RESUMO FARMACO - P1

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RHAUANE SIMAS – XLII – AULA 1 – 27/08
INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA
conceitos
O QUE É FARMACOLOGIA?
Farmacologia é a ciência que estuda os fármacos e medicamentos.
Esta é uma resposta simples, no entanto, para compreender seu significado, é necessário conhecer outros dois conceitos (das palavras sublinhadas).
Então, vamos colocar o conceito de Farmacologia de uma maneira um pouco diferente, porém mais amplo:
Farmacologia é a ciência que estuda a utilização de substâncias no tratamento das doenças e na promoção da saúde.
Que substâncias são essas, utilizadas na busca pela cura dos males?
Qualquer substância, com uma estrutura química conhecida ou não, que seja capaz de interagir com um organismo e produzir um efeito pode ser chamada de droga.
DROGA
Toda substância de composição química definida ou não, capaz de interagir com o organismo receptor e produzir um efeito farmacológico.
Droga x organismo efeito.
Tal efeito pode ser benéfico ou maléfico. E a partir deste princípio, podemos então definir outros três conceitos.
Se uma droga produz um efeito benéfico e essa droga for estudada e tornar-se conhecida e seu efeito controlado e padronizado, então podemos ter a produção de Fármacos e Medicamentos.
FÁRMACO
É toda substância de estrutura química bem definida, utilizada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, para BENEFÍCIO do organismo receptor. 
Pode ser usado para se referir ao princípio ativo, o que existe de farmacologicamente ativo na substância.
MEDICAMENTO
É toda substância química ou associação de substância químicas, utilizada para modificar ou explorar sistemas biológicos ou estados patológicos para benefício do organismo receptor.
Por outro lado, se a substância não puder ser bem estudada, ou não oferecer segurança no seu uso controlado, ou ainda produzir um efeito danoso para o organismo, teremos então um agente tóxico.
O medicamento é um fármaco ou um conjunto/combinação de fármacos, são sinônimos. 
OBS: Fármacos e medicamentos não são isentos de riscos tóxicos, porém esses riscos podem ser diminuídos desde que usados de forma controlada.
TÓXICO
Também chamado de veneno, é uma droga ou preparação com drogas, que produz um efeito farmacológico maléfico.
Um efeito farmacológico maléfico é um efeito que corrompe/ compromete a função/ funcionamento do organismo. Às vezes, esse efeito pode ser prazeroso a exemplo dos alucinógenos (corrompem a percepção do indivíduo).
Desta forma é possível entender que a Farmacologia é a ciência que vai tornar possível a utilização de substâncias de maneira segura, visando a cura das doenças ou a promoção da saúde.
REMÉDIO
Para finalizar, um último conceito, extremamente importante. A palavra remédio é muito usada no nosso meio e às vezes, erroneamente, como sinônimo de fármaco ou medicamento.
É qualquer coisa que seja boa no tratamento do paciente.O efeito placebo é conhecido desde o século 18, quando os médicos perceberam que falsos remédios amenizavam os sintomas dos pacientes. Na época, o placebo era receitado quando o remédio adequado não estava disponível, ou para pacientes que apenas imaginavam estar doentes. 
A crença de que um tratamento vai funcionar realmente é capaz de alterar parâmetros fisiológicos, como a pressão arterial, os batimentos cardíacos e substâncias endógenas capazes de aliviar a dor (endorfinas, por exemplo).
Mas então o efeito placebo é maravilhoso, não é mesmo?
Não exatamente, uma melhora dos sintomas por causa deste efeito pode levar os pacientes a abandonares tratamentos convencionais, que comprovadamente funcionam. Além disso, o alívio dos sintomas através do placebo geralmente desaparece com o passar do tempo, pois ele não tem a capacidade de curar nenhuma doença.
Dizer a um paciente que um comprimido diminui a dor, pode fazer ele sentir alivio da dor. Dizer ao paciente que este mesmo comprimido aumenta a dor, pode fazer com que a sensação de dor aumente. O efeito de acreditar que algo fará os sintomas piorarem pode fazer os sintomas realmente piorarem. Este efeito, contrário ao efeito placebo é conhecido como efeito nocebo. 
O placebo só é efetivo quando o paciente crê que é um tratamento real. Para imitar melhor um tratamento real existem várias formas. Todos com substâncias inertes, ou seja, sem atividade terapêutica, como os famosos comprimidos de farinha, injeções de água, falsos procedimentos cirúrgicos. 
Comprimidos de diferentes cores tem efeitos diferentes: problemas estomacais (branco); calma (azul); depressão (amarelo); ansiedade (verde); estimulante (vermelho). 
Um comprimido maior tem maior efeito e dois comprimidos têm mais efeito que um só. Cápsulas funcionam melhor que comprimidos, e injetáveis ainda mais que cápsulas. 
Lembre –se: tudo isso é sobre substâncias sem nenhum valor terapêutico. O efeito placebo não é sobre o que está contido no falso tratamento, mas sim sobre as crenças e expectativas do paciente. Os cientistas ainda não entendem exatamente como o efeito placebo acontece, porém ele é mais uma evidência do poder da mente humana.
Este é um conceito muito abrangente! Pode ser considerado remédio: um medicamento, um boa noite de sono, a prática de exercícios físicos ou uma conversa amiga. Desde que contribua para o bem-estar do paciente.
OBS: Por que algumas “coisas” funcionam como remédios, mesmo não tendo nada na sua composição que fundamentem tal ocorrência?
· Talvez isso se deva a própria tendência que o nosso corpo tenha de “buscar” a cura. Nosso corpo produz substâncias com potencial analgésico (que amenizam a dor) e que promovem bem-estar, tais como a Endorfina, que é um peptídeo endógeno. A estas substâncias endógenas credita-se o que chamamos de EFEITO PLACEBO.
EFEITO PLACEBO
É um efeito biológico não decorrente da ação de um princípio ativo específico, mas sim de fatores psicológicos ou inespecíficos. Pode ser efeito fisiológico, psicológico ou psicofisiológico.
Pode ser uma substância (sem princípio farmacológico ativo, usado em testes farmacológicos) ou um efeito (algumas pessoas produzem por exemplo, endorfina que produz analgesia e bem-estar).
É importante nos testes, no desenvolvimento de um novo medicamento ter o placebo grupo controle.
Grupo controle: usa o placebo – inerte. Produz um efeito diferente do grupo que não tomou nada, mas diferente também do efeito do grupo experimental.
Grupo experimental: usa substância testada, que tem um potencial terapêutico.
Exemplos:
· Substâncias simples farmacologicamente inertes (açúcar, amido, talco e água destilada);
· Fatores psicológicos (atitude do paciente, fé no remédio prescrito, entusiasmo e apoio dos profissionais da área da saúde).
OBS: Os profissionais prescritores (médicos, dentistas) após o exame clínico e laboratorial podem fazer o diagnóstico de um dado problema e dentre o arsenal disponível no mercado farmacêutico, escolher o fármaco ou medicamento mais adequado para tratar a condição. Tal escolha deve ser racional e fundamentada na literatura.
ETAPAS NA PRODUÇÃO DE UM FÁRMACO
Da síntese da droga à aprovação como medicamento.
A busca por novos medicamentos inicia com a produção ou síntese de novos compostos (pode ser de origem animal, vegetal...). Sempre que existir a utilização de uma substância em uma comunidade, ali vai existir um potencial terapêutico a ser explorado. A cada 10mil substâncias testadas apenas uma vai ser lançada como medicamento.
Com estes extratos ou novos compostos (que podem ser de diferentes fontes) realiza-se TESTES PRÉ-CLÍNICOS.
TESTES PRÉ-CLÍNICOS - Esta etapa envolve estudos bioquímicos, farmacológicos, com células, tecidos e órgãos isolados. São testes feitos com animais de pequeno e maior porte. Essa etapa leva cerca de 6 anos. Também podem incluir estudos mais intrincados de farmacocinética e farmacodinâmica, além de ensaios para avaliação toxicológica. Apenas uma pequena parcela dos compostos estudados vai mostrar potencial de uso em humanos após esta etapa (10 a cada 10 mil substâncias estudada).
TESTES CLÍNICOS – São realizados com voluntários humanosem três etapas.
· FASE I- é realizada com indivíduos saudáveis. Visa determinar a relação entre dose e efeitos.
· FASE II- é realizada em grupos selecionados de indivíduos portadores de doenças, nas quais as drogas podem ser indicadas.
· FASE III- é realizada em grupos maiores de indivíduos e então, a droga em teste pode ter seus efeitos comparados com uma droga “padrão ouro” para a condição.
Todos estes experimentos respeitam rigorosamente os princípios éticos e só podem ser realizados após a aprovação em comitês éticos que regulamentam a utilização de animais em pesquisa pré-clínica, ou a participação voluntária de humanos em estudos clínicos.
Após todos estes ensaios experimentais, que levam muitas vezes de anos a décadas, se a droga comprovar eficácia e segurança então, SIM, pode ser liberada para a comercialização, após a aprovação pelo órgão responsável. Estima-se que para cada 10.000 substâncias estudadas, apenas uma vai ser liberada para a comercialização (com um nome comercial fantasia). Este medicamento lançado é chamado de “MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA”. Os medicamentos de referência são, normalmente, inovações, cuja eficácia e segurança foram comprovadas por anos de pesquisa, e os estudos resultantes são utilizados para o registro junto à ANVISA. Eles possuem nomes comerciais definidos pelos fabricantes, conhecidos no mercado. As empresas que lançam medicamentos inovadores possuem o direito de sua comercialização exclusiva por alguns anos, para assegurar que poderão recuperar os altos investimentos feitos durante todo o período de pesquisa e desenvolvimento da nova droga. Esse direito é garantido ao inventor através da obtenção da patente do seu novo produto. Lança com nome do princípio ativo/químico e o nome fantasia.
Nesta etapa, a droga já é reconhecidamente um MEDICAMENTO. Na bula deste novo medicamento geralmente consta uma observação como a seguinte:
Em caso de suspeita de reação adversa o médico responsável deve ser notificado. Ou informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.	
Quando existe essa notificação, esse medicamento pode entrar no que a gente chama de fármaco vigilância e ele passa a ser observado para saber se realmente está causando algum dano ao paciente.
Após 10 anos de comercialização desse produto podem ser lançados os similares e os genéricos. Tanto o medicamento genérico como o similar possuem fármacos não inovadores, ou seja, ingredientes ativos e formas farmacêuticas já conhecidas no mercado. São medicamentos que não possuem a mesma formulação do medicamento de referência, apesar de possuir o mesmo ingrediente ativo, com a mesma concentração e forma farmacêutica (comprimido, suspensão, xarope, cápsula). A principal diferença entre eles é que o genérico não possui nome comercial distinto, é caracterizado nome do ingrediente ativo e pela letra G, de genérico. Já o similar possui nome comercial definido pelos fabricantes, o que pode confundir os consumidores com os medicamentos de referência. Atualmente, medicamentos genéricos e similares passam por estudos laboratoriais que garantem a similaridade com o medicamento de referência. Estes estudos que seguem as legislações da ANVISA e são feitos em laboratórios credenciados pela agência, avaliam se estes medicamentos têm o mesmo comportamento que o de referência no organismo humano. Após serem aprovados pelos estudos, ambos precisam ser registrados junto à ANVISA para serem comercializados.
