiro invertebrado: 
Lutzomyia(sub-genero) lutzomyialongipalpis (quadro visceral)
Lutzomyia (sub-genero) nyssomyia intermedia (principal espécie envolvida nos quadros cutâneos)
Animais silvestres podem atuar como reservatório
Roedores e marsupiais= hospedeiros primários de LTAs (tegumentar)
Canídeos= hospedeiros primários de LVA (visceral) 
Transmissão homem= vetor= homem pode ocorrer em alguns países
Cães= hospedeiro e reservatório para o homem de l.donovani e l.infantumchagasi
Cães= leishmaniose pode permanecer inaparente ou silenciosa, portador são ou não assintomático assume papel fundamental 
· Diagnostico 
Pesquisa do agente (parasitológico)
Esfregações ou raspados de pele corados por leishman, qright ou giemsa:
Exames histológicos: biopsia de lesões, linfonodos ou de medula – amastigotas
Pcr
Inoculação em animais de laboratoriais
Exames sorológicos para pesquisa de anticorpos:
Imunofluorecencia indireta (RIFI)
ELISA
Hemaglutinação
Teste rápido DPP
· Tratamento 
Miltefosina apenas- não elimina o parasita, apenas ameniza os sintomas 
Tratamento com 2mg/kg por 28 dias (1 ciclo), caso volte a apresentar sintomas repete o ciclo 
Coleira com ectoparasitícida
Repetir todos os exames a cada ¾ meses 
A miltefosina é administrada sempre que o animal sofre recaída 
*para infectar o homem, o mosquito deve picar o cão primeiro*
Vacinação nos cães: não produz resposta imune efetiva, atrapalha o diagnóstico por confundir os anticorpos endógenos e da vacina (só é recomendado caso o animal seja alérgico a coleira e vive em local endêmico)
Cão positivo pra leishmania deve ser eutanaseado
· Controle
*notificação compulsória* - deve ser notificado cada caso (saúde publica)
Diagnóstico e tratamento de humanos
Eliminação de cães soltos
Identificação e sacrifício de cães positivos
Controle de vetor (spray inseticida)
Manejo ambiental (eliminar água parada, etc..)
Leishmania
 
·
 
Membros do gênero leishmania ocorrem principalmente
 
em mamíferos, causando 
doenças em cães, roedores e no homem.
 
·
 
É uma zoonose onde roedores, cães e demais animais (gambás) podem atuar como 
reservatórios 
 
·
 
Doença de 
distribuição mundial, acontece no brasil inteiro 
 
·
 
Mais importantes no brasil: l. amazonensis (lesão tegumentares localizadas ou difusas), 
l. braziliensis (muco
-
cutanea), l. infantum do novo mundo (viscerais)
 
·
 
Cães: forma cutânea e visceral
 
·
 
Cães mais jovens 
e idosos são mais susceptíveis 
 
·
 
Em humanos pode ser: viceral (calazar), cutâneo
-
mucosa, cutânea difusa (afeta vários 
lugares) e cutânea (afeta só a área onde foi inoculado o parasita)
 
·
 
Formas da doença:
 
-
 
forma cutânea localizada ou difusa
 
Lesões ulcerativa
s ou nodulares com tendência a cura espontânea ou que podem se 
disseminar por todo o tegumento subcutâneo, lembra lesão fungica
 
Parasitos ficam na borda da lesão 
 
Parasitas reproduzem
-
se rapidamente na lesão 
 
Parasitas metade anterior do intestino do flebo
tomineo 
 
Espécies: leishmania mexicana, 
l.amozonensis
 
 
-
forma muco
-
cutanea
 
Lesões ulcerativas tegumentares com tendendia a invasão nasobuco
-
faringea, causando 
mutilações, perde completamente a narina
 
Parasitas se reproduzem lentamente na lesão (lesão crôni
ca)
 
Parasitas metade posterior do intestino do flebotomineo 
 
Espécies: leishmania brazilienses, l. guyanensis, l. tropica
 
 
-
forma visceral ou calazar
 
Lesões ulcerativas superficiais tendem a desaparecer, acomete fígado, baço e medula 
óssea pode evoluir par
a o óbito 
 
Espécies: leishmania donovani, l. infantum, l. infantum chagasi 
 
·
 
Etiologia
 
Parasitas intracelulares obrigatórios de macrófago
 
Quadros variam de acordo com a espécie de leishmania, bem como susceptibilidade genética do 
vetor e do hospedeiro 9caa 
espécie tem preferência por um vetor/hospedeiro invertebrado)
 
Há muitas espécies de leishmania que são morfologicamente semelhantes
 
Apesar da semelhança morfológica as diferentes espécies diferem quanto a bioquímica e 
componentes da membrana, mecanismos pe
los quais os amastigotas sobrevivem e proliferam 
são distintos 
 
Espécies do gênero leishmania são divididas em complexos de acordo com a sintomatologia que 
causam