ADESÃO AO TRATAMENTO
Lançado o medicamento no mercado, ele passa a ser uma ferramenta importante no tratamento da pessoa. 
Também chamada de aderência ao tratamento. É a realização do tratamento, da maneira como o profissional prescritor indicou. No tempo, na dose e na forma indicados. De maneira a minimizar os desconfortos possivelmente associados à utilização do medicamento e favorecendo o benefício máximo de tal utilização. 
Todos os profissionais da saúde devem contribuir para reforçar o vínculo prescritor x paciente, de maneira a favorecer a adesão ao tratamento. 
São vários os fatores que podem comprometer a adesão e por outro lado levar ao abandono do tratamento. 
Não basta existir o medicamento que tenha eficácia e segurança comprovada e ele estar disponível no mercado para que ele funcione. A pessoa que vai usá-lo também precisar usar de forma adequada.
Adesão ao tratamento é fazer todo o tratamento como o recomendado.
Um tratamento pode ser multidisciplinar, com diferentes abordagens. Depende do profissional envolvido.
Envolve respeitar e realizar todo tratamento prescrito.
 Revisão farmacoterápica: acompanhar o que o paciente está utilizando e prescrever numa linguagem em que ele entenda.
FATORES QUE LEVAM AO NÃO CUMPRIMENTO DO TRATAMETNO (ABANDONO)
Grande número de medicamentos. Dificuldade de obtenção dos medicamentos.
Falta de disponibilidade comercial.
Esquecimento.
Dificuldade de administração.
Falta de orientação sobre as reações adversas.
Falta de esclarecimentos sobre o tempo de tratamento.
DOSE EFETIVA MEDIANA (DE50)
Dose necessárias para produzir determinada intensidade de um efeito em 50% dos indivíduos. 
Outras doses que produzem um efeito estável em outras proporções percentuais são designadas DE20, DE80, etc.
Ex. Imagine a seguinte situação hipotética. Uma plantinha “X” é usada por uma comunidade para tratar “dor de barriga”. Podemos dizer então que a planta tem a “indicação popular” para tratamento de “dor abdominal”. Um laboratório de pesquisa decide estudar essa planta. Faz um extrato dela e testa em ratos, em um modelo de “contorção abdominal”. Induzem-se as contorções experimentalmente e vai se testando diferentes doses do extrato até se conseguir produzir o efeito “anticontorções abdominais” em 50% dos ratos testados... Tem-se assim a DE50! 
Calculada por kg de peso.
a) População em teste b) Dose testada – efeito em 30% dos indivíduos. c) Dose testada – efeito em 50 % dos indivíduos. DE50. 
Figura.1.1 Sequência esquemática ilustrando o cálculo da DE50.
DOSE LETAL
Quando o efeito observado é a morte dos animais experimentais. Registra-se com DL20, DL50, DE80.
Figura.1.2 Sequência esquemática ilustrando o cálculo da DL50. 
ÍNDICE TERAPÊUTICO
Define a relação entre DL50/DE50.
Quanto maior o índice terapêutico, maior a margem de segurança.
Exemplo: imagine uma droga A, com o IT=15; uma droga B, com o IT=30 e uma droga C, com um IT=20. Qual droga destas é a mais segura? Resposta: A droga B, pois quanto maior o IT, maior a margem de segurança.
Todos estes conceitos são importantes para a Farmacologia. 
Vale destacar que estes testes de DE50 e DL50 são ensaios experimentais simples e comumente realizados nos estudos farmacológicos. Na verdade, são realizados muitos testes com as drogas. Tais estudos visam garantir eficácia e segurança na sua utilização futura com fármacos ou medicamentos. Costumamos dizer que a “droga” tem que trilhar um longo caminho até conseguir ser chamada de medicamento. Este caminho deve ser bem entendido e padronizado e seguir etapas previamente estabelecidas.
SUPERDOSAGEM
Sinais e sintomas:
A dose máxima tolerada de cloridrato de buspirona em voluntários normais foi de 375mg/dia. Quando se aproxima dos níveis máximos, os sintomas mais comumente observados são: náusea, vomito, tontura, sonolência, miose, e distúrbio gástricos. Estudos toxicológicos conduzidos com cloridrato de buspirona resultaram nos seguintes valores de DL50: camundongos, 655mg/kg; ratos, 196mg/kg, cachorros, 586mg/kg e macacos, 356mg/kg. Estas doses são centenas de vezes a dose diária recomendada para seres humanos.
Ampla margem de segurança: medicamentos que podem ser usados com doses maiores sem levar ao aumento do risco de morte pro indivíduo.
Estreita margem de segurança: relacionado ao risco de morte aumentado em função da dose utilizada.
NÍVEL PLASMÁTICO EFETIVO
A curva plasmática possibilita o entendimento do comportamento do medicamento dentrodo nosso corpo. 
A curva plasmática dá informações sobre o comportamento de um medicamento no plasma e indiretamente, no organismo como um todo. 
Para entender uma curva plasmática, nós podemos construí-la passo a passo e acrescentando informações. 
A curva vai mostrar a variação na concentração do medicamento na corrente sanguínea em função do tempo. 
Podemos fazer uma curva bem simples. 
Ex. Um medicamento “Y” é utilizado via oral (v.o.). Neste caso, o momento que o medicamento é tomado, chamamos de tempo zero (to). Com o passar do tempo este medicamento vai chegando na corrente sanguínea e sua concentração vai aumentando. Quando tudo o que tem que chegar na corrente sanguínea faz isso, temos então o pico máximo de concentração, ou a concentração máxima (Cmax) do medicamento, após um período de tempo determinado (tmax). Depois deste pico, a concentração vai descendo até que todo medicamento abandone a corrente sanguínea. 
Gráfico 1.1 Representação gráfica da concentração no plasma de uma droga hipotética em função do tempo. 
Podemos ainda acrescentar mais informações a este gráfico: 
· A saída do medicamento da corrente sanguínea é variável e de acordo com o tempo de meia vida (t1/2) do medicamento. 
· T1/2 = é o tempo necessário para que a concentração do medicamento caia para a metade. 
· Tudo que está embaixo da curva é chamado de Área Sob a Curva (ASC, ou do inglês AUC) e reflete a concentração do medicamento na corrente sanguínea. “Volume de medicamento”.
· Para cada medicamento existe o que chamamos de nível plasmático efetivo (NPE) que é a concentração mínima efetiva (CME) necessária para garantir o efeito farmacológico desejado. Ou seja, o que está acima da linha CME é a droga fazendo efeito. Por isso, tem que repetir a utilização do medicamento num intervalo específico para que se mantenha acima do NPE.
· Cada medicamento tem também o que chamamos de Concentração Máxima Tolerada ou Concentração mínima tóxica (CMT), que é a maior concentração que o organismo tolera e que não produz toxicidade. Importante que seja longe do NPE – isso interfere no intervalo do medicamento.
· O ideal é que a concentração sérica do fármaco em um paciente que recebe doses corretas seja mantida entre a CME e CMT (“janela terapêutica” para o fármaco) durante o período que se deseja que o mesmo atue, de modo a garantir a segurança do paciente e a eficácia do tratamento.
 Gráfico 1.2 Curva de concentração sérica após a administração de um fármaco por via oral (Adaptado de Ansel et al., 2000).
Todas estas informações técnicas costumam estar disponíveis nas bulas dos medicamentos e são definidas em seus estudos pré-clínicos e clínicos antes da comercialização.	
Outro conhecimento, também muito importante relacionado a curva plasmática, é que dois medicamentos são considerados bioequivalentes se os valores de Cmax, Tmax e ASC não mostrarem diferenças superiores a 20%. Os testes de bioequivalência são importantes na produção de medicamentos similares (mesmo princípio ativo) e genéricos (mesmo princípio ativo e bioequivalente). 
O gráfico 2 mostra um caso de comparação de biodisponibilidade de duas formulações distintas para o mesmo fármaco em função do tempo. Nele constata-se que uma das formulações (B) não chega sequer atingir a quantidade (concentração) mínima necessária para a obtenção do efeito farmacológico. Portanto, não é possível substituir um pelo outro, porque não são bioequivalentes.
Três curvas plasmáticas de um mesmo fármaco. A formulação eficaz é a B, pois ela atinge o NPE, mas não ultrapassa o CMT. Já a formulação A ultrapassa o CMT (que pode causar um desconforto intenso ou até a morte) e a formulação C não chega ao NPE. 
 
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
O acectofenaco possui efeitos analgésico, anti-inflamatório e antipiréticos potentes. Seu mecanismo de ação está baseado, em grande parte, em sua ação inibitória da enzima ciclo-oxigenase, que está envolvida na produção de prostaglandinas, os principais agentes dos processos inflamatórios. O acectofenaco é absorvido rapidamente como droga inalterada quando administrado via oral e seu efeito analgésico pode se iniciar 30 minutos após a ingestão de um comprimido. Atinge-se a concentração plasmática máxima após 1 a 3 horas. Uma dose de 100mg é 100% biodisponível. A Cmáx, Tmáx e a ASC aumentam de modo proporcional à dose (50-150mg). A meia-vida média de eliminação plasmáticas é de aproximadamente 4 horas e a substância original e seus metabólicos são eliminados por via renal e, em menor grau, pelas fezes. Ele é metabolizado a vários compostos. 
		
Dependendo da via de administração vai ter uma via plasmática, que vai dizer o comportamento da droga na corrente sanguínea. E com base nesse comportamento dá pra ter uma noção do comportamento da droga no corpo como um todo.	
Numa administração intravenosa: não tem subida de curva, já entra direto na corrente sanguínea.
Numa administração intramuscular: a subida é muito rápida.
Numa administração subcutânea: subida razoavelmente rápida e com pouca perda de concentração de droga (as vias injetáveis são assim).
Via oral: bastante perda, fica bastante tempo no organismo.
	Curva plasmática com os processos de absorção, distribuição e eliminação.
	 PRÓ-DROGA: drogas que entram inativas e se tornam ativas dentro do organismo.
		DROGA 	+ 	ORGANISMO RECEPTOR
 	 EFEITO BENÉFICO 		 EFEITO MALÉFICO 
 (medicamento)		 (tóxico)
							 Farmacoterapia: tratar determinada condição ou doença.
							 Diagnóstico: usar pra ver se tem resposta e saber o diagnóstico. 
							 Profilaxia: prevenção.
							 Anticoncepção: contracepção.
FATORES QUE INTERFEREM NO EFEITO DE UMA DROGA
Fatores ligados ao paciente.
Fatores ligados à doença.
Fatores ligados à administração.
Fatores não farmacológicos.
RHAUANE SIMAS – XLII – AULA 2 – 03/09
FARMACODINÂMICA
Como que os fármacos agem no nosso organismo, onde que ele age, como que ele interage com determinadas estruturas e as consequências dessa interação, ou seja, como é que surgem os efeitos farmacológicos.
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS
Uma droga é um produto químico que afeta a função fisiológica de um modo específico.
As drogas, na sua maioria, são eficazes porque se ligam a proteínas-alvos especificas:
· Enzimas
· Transportadores
· Canais iônicos
· Receptores 
A especificidade é recíproca: classes individuais de drogas se ligam somente a certos alvos, e alvos individuais reconhecem somente certas classes de droga.
Nenhuma droga é completamente específica na sua ação. Em muitos casos, o aumento da dose de uma irá afetar outros alvos que não é o principal e levar a efeitos colaterais.
RECEPTORES
Ao interagir com receptores, a droga pode interagir como agonista ou antagonista: 
AGONISTA: substância que vai ativar o receptor. Se o agonista ativa, ele vai produzir um efeito direto, abertura e fechamento de canais iônicos, ativação e inibição enzimática, modulação de canais iônicos, transcrição do DNA. Pra cada receptor um mecanismo de transdução diferente, pelo qual a estimulação vai traduzir um sinal intracelular diferente.
ANTAGONISTA: substância que vai bloquear o receptor. Mediadores endógenos bloqueados. Alguns medicamentos que são antagonistas podem ter efeito, efeito que é indireto.
AFINIDADE: tendência a se ligar. 
ATIVIDADE INTRÍNSECA: a capacidade de uma vez ligado, ativar o receptor. 
EFEITO: consequência gerada. O fármaco é como uma chave, e o receptor uma fechadura – se tem várias chaves, muitas vão se ligar a fechadura (aquelas que possuem a afinidade) e outras não vão se ligar. Das chaves que se ligam na fechadura, algumas abrem a porta (agonistas – capacidade de uma vez ligados, ativar o receptor; efeito direto) e outras não (antagonistas – se ligam e faz um efeito indireto - bloqueiam a entrada de um agonista).
CANAIS IÔNICOS
BLOQUEADORES: vão direto no canal e bloqueiam a permeação de íons. 
MODULARES: se ligam a determinadas estruturas do canal e modulam a entrada,ou seja, levam a um aumento ou diminuição da probabilidade de abertura.
ENZIMAS
INIBIDOR: pode atuar na enzima levando a inibição da reação normal. EX.: se é uma enzima envolvida com a respiração celular, ela não ocorre. Isso é muito importante já que muitas funções no nosso organismo são coordenadas por enzimas.
Teoria do Alzheimer: comprometimento da neurotransmissão da acetilcolina por uso de inibidores da degradação. Aumentando o nível de acetilcolina na fenda.
FALSO SUBSTRATO: essa substância engana a enzima e leva a produção de um metabólito anômalo; não é necessariamente uma coisa ruim, pois as vezes a enzima estava produzindo algo que a gente não quer no momento. Ex: no feocromocitomas – tumor de suprarrenal – ocorre muita produção de adrenalina, causando hipertensão – nesse caso há um medicamento que engana a enzima, deixando de produzir tanta adrenalina.
PRÓ-FARMACO: importante para alguns medicamentos que não são ativos inicialmente, precisam de uma interação com enzima para produção de fármaco ativo.
TRANSPORTE NORMAL: age como uma catapulta que tem um sítio de reconhecimento pra um ligante endógeno, e ele é jogado para dentro da célula. Como as drogas afetam esse mecanismo: 
· INIBIDOR: se ligam no sítio e bloqueiam a entrada; se ligam em um lugar aleatório e impedem o processo de transporte. 
· FALSO SUBSTRATO: se ligam ao sítio no lugar do ligante endógeno como um falso substrato – acúmulo de composto anômalo.
APLICAÇÃO EM MEDICAMENTOS
Qual alvo que o Berotec interage para exercer seus efeitos farmacológicos - receptores, canais iônicos, enzimas, transportadores? 
Interage com receptores. Tem mais afinidade com beta 2. Tem atividade intrínseca (estimula seletivamente dos receptores). Com efeito direto.
Interage com receptores. Tem afinidade. Não tem atividade intrínseca (antagonista). Tem efeito indireto: bloqueia o receptor do andrógeno – fazendo isso, impede que o andrógeno atue ali (impede que produza acne, seborreia...).
Interage com canais iônicos – inibe o influxo de cálcio. Os processos contráteis vão estar comprometidos nas membranas celulares miocárdicas e musculatura lisa (diminui batimento cardíaco, causa vasodilatação...) .
Interage com enzimas. Potente inibidor. Não vai ter degradação do GMPc, porque a enzima está inibida, consequentemente vai ter vasodilatação.
Alvo em carregadores, ou seja, em transporte. Potente inibidor. 
Alvo: receptor.
Atividade intrínseca: 
Efeito: 
Quais indicações terapêuticas pra essa droga:
TIPOS DE RECEPTOR
1. Receptores ligados à canais iônicos; 
2. Receptores acoplados à proteína G; 
3. Receptores ligados à quinases; 
4. Receptores nucleares/ligados a síntese proteica; 
IMPORTANTE: uma mesma droga pode reconhecer diferentes alvos – uma mesma molécula pode ter alvos distintos. EX: a adrenalina é uma molécula endógena ou uma droga exógena – é usada na parada cardíaca, onde ela aumenta o batimento cardíaco (reconhece um alvo no coração), broncodilatação (reconhece alvo no pulmão), faz vasoconstrição (reconhece alvo nos vasos).
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO
 ANTAGONISMO ENTRE DROGAS - ocorre por vários mecanismos: 
· Antagonismo químico: interação em solução.
· Antagonismo farmacocinético: uma droga que afeta a absorção, metabolismo ou excreção da outra.
· Antagonismo competitivo: ambas as drogas que se ligam ao mesmo receptor/sítio; o antagonismo pode ser reversível ou irreversível. Ex: atropina, escopolamina, proponolol.
· Antagonismo não-competitivo: o antagonista interrompe a associação receptor-efetor (impede que o efeito ocorra).
· Antagonismo fisiológico: dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos.
Alvo: receptor. Não tem atividade intrínseca: antagonista. Efeito: consequência do bloqueio.
Efeitos indesejados podem estar associados
A superdosagem;
Ao aumento de sensibilidade do indivíduo;
A inespecificidade da substância, agindo em vários locais;
RHAUANE SIMAS – XLII – AULA 3 – 10/09
FARMACOCINÉTICA
CONCEITOS
Para que os fármacos consigam agir, eles precisam atingir concentrações “ideais” nos diferentes órgãos onde eles têm ação. A concentração do fármaco no órgão efetor depende da capacidade do fármaco se movimentar dentro do nosso corpo e dos processos de transformação química que o fármaco sofre! A Farmacocinética é a parte da Farmacologia que estuda todos esses eventos relacionados ao movimento e a metabolização das drogas dentro do nosso organismo. Didaticamente a Farmacocinética é dividida em etapas que compreendem a absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos.
É com base na farmacocinética de uma droga que é possível responder alguns questionamentos: Quanto? Quando? Onde? E assim, podemos prever: 
Quanto, em termos de concentração; 
Quando, relacionado ao tempo;
Onde, considerando o órgão;
Ou seja, é com base na farmacocinética que nós podemos prever quanto do fármaco, depois de quanto tempo, vai estar em qual órgão. Desta maneira, é possível saber qual o melhor momento para administrar o fármaco, qual intervalo entre a utilização, em que lugar ele vai ser absorvido, qual melhor via de administração, como proceder em caso de vômito, ou diarreia após a administração via oral, se existe indicação para utilização de laxantes, diuréticos ou lavagem gástrica em caso de superdosagem via oral, entre outras questões;
FATORES QUE AFETAM A FARMACOCINÉTICA
As barreiras entre os compartimentos aquosos no corpo são constituídas de membranas celulares. Para se movimentar através destas membranas lipídicas, destacamos dois fatores importantes relacionados às drogas: 
Lipossolubilidade: habilidade que a substância tem se difundir em meios lipídicos. Afinidade com meios lipídicos. Apesar do nosso corpo ter muita água, ela é armazenada dentro de pequenos compartimentos. O nosso corpo é um conjunto de compartimentos aquosos, todos revestidos barreiras lipídicas. A célula é um exemplo de compartimento aquoso, sendo que a membrana celular representa a barreira lipídica.
As drogas precisam ter uma razoável “lipossolubilidade” para se movimentar pelo nosso corpo. Esta lipossolubilidade está relacionada com a solubilidade na membrana (coeficiente partição óleo/água) e a difusibilidade. Esse coeficiente faz uma relação entre a lipossolubilidade e a hidrosolubilidade. Se esse coeficiente for igual a 1, a habilidade de se difundir nos dois meios é igual. Se esse coeficiente for menor que um, a habilidade de se difundir na água é maior. Se esse coeficiente for maior que um, a habilidade de se difundir no óleo é maior (quanto maior o coeficiente, maior a lipossolubilidade).
Droga muito lipossolúvel chega em qualquer lugar, não tem barreiras para ela chega no SNC, atravessa BHE, chega em todos os órgãos. Às vezes, isso é ruim, podendo acarretar muitos efeitos indesejados.
Grau de ionização: habilidade que a droga tem de formar íons.
Como muitos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas (não tem fortes, porque eles tem um poder de correção muito alto), eles podem, de acordo com o pH do meio onde estão, se ionizar (formar íons) e assim existir tanto na forma ionizada como na forma não ionizada. Um ácido fraco pode se ionizar formando: 
Figura 2.1 Esquema mostrando as frações ionizadas e não ionizadas de um fármaco ácido. 
Fração ionizada tem polaridade (menos lipossolúvel – dificuldade de se difundir). Fração não-ionizada é apolar (mais lipossolúvel – facilidade de se difundir).
Se eu uso um medicamento (ácido), quando chega no estômago (ácido), o medicamento vai predominar na forma não ionizada e ali começa a absorção. O restinho que chega no intestino (alcalino) não vai ser absorvida, porque volta pra forma ionizada.
Se eu uso um medicamento (base) e ele se ioniza no meu estômago, ele não vai ser absorvido, porque está numa forma que tem dificuldade de atravessar a membrana. Na fração distal do intestino (alcalino), volta pra forma ionizada e é absorvida.
O “quanto” o ácido fraco vai se ionizar ou voltar para a forma não ionizada depende do pH do meio. Em pH baixo, ouseja em meio ácido, o ácido fraco pode até se ionizar, mas como o meio é rico em H+ , a tendência é a droga ácida fraca predominar na forma não ionizada. 
Figura 2.2 Esquema mostrando o comportamento de um fármaco ácido fraco em meio ácido. 
Em meio alcalino (básico) o contrário vai acontecer, ou seja, o ácido fraco vai tender a se ionizar e ficar nesta forma. 
Vale destacar que a forma ionizada é polar (íons possuem carga, ou seja, polaridade) e portanto, possui dificuldade de atravessar membranas lipídicas (menor lipossolubilidade). A forma não ionizada (associada) não possui carga (polaridade) então é APOLAR (lipossolúvel) e atravessa bem as membranas lipídicas. 
Assim, ácidos fracos em meio ácido, tendem a predominar na forma não ionizada, apolar, lipossolúvel e portanto, atravessam bem as membranas. 
Esse entendimento é fundamental para compreender como as drogas podem se movimentar através dos compartimentos dentro do organismo.
No nosso corpo, os fármacos existem tanto na forma não ionizada quanto na forma ionizada e a razão entre as duas formas varia com o pH. 
Nos diferentes compartimentos do nosso corpo nós temos diferença de pH. Por exemplo, na boca o pH fica em torno de 7,2 a 7,6, enquanto o pH da saliva é mais ou menos 6,4. No estômago, o pH varia de 1,0 a 3,5, dependendo se está vazio ou cheio. E no intestino costuma ir de 4,0-6,0 a 7,0-8,0, dependendo se é na fração proximal ou distal. Já no plasma, o pH é considerado neutro 7,2-7,4. Essas diferenças no pH são importantes para o funcionamento dos diferentes órgãos, assim como de suas estruturas e enzimas. Esse entendimento é fundamental para compreender como as drogas podem se movimentar através dos compartimentos dentro do organismo
O quanto um fármaco vai predominar na forma ionizada ou não ionizada vai depender então da constante de dissociação do mesmo e do pH e é determinada pela equação de Henderson-Hasselbach:
pKa: valor que metade está ionizada e metade não ionizada.
Aspirina, ácido fraco e portanto no suco gástrico não se ioniza e vai pra qualquer lugar. Já a peptidina que é uma base fraca, se ioniza muito no suco gástrico, ficando presa ali (sequestro iônico), a tendência dela é sempre voltar, porque é ali que ela se ioniza.
Segue alguns exemplos de ácidos e bases fracos e suas respectivas constante de dissociação. Figura 2.3. Valores de pKa para alguns fármacos ácidos e básicos.
Vamos observar na informação técnica do medicamento abaixo, como todo esse conhecimento pode ser valioso! Bula do Nadolol:
Farmacocinética do Nadolol: A absorção do nadolol após administração oral é variável, sendo de aproximadamente 30%. [...] Em contraste com a maioria dos agentes beta-bloqueadores adrenérgicos existentes, nadolol não é metabolizado e é excretado sob forma inalterado principalmente pelos rins. [...] O Nadolol tem baixa lipofilicidade, como indica o coeficiente de partição octanol/água (0,71). A extensão com que o Nadolol atravessa a barreira hematoencefálica é limitada.
O Nadalol tende a ser menos lipossolúvel, porque a absorção dele é aproximadamente 30%, dificuldade de ser absorvido. Além disso, coeficiente de O/A é menor que 1, ou seja, mais fácil de se difundir em meio hidrossolúvel.
TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA
Existem alguns tipos de transporte através da membrana, dos quais, podemos destacar três:
Assim, quem atravessa as membranas lipídicas? O transporte mediado por transportador é importante para fármacos que são quimicamente semelhantes a substâncias endógenas. O transporte por poros aquosos é uma alternativa para substâncias com baixo peso molecular. Destes transportes o mais comum é a difusão. E o principal fator que determina a taxa de difusão através das membranas é a LIPOSSOLUBILIDADE. Quem atravessa por difusão são as moléculas não eletrólitos, ou a fração não ionizada de ácidos e bases fracas (ou seja, substâncias mais lipossolúveis e sem carga!);
Pra atravessar a as barreiras celulares (ex: bhe, MUCOSA GASTROINTESTINAL, TÚBULO RENAL, PLACENTA), OS FÁRMACOS DEVEM ATRAVESSAR AS MEBRANAS LIPÍDICAS.
OS FÁRMACOS ATRAVESSAM AS MEMBRANAS LÍDICAS PRINCIPALMENTE POR DIFUSÃO PASSIVA E TRANSFERÊNCIA MEDIADA POR TRANSPORTADORES.
A LIPOSSOLUBILIDADE DE UM FÁRMACO É O PRINCIAPL FATOR QUE DETERMINA A TAXA DE DISUSÃO PASSIVA ATRAVÉS DAS MEMBRANAS. O PESO MOLECULAR É MENOR IMPORTANTE.
MUITOS FÁRMACOS SÃO ÁCIDOS OU BASES FRACAS, SEU ESTADO DE IONIZAÇÃO VARIA COM O PH, DE ACORDO COM A EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBACH.
COM ÁCIDOS OU BASES FRACAS, APENAS A ESPÉCIE APOLAR (A FORMA PROTONADA DE UM ÁCIDO FRACO OU A FORMA NÃO PROTONADA DE UMA BASE FRACA) PODE DIFUNDIR-SE ATRAVÉS DE MEMBRANAS LÍPIDICAS, ISSO ACARRETA A PARTIÇÃO PELO PH.
A PARTIÇÃO PELO PH SIGNIFICA QUE OS ÁCIDOS FRACOS TENDEM A ACUMULAR-SE EM COMPARTIMENTOS COM PH RELATIVAMENTE ALTO, ENQUANTO AS BASES FRACAS FAZEM O OPOSTO.
O TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES (EX: NO TÚBULO RENAL, BHE, EPITÉLIO GASTROINTESTINAL) É IMPORTANTE PARA ALGUNS FÁRMACOS QUE SÃO QUIMICAMENTE SEMELHANTES A SUBSTÂNCIAS ENDÓGENAS.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Podemos dizer que as drogas, em relação a sua administração, podem ser divididas em dois grandes grupos:
As que possuem ação local;
As que possuem ação sistêmica;
As drogas que possuem ação local são aquelas que são aplicadas localmente para agir no local. Como por exemplo, cremes aplicados na pele para tratar uma dermatite, anestésico local injetado localmente na odontologia e um broncodilator usado por inalação para tratar a asma. Ao agir localmente tem menos risco de absorção, consequentemente tem menos risco de ter efeitos indesejados sistêmicos.
As drogas que possuem ação sistêmica são aquelas que precisam ser absorvidas e a partir da corrente sanguínea conseguem alcançar os diferentes órgãos e sistemas e então agir. São exemplos, um analgésico usado por via oral para tratar a dor de cabeça, um anti-inflamatório usado via intramuscular para tratar uma tendinite, um contraceptivo usado por via subcutânea para prevenir uma gravidez indesejada! Pode usar qualquer via.
De forma geral, as principais vias de administração são: 
· Oral;
· Injeção (subcutânea, intramuscular, intravenosa, intratecal); 
· Tópica (pele, córnea, vagina, mucosa nasal); 
· Outras (sublingual, retal etc);
É importante ter claro algumas vantagens e desvantagens de cada via, ou pelo menos, de algumas vias. 
A via tópica é a via de escolha sempre que se buscar ação local e oferece menos risco de efeitos indesejados sistêmicos. No entanto, pode estar sujeita a maior perda em função da dificuldade de administração e garantia de concentração adequada no local. 
A via oral é a mais utilizada, vários medicamentos são usados por esta via, tem fácil administração. No entanto, o medicamento ao passar pelo trato gastrointestinal (TGI) pode interagir com o alimento e depender de fatores relacionados ao TGI, como pH, movimento peristáltico, função enzimática. 
Já a via injetável tem a grande vantagem de oferecer um efeito rápido, no entanto, está associada com dor na administração, necessidade de pessoal habilitado na aplicação e maior risco de contaminação microbiana. Importantes em situações de urgência e emergência. Endovenosa não tem absorção. Desvantagem é que requer técnica;
ETAPAS DA FARMACOCINÉTICA
Absorção;
Distribuição;
Biotransformação;
Excreção;
Colocar nesta sequência ajuda a tornar o estudo mais didático, no entanto, é importante lembrar que todas as etapas, com a administração múltipla, tendem a ocorrer simultaneamente.
ABSORÇÃO
Para ser absorvida, ou seja, para entrar na corrente sanguínea (como já foi especificado), a droga precisa ter lipossolubilidade. Fármacos com pouca lipossolubilidade, assim como, ácidos e bases fortes são pouco absorvidos pelo trato gastrointestinal (TGI). A via oral é uma via muito sujeita a perdas, apesar de ser a mais utilizada.
De acordo com o Rang, Ritter e Dale, 2001, a absorção no TGI depende de muitos fatores, tais como: motilidade gastrointestinal, pH gastrointestinal, tamanho das partículas e interação físico-químicacom o conteúdo intestinal (p. ex. interação química entre cálcio e antibiótico tetraciclina). O nosso sistema entérico não foi feito para tomar medicamentos, foi feito pra alimentação, quando usa um medicamento via oral está competindo com o alimento, usando os recursos do alimento (enzimas, estruturas, espaços);
A biodisponibilidade é a fração de uma dose ingerida de um fármaco que tem acesso à circulação sistêmica. A biodisponibilidade pode ser baixa como resultado de uma absorção incompleta, ou de uma metabolização pré-sistêmica na parede intestinal ou no fígado antes de alcançar a corrente sistêmica. Mesmo quando a absorção é alta, pode ter uma biodisponibilidade baixa.
A metabolização pré-sistêmica é também chamada de metabolismo de primeira passagem. Este evento ocorre para alguns fármacos e é responsável pela eliminação parcial de alguns deles ou pela formação de metabólitos ativos de outros. 
Durante os estudos pré-clínicos e clínicos estes parâmetros ficam bem estabelecidos. Ou seja, cada fármaco tem que ter bem estabelecido nas suas “informações técnicas” se ele sofre metabolismo de primeira passagem, quanto perde nesta metabolização, ou se esta etapa dá origem a metabólitos ativos e qual a biodisponibilidade absoluta do fármaco inalterado. 
A metabolização pré-sistêmica pode levar a necessidade de uma dose maior via oral do que por outra via. Ou seja, se houver grande perda antes de alcançar a corrente sistêmica, a dose via oral tem que ser estabelecida de tal maneira que garanta a obtenção da dose terapêutica, considerando a fração que vai ser perdida na primeira passagem pelo fígado. 
Outra consideração a ser feita é em relação à variação individual na função hepática. Ou seja, se houver grande variação individual na primeira passagem, isto pode resultar em imprevisibilidade de efeitos quando o fármaco for administrado via oral. 
Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou parede intestinal que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a absorvida. A isso se chama metabolismo de primeira passagem ou pré-sistêmico que reduz a biodisponibilidade do fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. O metabolismo pré-sistêmico é importante para muitos fármacos terapêuticos, o que é problemático porque:
· É necessária uma dose muito maior do fármaco quando é administrado por via oral do que por outras vias. O fármaco tem uma baixa disponibilidade via oral, então vai usar uma determinada dose, se usar por outra via que a disponibilidade é alta, a dose vai ter que ser diferente/menor.
· Ocorrem grandes variações individuais na extensão do metabolismo de primeira passagem de determinados fármacos, resultando em imprevisibilidade de efeitos quando de sua administração por via oral. Como é imprevisível a quantidade dele que vai alcançar o órgão alvo, vai ter que iniciar com a menor dose, ir aumentando essa dose, de forma que ache a dose que vai produzir um efeito clínico.
Biodisponibilidade média do bromazepam: 84% fração da droga que alcança a corrente sanguínea sistêmica. 
Biodisponibilidade: 100%. Ou seja, tanto faz usar de forma oral ou por outra via.
Entra no corpo inativo, são metabolizadas e fica ativa (chega na corrente sanguínea) baixa biodisponibilidade. 
Sofre metabolismo de primeira passagem, usada uma vez ao dia tem efeito mesmo com uma dose ativa, ou seja, o efeito dela possivelmente não se deve a própria sibutramina, mas aos metabólicos farmacológicos ativos (que ficam mais tempo). A disponibilidade é baixa, mas isso favorece a formação de metabólicos que no fim das contas garante efeito.
Biodisponibilidade: não é maior que 30%. Ele não é metabolizado, excretado na forma inalterada não sofre metabolismo de 1º passagem, ou seja, as chances da biodisponibilidade ser 30% é quase certa.
Altamente polar: absorção baixa. Biodisponibilidade: 1%, capaz de produzir um efeito farmacológico. Precisa ser ajustada dependendo da via.
Consequências do Metabolismo de primeira passagem. A importância do metabolismo vai ser variável dependendo da droga em questão.
Pró-fármaco: metabolismo de primeira passagem é extremamente importante, funciona como um processo de biotivação, transformando a cortisona em hidrocortisona, que é o que vai agir.
Fármaco ativo e forma metabólico ativo, o metabolismo de primeira passagem não é tão importante, porque se não ocorrer, ele continua sendo ativo.
Paracetamol forma um metabólico tóxico, por isso o metabolismo dele é importante.
Podemos observar neste esquema que o Metabolismo de Primeira Passagem é importante para a ativação de pró-fármacos, contribui para o efeito de fármacos com metabólitos ativos e ainda pode levar a produção de metabólitos tóxicos. Além destas três situações ainda pode ocorrer eliminação parcial ou total da droga. Exemplos de fármacos que sofrem significativa eliminação de primeira passagem: aspirina, levodopa, lidocaína, morfina, propranolol, salbutamol etc.
DISTRIBUIÇÃO
Chegando na corrente sanguínea a droga pode ser distribuída. É o sangue que é responsável pela distribuição das drogas. Assim, órgãos mais vascularizados tendem a receber maior quantidade de droga. Por outro lado, órgãos poucos vascularizados como a gordura recebem apenas substâncias muito lipossolúveis, que chegam lá por difusão.
No sangue, a droga pode apresentar-se de duas formas: ligada e não ligada (reversível, temporária).
As drogas podem se ligar às proteínas plasmáticas e veicularem na corrente sanguínea desta maneira. A fração ligada tende a ficar mais tempo na corrente sanguínea e a alcançar o órgão efetor (onde vai fazer efeito!) mais lentamente. Em função disso, costuma-se se dizer que a porção ligada é “inativa”. Enquanto a porção livre chega mais rapidamente no órgão e assim torna-se ativa mais rapidamente, por isso é tida como “ativa”. 
Das proteínas plasmáticas, a albumina é a mais importante; a β-globulina e a glicoproteina ácida também ligam alguns fármacos. 
Os fármacos ácidos se ligam a albumina principalmente (cerca de duas moléculas por molécula de albumina). Os fármacos básicos podem se ligar as outras proteínas. 
A ligação às proteínas é saturável. Isso pode ser um problema, pois a o aumento da dose do fármaco pode levar a um aumento da concentração da porção livre (ativa). 
A extensa ligação às proteínas plasmáticas pode retardar a eliminação das drogas também, pois pode retardar o metabolismo e a filtração glomerular. 
Outro fator a ser considerado é que a competição entre fármacos pela ligação às proteínas plasmáticas pode também levar a interações importantes. Se dois fármacos têm a tendência a se ligar e um deles tiver mais afinidade, o outro pode ficar mais livre e portanto, tornar-se mais ativo. 
Na esquerda da imagem tem as drogas que não se ligam as proteínas plasmáticas. Na direita as drogas que estão fortemente ligadas a proteínas plasmáticas.
Não ligadas: chega mais rapidamente no órgão, chega mais rapidamente pra ser biotransformada, chega mais rapidamente para ser eliminada. Curva plasmática tem uma ascensão muito rápida e queda muito acentuada. Pode ser útil: anestésico rápido.
Ligadas: chega mais lentamente no órgão, chega mais lentamente pra ser biotransformada, chega mais lentamente para ser eliminada. Curva plasmática é uma soma da fração livre com a fração ligada. Absorção, distribuição e eliminação mais lentas. Meia vida maior. Se usa duas drogas e as duas se ligam a proteínas, vai mudar isso, porque não tem um estoque de proteínas plasmáticas ilimitado. Elas servem pra todas as drogas, pode houver disputa e saturação. 
A ALBUMINA PLASMÁTICA É A PROTEÍNA MAIS IMPORTANTE, A B-GLOBULINA E A GLICOPROTEÍNA ÁCIDA TAMBÉM SE LIGAM ALGUNS FÁRMACOS.
A ALBUMINA PLASMÁTICA LIGA PRINCIPALMENTE FÁRMACOS ÁCIDOS (APROXIMADAMENTE DUAS MOLÉCULAS POR MOLÉCULA DE ALBUMINA). OS FÁRMACOS BÁSICOS PODEM LIGAR-SE À B-GLOBULINA E À GLICOPROTEÍNA ÁCIDA.
A LIGAÇÃO SATURÁVEL ÀS VEZES LEVA A UMA RELAÇÃO NÃO-LINEAR ENTRE A DOSE DO FÁRMACO E A CONCENTRAÇÃO DE SUA PORÇÃOLIVRE (ATIVA).
UMA EXTENSA LIGAÇÃO PROTEICA RETARDA A ELIMINAÇÃO DO FÁRMACO (METABOLISMO E/OU FILTRAÇÃO GLOMERULAR).
A COMPETIÇÃO ENTRE FÁRMACOS PELA LIGAÇÃO PROTEICA PODE, EMBORA RARAMENTE, LEVAR AINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS CLINICAMENTE IMPORTANTES.
Quanto ao volume de distribuição, os autores Rang, Dale e Ritter, 2001 ainda destacam alguns pontos importantes. 
O volume de distribuição (Vd) faz uma relação entre a concentração do fármaco no plasma e o volume de líquido corporal necessário para conter o conteúdo total do fármaco no organismo em uma concentração igual à do plasma. 
A água corporal está distribuída em quatro compartimentos principais, totalizando 50 – 70% do peso corporal: plasma (5%), líquido intersticial (16%), líquido intracelular (35%) e líquido transcelular (2%). Sendo que na mulher o percentual tende a ser menor. A gordura tende a representar pelo menos 20% do peso corporal. 
Fármacos que não são lipossolúveis ficam confinados principalmente no plasma e no líquido intersticial, a maioria não penetra no sistema nervoso central após uma dose única. Por outro lado, os fármacos lipossolúveis podem chegar a qualquer compartimento e tendem a se acumular na gordura. 
Para os fármacos que se acumulam fora do plasma (por ex. na gordura), o Vd pode ser superior ao volume corporal total.
Bula da Duloxetina – distribuição: A Duloxetina é altamente ligada (> 90%) às proteínas, ligando-se primeiramente à albumina e à glicoproteína α1-ácida. A ligação proteica não é afetada pela insuficiência renal ou hepática. Nesta bula é possível ver que a Duloxetina se liga às proteínas plasmáticas. É possível ver qual a fração de Duloxetina ligada, qual a fração livre. E quais proteínas plasmáticas foram ligadas.
OS PRINCIPAIS COMPARTIMENTOS SÃO:
· PLASMA (5% DO PESO CORPORAL); 
· líQUIDO INTERTICIAL (16%);
· LÍQUIDO INTRACELULAR (35%);
· LÍQUIDO TRANSCELULAR (2%); 
· GORDURA (20%);
O VOLUME DA DISTRUIÇÃO (Vd) É DEFINIDO COMO O VOLUME DE PLASMA QUE PODERIA CONTER TODO O CONTEÚDO CORPORAL DO FÁRMACO EM UM CONCENTRAÇÃO IGUAL À DO PLASMA.
FÁRMACOS QUE NÃO SÃO LIPOSSOLÚVEIS FICAM CONFINADOS PRINCIPALMENTE NO PLASMA E NO LÍQUIDO INTERSTICIAL, A MIORIA NÃO PENETRA NO CÉREBRO APÓS UMA DOSE AGUDA.
OS FÁRMACOS LIPOSSOLÚVEIS CHEGAM A TODOS OS COMPARTIMENTOS, PODENDO ACUMULAR-SE NA GORDURA.
PARA OS FÁRMACOS QUE SE ACUMULAM FORA DO PLASMA (eX: NA GORDURA OU LIGADOS NOS TECIDOS), O VD PODE EXERCER O VOLUME CORPORAL TOTAL.
Após a distribuição, a droga alcança o órgão efetor e pode exercer seu efeito farmacológico (farmacodinâmica); 
E depois pode ser eliminada do organismo. 
Como a eliminação na maioria das vezes ocorre por via renal e para utilizar esta via o medicamento precisar ser razoavelmente polar... assim, o medicamento precisa sofrer alterações na sua estrutura para conseguir isso! 
A Biotransformação é o nome dado àquelas modificações químicas.
BIOTRANSFORMAÇÃO
A Biotransformação é o conjunto de reações químicas que visam facilitar a excreção dos medicamentos. Tais reações contribuem para tornar o medicamento mais polar e assim mais facilmente excretável; geralmente estas reações ocorrem no fígado, mas podem ocorrer em outras estruturas; envolvem duas fases chamadas de fase I e fase II.
Formar produtos que sejam mais hidrossolúveis, e consequentemente mais facilmente excretáveis.
Essas reações costumam ser catalisadas pelas enzimas do citocromo P450, sistema de monoaminooxigenases presente no fígado. 
As reações de fase I geralmente são reações de quebra, como oxidação, redução e hidrólise. Formam produtos que podem ser mais reativos. Também podem ser farmacologicamente ativos ou não, tóxicos ou não, carcinogênicos ou não. Nesta primeira etapa, ocorre um ataque químico à estrutura da droga e expõe nela radicais polares (como OH, SH, COOH) que vão funcionar como ganchos para a próxima etapa. 
As reações de fase II envolvem a conjugação do grupo reativo inserido ou exposto na fase I com moléculas endógenas, como aminoácidos, peptídeos entre outros (glicina, glutationa, glicuronídeo). Esses conjugados formados costumam ser inativos e polares. E eliminados facilmente. Depois de conjugados, alguns produtos ainda conseguem voltar para a corrente sanguínea sistêmica, devido a circulação enterohepática. São eliminados pela bile, reativados no intestino por enzimas locais e depois reabsorvidos. 
No esquema abaixo, pode-se observar o ciclo enterohepático. É possível observar que a droga é melhor absorvida na forma lipofílica (apolar). Por outro lado, a forma conjugada é a forma que é mais facilmente excretada. Caso a droga, chegue aos rins em sua forma lipofílica, a tendência é que ocorra reabsorção. As drogas que chegam no rim e ainda estão lipossolúveis são reabsorvidas.
AS REAÇÕES DE FASE I ENVOLVEM OXIDAÇÃO, REDUÇÃO E HIDRÓLISE:
· GERALMENTE FORMAM PRODUTOS QUIMICAMENTE MAIS REATIVOS, QUE PODEM SER FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS, TÓXICOS OU CARCINOGÊNICOS. 
· COM FREQUÊNCIA ENVOLVEM UM SISTEMA DE MONOAMINOXIGENASES, NO QUAL O CITOCROMO P450 DESEMPENHA PAPEL FUNDAMENTAL.
AS REAÇÕES DE FASE II ENVOLVEM A CONJUGAÇÃO (EX GLICURONIDAÇÃO) DE UM GRUPO REATIVO (GERALMENTE INSERIDO DURANTE A REAÇÃO DE FASE I) E NORMALMENTE LEVAM À FORMAÇÃO DE PRODUTOR INATIVOS E POLARES QUE SÃO ELIMINADOS FACILMENTE.
ALGUNS PRODUTOR CONJUGADOS SÃO ELIMINADOS PELA BILE, REATIVADOS NO INTESTINO E DEPOIS REABSORVIDOS (“CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁICA”).
A INDUÇÃO DAS ENZIMAS P450 PODE ACELERAR ACENTUADAMENTE O METABOLISMO HEPÁTICO DOS FÁRMACOS.EM CONSEQUÊNCIA, PODE HAVER AUEMTNO DA TOXICIDADE DE FÁRMACOS QUE POSSUEM METABÓLICOS TÓXICOS.
O METABOLISMO PRÉ-SISTÊMICONO FÍGADO OU NA PAREDE INESTINAL REDUZ A BIODISPONIBILIDADE DE DIVERSOS FÁRMACOS QUANDO SÃO ADMINISTRADOS POR VIA ORAL.
O medicamento é biotransformado? Sim. 
O Citocromo P450 participa do processo? Sim, CYP;
Quais são os metabólitos formados? Glicoronídeo e sulfato.
Quais reações envolvidas na biotransformação? Oxidação, conjugação;
Onde o medicamento é metabolizado? Fígado;
Quais as vias de eliminação do medicamento? Urina e fezes;
Quais são as enzimas envolvidas no processo de biotransformação? CYP2D6 e CYP1A2;
EXCREÇÃO
RIM – sangue passando, drogas não lipossolúveis não conseguem voltar e vão sair. Drogas lipossolúveis podem ser reabsorvidas e metabolizadas de novo. 
A MAIORIA DOS FÁRMACOS ATRAVESSA LIVREMENTE O FILTRO GLOMERULAR, A NÃO SER QUE APRESENTEM UMA EXTENSA LIGAÇÃO COM PROTEÍNAS PLASMÁTICAS.
MUITOS FÁRMACOS, ESPECIALEMNTE OS ÁCIDOS E BASES FRACAS, SÃO SECRETADOS ATIVAMENTE PARA O INTERIOR DO TÚBULO RENAL, SENDO ELIMINADOS MAIS RAPIDAMENTE.
FÁRMACOS LIPOSSOLÚVEIS SÃO REABSORVIDOS PASSIVAMENTE POR DIFUSÃO NO TÚBULO, NÃO SENDO EFICIENTEMENTE ELIMINADOS NA URINA.
DEVIDO À PARTIÇÃO PELO PH, ÁCIDOS FRACOS SÃO ELIMINADOS MAIS RAPIDAMENTE EM URINA ALCALINA E VICE-VERSA.
DIVERSOS FÁRMACOS IMPORTANTES SÃO REMOVIDOS PREDOMINANTEMENTE POR ELIMINAÇÃO RENAL,PODENDO CAUSA TOXICIDADE EM IDOSOS E PACIENTES COM DONEÇA RENAL.
Se manipular o PH urinário, pode aumentar a excreção de ácidos; deixando mais básicos.
Quando aumenta o fluxo urinário, o organismo vai ser depurado.
Fenobarbital (ácido) - fluxo urinário aumenta vai sendo depurado lentamente, porque a urina está acida. Se alcalinizar essa urina, a depuração aumenta com o aumento do fluxo urinário. 
Anfetamina é uma droga básica, se acidifica a urina ela vai embora, porque ioniza.
Na urina alcalina eliminação bem baixa.
Considerações finais: podemos observar que todas as fases se associam de forma a criar uma curva plasmática e assim podemos entender a movimentação do medicamento dentro do nosso corpo. 
RHAUANE SIMAS – XLII – AULA 3 – 10/09
NEUROTRANSMISSÃO E SNA
CONCEITOS
Neurônio: célula funcional do SN; constituído de um corpo, dendritos e axônio; célula excitável, capaz de se estimular e propagar esse estímulo; capaz de se comunicar com outras células (neurônios ou não) neurotransmissão (transmite informação a partir dele para outra célula); 
A neurotransmissãoocorre na sinapse, constituída pelo final do neurônio (axônio pré sináptico), espaço entre neurônio e a outra célula (membrana sináptica) e pela membrana da outra célula (membrana pós sináptica). 
Essa neurotransmissão é eletroquímica: elétrica porque envolve íons (sódio, potássio, cloro – íons que ficam passando através da membrana modificando o potencial de membrana – a célula pode se despolarizar pela entrada de sódio e cálcio e pode hiperpolarizar pela saída de potássio e entrada de cloreto na célula) e química porque envolve um neurotransmissor (o neurônio é capaz de sintetizar vários neurotransmissores, geralmente o neurônio recebe o nome a partir do neurotransmissor que ele sintetiza);
Tem neurônios colinérgicos: sintetizam acetilcolina. Tem neurônios adrenérgicos: sintetizam noradrenalina. Tem neurônios dopaminanérgicos: sintetizam dopamina; entre outros...
PEPS: potencial excitatório pós sináptico; 
PIPS: potencial inibitório pós sináptico;
Neurotransmissor: é uma substância química produzida pelo neurônio para exercer ações no nosso organismo, praticamente cada neurotransmissor está relacionado com uma dada função/ação; para ser considerado um neurotransmissor tem alguns requisitos;
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO
Neurotransmissores clássicos: etapas de vida bem descritos; principalmente acetilcolina e a noradrenalina – ações na periferia do SNA;
Ciclo de vido do neurotransmissor (Nt): Síntese Nt (a partir de enzimas, que catalisam a formação do neurotransmissor de um substrato; pode ocorrer em uma ou mais etapas, ele vai ser armazenado em vesículas, tudo isso ocorre dentro do neurônio; quando chega o PA no neurônio, as vesículas são empurradas até o final do neurônio a vão cair na fenda sináptica por um mecanismo de exocitose e vão agir sobre os receptores específicos para ele) ação do Nt nos receptores degradação do Nt (ocorre onde tiver enzima que degrade esse neurotransmissor, se tiver a enzima tiver na FS a degradação ocorre ali, se a enzima for intracelular (dentro do neurônio pré ou pós sináptico), o neurotransmissor vai ter que ser captado para ser degradado;
Alvos: receptor, canal, enzimas, transportadores (tanto do precursor, quanto do próprio produto que será degradado ou reutilizado;
SISTEMA NERVOSO
Sistema Nervoso Central: encéfalo e medula espinal; ações centrais controlam as nossas funções mais nobres;
Sistema Nervoso Periférico: tudo que sai ou chega no SNC;
· SNA
· Eferentes somáticos
· Aferentes somáticos e viscerais
· Sistema nervoso entérico;
SNA: se divide em simpático e parassimpático, compreende todas as funções que independem da nossa vontade ou consciência (não precisar pensar para que elas aconteçam); 
Principais processos autonômicos:
· Contração e relaxamento do musculo liso;
· Todas as secreções exócrinas;
· Algumas secreções endócrinas;
· Batimentos cardíacos;
· Metabolismo;
· Respiração;
Tanto o SNA parassimpático, quanto o simpático são constituídos por dois neurônios: primeiro neurônio e segundo neurônio (se comunicando através de um gânglio sináptico);
SNA parassimpático: origem craniossacral; primeira fibra longa, segunda fibra curta;
SNA simpático: origem toracolombar; primeira fibra curta, segunda fibra longa;
Simpático: primeiro neurotransmissor – acetilcolina, que age sobre um segundo neurônio em um receptor nicotínico. O segundo neurotransmissor – noradrenalina, que age sobre um órgão em um receptor adrenérgico; excitação, estresse;
Parassimpático: primeiro neurotransmissor – acetilcolina, que age sobre um segundo neurônio em um receptor nicotínico. O segundo neurotransmissor – acetilcolina, que age sobre um órgão em um receptor muscarínico; saciedade, repouso, reparo;
Medula adrenal: parece funcionar como um segundo neurônio na via simpática, liberando adrenalina, ao invés de noradrenalina;
Reação típica simpática: reação que ocorre no nosso corpo diante de uma situação de fuga ou luta; coração aumenta o batimento cardíaco, pupila dilata, saliva espessa, brônquios dilatam para receber mais O, sistema digestório para;
	SEMELHANÇAS
	DIFERENÇAS
	Anatômicas: 2 neurônios dispostos em série que se comunicam por um gânglio simpático (onde há liberação de Ach) e inervam diferentes órgãos;
	Anatômicas: origem das fibras; localização espacial do gânglio; órgão inervado;
Tipo de efeito: centralizado x generalizado;
Função: estresse/excitação x saciedade e repouso;
Neurotransmissor: liberado pelo neurônio pós ganglionar para atuar no órgão. Noradrenalina x Ach
RHAUANE SIMAS – XLII – AULA 4 – 24/09
TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
CONSIDERAÇÕES E LOCALIZAÇÃO DAS SINAPSES
Estuda todas as sinapses que fazem o uso da noradrenalina como neurotransmissor; essas sinapses são divididas em níveis central e periférico. Em nível central tem a noradrenalina relacionada com ações centrais, como recompensa, humor, controle do ciclo sono e vigília, controle da PA; em nível periférico tem a noradrenalina relacionada com ações periféricas, principalmente autonômicas simpáticas, como funções metabólicas, contráteis, secretórias;
Noradrenalina: neurotransmissor presente nas sinapses adrenérgicas; adrenalina: hormônio liberado na corrente sanguínea que atua em todos os locais de sinapses adrenérgicas;
Neurônio: acaba em varicosidades, onde cada uma pode fazer sinapse com uma outra célula; capaz de produzir um efeito generalizado e difuso, porque um único neurônio pode se conectar com várias outras células;
RECEPTORES
Receptores adrenérgicos: alfa e beta; no SNC tem alfa e beta, no SNP autonômico simpático tem alfa e beta também; 
A principal classiFIção faRMACOLÓGICA em subtipos alfa e beta baseou-se originalmente na ordem de POTÊNCIA de agonistas e, posteriomrente, em antagonistas seletivos.
subtipos dos receptores adrenérgicos:
· dois principais subtipos de receptor alfa (alfa 1 e alfa 2), divididos cada um deles em três subtipos adicionais;
· três subtipos de receptores B-adrenérgiocs (B1, b2, B3);
· todos pertencem à super famÍlia de receptores acoplados à proteÍna G.
Segundos mensageiros:
· os receptores apadrenérgiccs alivam a fosfclipase C, produzindo trisfosfato de iiositol e diacilglicerolcomo segundos mensageiros; 
· os receptores ag-adrenérgicos inibem a adenililciclase, diminuindo a função de AMPc;
· todos os tipos de receptores b estimulam a adenilil ciclase. 
Os principais efeitos da ativação dos receptores são os seguintes:
· receptores aLFA1: vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal, secreção salivar e glioogenólise hepática; 
· receptores alfa2: inibição da liberação de transmissores (incluindo a liberação de noradrenalina (AUTOINIBITÓRIO) e acetilcolina pelos nervos autônomos), agregação plaquetária, contração do músculo liso vascular, inibição da liberação de insulina; 
· receptores B1: aumento da frequência e da forçade contração cardíacas, hipertrofia cardíaca tardia; 
· receptores b2: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremores musculares; 
· receptores B3: Lipólise.
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA
1º síntese da noradrenalina;
2º noradrenalina armazenada em vesículas, a membrana da vesícula é constituída do mesmo material da membrana do neurônio, o objetivo é proteger a noradrenalina para não ser degradada antes de ser utilizada 
3º Quando chega o PA que estimula o neurônio a liberar o neurotransmissor, essas vesículas são empurradas para o final do axônio de forma a liberar a noradrenalina em grande quantidade processo de exocitose, membrana da vesícula se fundindo com a membrana do neurônio (mesmo material) e liberando a noradrenalina na fenda;
4º noradrenalina age se ligando aos receptores, quando se liga aos receptores pós sinápticos produz uma resposta intracelular; e pode se ligar aos receptores pré-sinápticos, autorregulando a sua liberação; 
5º Após agir em receptores, ela pode ser inativa, para não deixar a noradrenalina agindo por tempo indefinido. Para ser inativada precisa ser captada (processo de captação) é necessário pra que elapossa ser degradada, pois as enzimas que fazem essa degradação são preferencialmente intracelulares. A noradrenalina tem praticamente duas enzimas de degradação: a MAO -monoaminooxidase (enzima pré-sináptica, ou seja, a noradrenalina vai ser captada para dentro do neurônio pré-sináptico para ser degradada); Outra enzima envolvida na degradação da noradrenalina é a COMT – catecol-o-metiltransferase (mais presente em células pós-sinápticas; captação praticamente por difusão);
6º Degradação: MAO e COMT;
 
A tirosina é um aa, que vem da alimentação, ela vai para todos os locais de síntese de monoaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), o que determina a quantidade de tirosina pra cada local é variável, porque muitas vezes, falta em um local;
DOPA sofre ação da DOPA descarboxilase e vira dopamina: dentro da vesícula, poque a dopamina também é uma monoamina e pode ser degradada pela MAO;
Nos neurônios dopaminérgicos, localizados em outros locais, essa síntese para na dopamina, não é produzido noradrenalina;
Em algumas situações, como no Parkinson, falta dopamina, mas não falta noradrenalina não sabe muito bem o porquê tem em algum lugar e no outro não. Para tratar o Parkinson não pode ser dopamina, porque não atravessa a BHE, então usa-se DOPA, que é capaz de atravessar a BHE; 
Nos neurônios noradrenérgicos: a síntese vai até a noradrenalina;
Na suprarrenal a via de síntese não para na noradrenalina, vai além e produz adrenalina, pois tem a enzimas feniletanolamina N-metiltransferase;
A estrutura semelhante entre noradrenalina e adrenalina faz com que ambas reconheçam, atuem e interajam com os mesmos receptores;
Catecolaminas: noradrenalina (neurotransmissor), adrenalina (hormônio), dopamina (neurotransmissor), isoprenalina (molécula sintética que foi produzida por ser estruturalmente semelhantes as outras catecolaminas e teve seu uso clínico, mas teve efeitos indesejados);
A síntese do transmissor envolve o seguinte: 
· A L-tirosina é convertida em di-hidrotdfenialanha(dopa) pela tirosina hidrcidlase (etapa limitante). A tirosina hidroxilase ocorre apenas em neurônios catecolaminergicos.
· A dopa É convertida em dopamina pela dopa descarboxilase.
· A dopanina é convertida em norepinefrina pela dopamha B-Hdroxiase (DBH), localizada nas vesículas sinápticas.
· Na medula da suprarrenal, a norepinefrina É convertida em epinefrina pela feniletanotaminatai-metilbansferase. 
ARMAZENAMENTO DO transmissor: a norepinefrina é aRMazenada em alta concentração nas vesículas sinápticas, juntamente com ATP, cromogranita e DBH, todos os quais são liberados por exocitose. O transporte de norepineliina para o interior das vesículas ocorre por um transportador sensível a reserpina (VMAT). O conteúdo de norepinefrina no citOsol É noRMALMENTE baixo, pela preseNça de monoaninooxidase nas terminações nervosas. 
A liberação do transmissor ocorre nomtalmente por exocitose mediada pelo Ca2+ a partir de varicosidades presentes na rede tenninal. Ocorre liberação não exocitótica em resposta a agentes simpatomiméticosde ago indireta (p. ex., anfetamina), que deslocam a norepinefrinadas vesículas.A norepinefrina sai da fenda pela ação do transportador NET (transporte reverso). 
A ação do transmissor é FINalizada pRiNCIpalmente pela captura da norepinefrina nas teRMiNações nervosas (cAPTURA 1). A CAPTURA 1 É BLOQUEADA POR FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS E COCAÍNA.
A LIBERAÇÃO DE NORADRENALINA É CONTROLADA POR RETROALIMENTAÇÃO AUTO-INIBITÓRIA MEDIADA PELOS RECITORES ALFA2-ADRENÉRGICOS;
a cotransMissão OCORRE em muitas teRMInações nervosas noradrenérgicAs, sendo o ATP e o neuropeptídeo Y frequentemente co-liberados com NA. O ATP medeia a fase inicial da cONtração da musculatura lisa em resposta à atividade nervosa simpÁTICA.
AÇÕES DA NORADRENALINA
Musculatura lisa:
· Contração da musculatura lisa por estimulação alfa1 (vasoconstrição);
· Relaxamento da musculatura lisa (brônquica, uterina) por B2;
Terminações nervosas:
· Efeito inibitório por agirem em alfa2;
Coração:
· Efeitos estimuladores por atuação nos receptores B1;
Metabolismo:
· Convertem as reservas energéticas em combustíveis imediatos (aa, ácidos graxos, glicose, carboidratos simples); catabólica (quebra para gerar energia);
Outros efeitos:
· Musculatura esquelética; 
· Liberação de histamina; a noradrenalina é capaz de inibir a liberação de histamina pelos mastócitos, importante em choque anafilático;
Choque anafilático: parada cardíaca, parada respiratória, liberação de muita histamina adrenalina é administrada primeiramente;
EFEITOS DAS DROGAS NA TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA
Influência na quantidade de noradrenalina endógena disponível, afetando:
· A síntese;
· O armazenamento;
· Liberação;
· A captação;
· A degradação;
Interação com receptores adrenérgicos:
· Agonistas adrenérgicos: noradrenalina, adrenalina, isoprenalina;
· Antagonistas adrenérgicos;
· Exemplos de fármacos que afetam as etapas da neurotransmissão adrenérgica, ou seja, fármacos que influenciam a quantidade de noradrenalina disponível na FS:
· Metildopa: pouco utilizada clinicamente; 
· Aminas simpaticomiméticas (ex: anfetaminas): imitam o sistema nervoso simpático;
· Antidepressivos tricíclicos;
· Antidepressivos inibidores da MAO (IMAO);
METILDOPA
A metildopa dá origem a um falso transmissor (metilnoradrenalina), que é um agonista alfa2-adrenérgico potente, assim causando uma forte retroalimentação inibitória pré-sináptica (bem como ações centrais) interfere na síntese e na própria liberação. Raramente usada como agente anti-hipertensivo; usado em feocromocitoma (tumor de suprarrenal), que está produzindo muita adrenalina, essa adrenalina em excesso pode estar provocando um quadro grave de hipertensão;
AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS
As aminas simpaticominéticas de ação indireta (ex: anfetamina, efedrina, tiramina) são acumuladas pela captura 1 e deslocam a noradrenalina das vesículas, permitindo seu escape;
O efeito final é aumentar a liberação na fenda, vai ocorrer uma avalanche de noradrenalina na FS;
Inibem o armazenamento, a degradação e a recaptação muita noradrenalina na fenda, produzindo ações centrais;
As ações periféricas das aminas simpaticomiméticas de ação indireta incluem broncodilatação, pressão arterial aumentada, vasoconstrição periférica, aumento da frequência cardíaca e da força de contração do miocárdio, e inibição da motilidade intestinal. Essas drogas têm ações centrais importante, que são responsáveis pelo seu significativo potencial de abuso e pelas suas limitadas aplicações terapêuticas;
Uso no TDH é bastante controlado;
Pode levar a efeitos indesejados em usos descontrolados;
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
Os fármacos que inibem a captura 1 incluem cocaína e fármacos antidepressivos tricíclicos. Os efeitos simpáticos são aumentados por tais fármacos;
Inibem a recaptação, pode inibir de forma não seletiva a recaptação de noradrenalina, dopamina e serotonina;
ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA MAO (IMAO)
Leva a um aumento da sobrevida da noradrenalina;
Pouco utilizados como antidepressivos hoje em dia;
· Interações com receptores adrenérgicos:
AGONISTAS – NORADRENALINA, ADRENALINA, ISOPRENALINA
Não seletivos entre os receptores alfa e beta;
Podem ser totais ou parciais;
Ativam o receptor e produzir o efeito celular que esse receptor é responsável;
A noradrenalina e a adrenalina mostram relativamente pouca seletividade de receptor; 
Agonistas alfa1 seletivos incluem fenilefrina (usada para anestésicos locais) e oximetazolina (usada como descongestionante nasal); são aminosimpaticomiméticas, ou seja, além de influenciar na neurotransmissão elas atuam em receptores alfa1; são vasoconstritores. 
Agonistas alfa2 seletivos incluem clonidina e alfa-metilnoradrenalina. Esses agentes causam queda de pressão sanguínea, em parte por inibição da liberação de noradrenalina e em parte por uma ação central. A metilnoradrenalina é formada como falso transmissor a partir de metildopa, desenvolvida como um fármaco hipotensor (hoje em dia praticamente absoleto). 
Agonistas B1 seletivos incluema dobutamina. O aumento da contratilidade cardíaca pode ser útil clinicamente, mas todos os agonistas B1-adrenergicos podem causar arritmias cardíacas;
Agonistas B2 seletivos incluem salbutamol, terbulina e salmeterol, usados principalmente na asma por sua ação broncodilatadora;
Agonistas B3 seletivos podem ser desenvolvidos para o controle da obesidade;
USO CLÍNICOS DOS AGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS:
Sistema cardiovascular:
· parada cardíaca: ADRENALINA – reativa o sistema cardiaco, respiratório vasoconstrição, vasodilatação;
· choque cardiogenicO: dobutamlna (agonista B1)
AnaFilaxia (hipersensibilidade aguda): ADRENALINA. 
o Sistema respiratório: 
· asma: agonisTas seletivos de receptores B2 (salbutamol, terbuTalIna, salmeterol, foRMotEROL) broncodilatação;
· descongestão nasal: gotas contendo OXIMETAZOLINA ou efedrIna para curta duraÇÃo de uso. 
Outras indicações: 
· ADRENALINA: em associaÇÃO COM anestésicos locais para prolongar sua ação. OS ANESTÉSICOS LOCAIS TÊM UM EFEITO VASODILATADOR, FAVORENCENDO SUA AÇÃO PARA AGIR SISTEMICAMENTE), PARA DIMINUIR ESSA AÇÃO SISTÊMICA SE ASSOCIA COM UM VASOCONSTRITOR, QUE PRENDE O ANESTÉSICO NO LOCAL;
· o trabalho de paRTo prematuro (salbutamol); POR CAUSAR RELAXAMENTO UTERINO;
· agonistas aLFA2 (p. ex., clonIdIna): para reduzir a pressão arterial e a pressão intraocular; como ADJUVANTE DURANTE a retirada de drogas em dependentes; para reduzir os RUBORES da menopausa; e para reduzir a frequÊncia das crises de enxaqueca;
Alguns efeitos adversos observados com agonistas adrenérgicos: insônia, arritmias, tremores, hiperatividade, náuseas e cefaleias. 
ANTAGONISTAS
Geralmente bem seletivos para receptores alfa e beta; raramente não seletivos;
Agente bloqueador de receptores, impedindo que a noradrenalina faça seu efeito;
Usos clínicos de antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos:
· Hipertensão grave: antagonistas seletivos de receptores alfa1 (ex: doxazosina) em combinação com outros fármacos;
· Hipertrofia prostática benigna (ex: tansulosina, um antagonista seletivo de receptores alfa1);
· Feocromocitoma: fenoxibenzamina (antagonista irreversível) no preparo pré-cirúrgico;
Antagonistas de receptores B-adrenérgicos:
· Não seletivos entre receptores B1 e B2-adrenérgicos: propanolol, alprenolol, oxprenolol;
· Seletivos para B1: atenolol, nebivolol;
· Alprenolol e oxprenolol têm atividade agonista parcial;
· Muitos usos clínicos;
· Riscos importantes são broncoconstrição e bradicardia com insuficiência cardíaca (possivelmente menos com agonistas parciais);
· Efeitos colaterais incluem extremidades frias, insônia, depressão, fadiga.
· Alguns mostram rápido metabolismo de primeira passagem, e, portanto, reduz a biodisponibilidade;
USO CLÍNICOS DOS AntaGONISTAS DE RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS:
CARDIOVASCULARES:
· ANGINA DE PEITO; 
· INFARTO DO MIOCÁRDIO;
· ARRITIMIAS;
· INSUFICIÊNCIA CARDÍACA, APESAR DE PODER CAUSAR TAMBÉM A IC (ELA É MULTIFATORIAL, SE TIVER UM COMPONENTE DE DIMINUIÇÃO DE DÉBITO CARDÍACO, não SE PODE USAR UM BETA BLOQUEADOR QUE VAI DIMINUIR AINDA MAIS O DÉBITO CARDÍACO. SE TIVER ASSOCIADA A OUTROS FATORES, COMO AUMENTO DE PRÉ E PÓS CARGA, OS BETA BLOQUEADORES PODEM SER UTILIZADOS;
· HIPERTENSÃO (NÃO, MAS CONSTITUEM A PRIMEIRA ESCOLHA);
OUTROS USOS:
· GLAUCOMA (EX: TIMOLOL EM COLÍRIO);
· TIREOTOXICOSE, COMO ADJUVANTE DO TRATAMENTO DEFINITIVO (EX: PRÉ-OPERATÓRIO);
· ANSIEDADE, NO CONTROLE DOS SINTOMAS SOMÁTICOS (EX: PALPITAÇÕES, TREMOR); AO CONTROLAR ESSES SINTOMAS VAI DIMINUIR A RETROALIMETAÇÃO POSITIVA;
· PROFILAXIA DA ENXAQUECA;
· TREMOS ESSENCIAL BENIGNO (UM DISTÚRBIO FAMILIAR);
Alguns efeitos adversos observados em beta bloqueadores: hipotensão, bradicardia, fadiga e sonolência;
RHAUANE SIMAS – XLII – 01/10
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
A parte da farmacologia que estuda todas as sinapses que fazem uso da acetilcolina como neurotransmissor; tem muitas ações, tanto centrais, quanto periféricas;											
Central: bastante relacionada com ações que envolvem aprendizado e memória, controle do ciclo sono e vigília e a parte motora;
Periférica: tem em vários pontos SNA, nível ganglionar inervados por simpático e parassimpático, nível de órgãos inervados por parassimpáticos, suprarrenal (estimula a liberar adrenalina), na junção neuromuscular (placa motora);
ETAPAS DA NEUROTRANSMISSÃO 
1º Síntese: iniciada a partir da colina (aa da alimentação), que vai para todos os locais de síntese da acetilcolina; catalisada pela acetilcoenzima A;
2º Estoque em vesículas: essas vesículas têm 0uma membrana que é semelhante à própria membrana do neurônio; protege as moléculas de acetilcolina e permite que junte forças para quando chegar um PA na célula essas vesículas possam ser empurradas até o final do axônio, vesícula se funde;
3º Liberação por exocitose da acetilcolina na fenda;
4º Acetilcolina agindo nos receptores colinérgicos, que podem ser muscarínicos ou nicotínicos (depende do local onde está a sinapse);
5º Degradação da acetilcolina na fenda pela enzima colistenerase, quebrando a acetilcolina e liberando colina;
6º Reciclagem da colina, que será reutilizada;
LOCALIZAÇÃO SINAPSES COLINÉRGICAS
Suprarrenal: receptores nicotínicos que vão ativar a produção de adrenalina (inervação simpática);
Gânglio: segundo neurônio do sistema nervoso simpático só vai ser ativado por uma ativação colinérgica-nicotínico;
Gânglio: segundo neurônio do sistema nervoso parassimpático só vai ser ativado por uma ativação colinérgica-nicotínico e no órgão alvo também (só que ativação colinérgica-muscarínico);
Na periferia (não autonômico): vai ter transmissão colinérgica no musculo estriado (junção neuromuscular) sinapse colinérgica-nicotínica;
Central: receptor nicotínico e muscarínico; Periferia: depende do local vai ser nicotínico ou muscarínico;
z
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Nicotínicos
· Junção neuromuscular;
· Sinapse ganglionar;
· Cérebro;
Muscarínicos
· M1 – neurais – encontrados em neurônios do SNC e na periferia nas células parietais gástricas, possui efeitos excitatórios
· M2 – cardíaco – perifericamente no músculo cardíaco possui efeitos inibitórios
· M3 – glandular – músculo liso– produzem efeitos excitatórios, estimulação das secreções glandulares e contração do músculo liso visceral. 
OBS. Podem mediar vasodilatação indireta! Não tem receptores para acetilcolina nos vasos, mas a acetilcolina pode mediar uma vasodilatação pela produção de óxido nítrico; 
A SÍNTESE DE ACETILCOLINA (ACh) requer:
· colina, que penetra no neurônio com auxílio de transportadores;
· a acetilação da colina, que utiliza a acetil-coenzima A como fonte de grupos acetil e envolve a colina acetil-transferase, uma enzima citosólica encontrada apenas em neurônios colinérgicos;
a ach é armazenada em concentrações elevadas no interior de vesículas sinápticas, e sua entrada nessas vesícula é feita por intermédio de transportadores;
a liberação de ach ocorre por exocitose mediada por ca2+. na junção neuromuscular, um impulso nervoso pr-esináptico libera 100 a 500 vesículas.
na junção neuromuscular, a ach age sobre receptores nicotínicos promovendo abertura de canais de cátions. a abertura desses canais produz uma rápida despolarização (potencial de placa terminal), que normlamente dá inivio a um potencial de ação na fibra muscular. a transmissão em outras sinpases colinérgicas “rápidas” (ex: ganglionares) é semelhante;
nas sinapses colinérgicas “rápidas”, a ach é hidrolisada dentro de aproximadamente 1 ms pela acetilcolinesterase, por essa razão um potencial de ação pré-sináptico produz apenas um PA pós-sináptico;
a transmissão mediada por receptores muscaríncios é muito mais lenta, a as estrtuturas sinápticas não estão tão bem definidas. em muitas situações, a ach atua como um modulador em vez de agir como um transmissor direto;
principais mecanismos de bloqueio farmacológico: inibição da captação da colina, inibição da liberação de ach, bloqueio nos receptores pós sinápticos ou dos canais iônicos e despolarização pós-sináptica persistente.
EFEITO DAS DROGAS NA