TUTORIA - anemia

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TUTORIA 5
OBJETIVOS: 
1) Definir a síndrome clínica de anemia e suas manifestações gerais ( clinicamente);
A anemia é definida como o estado em que há diminuição da concentração de hemoglobina (Hb) por unidade de sangue, abaixo da média considerada normal para a raça, o sexo, a idade do indivíduo e a altitude em que ele se encontra. Essa condição caracteriza-se pela redução da capacidade de transporte de oxigênio, resultando, nos quadros mais severos, em disfunção miocárdica e cerebral.
Segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde, os limites mínimos são de 14 g/dL para homens, 12 g/dL para mulheres e 11 g/dL para gestantes. 
( DADOS 2020)
Erroneamente, considera-se a anemia uma patologia, e não o sinal de uma doença de base. O raciocínio simplista de considerar a anemia uma entidade individual leva a falhas graves na realização de diagnósticos e no seu tratamento. Diagnosticar a etiologia é essencial, pois, se não corrigida ou controlada, a anemia evolui de forma recorrente ou com piora progressiva.
Alguns fatos devem ser citados no estudo da anemia: a anemia congênita é sugerida pelas histórias pessoal e familiar. A causa mais comum de anemia é a deficiência de ferro. Má alimentação pode resultar em deficiência de ácido fólico e contribuir para deficiência de ferro, mas o sangramento é muito mais comumente a causa da deficiência de ferro em adultos. O exame físico demonstra palidez.
Os sinais e sintomas associados à anemia devem-se à deficiência do aporte tissular de oxigênio. A chamada síndrome anêmica varia em suas manifestações, de acordo com a idade, o tempo de estabelecimento, a intensidade da anemia e as performances hemodinâmica e respiratória do indivíduo. Idosos com comorbidades, como insuficiência cardíaca ou doença pulmonar obstrutiva crônica, têm menor tolerância ao estado de hipóxia tissular. Pacientes cujo quadro anêmico se estabelece lentamente, como no caso da deficiência de ferro por perdas crônicas, suportam níveis mais baixos de Hb (pela adaptação feita com o mecanismos compensatórios) quando comparados àqueles em que há rápida instalação da anemia, como nas perdas agudas.
Os sintomas mais habitualmente associados à síndrome anêmica, independentemente de sua etiologia, são dispneia aos esforços, de forma progressiva – até dispneia em repouso, tontura postural, vertigem, cefaleia, palpitação, síncope, astenia, diminuição dos rendimentos físico e intelectual, alteração do sono, diminuição da libido, alteração do humor, anorexia, dor torácica e descompensação de patologias cardiovasculares, cerebrais ou respiratórias de base.
No exame físico, encontram-se palidez da pele e das mucosas, taquicardia, aumento da pressão do pulso, sopros de ejeção sistólicos, diminuição da pressão diastólica e edema periférico leve.
Nos casos mais graves, letargia, confusão mental, hipotensão arterial e arritmia cardíaca.
A anemia causada por perda sanguínea aguda é acompanhada de sintomas de hipovolemia. De acordo com o volume de sangue perdido, a intensidade do sintoma muda e pode variar desde taquicardia até choque hipovolêmico e perda de consciência. Além disso, os reflexos de adaptação vascular à perda volumétrica aguda são mais intensos, e o quadro pode regredir apenas com reposição de volume. É importante reconhecer a diferença entre sintoma de anemia e hipovolemia, a fim de evitar transfusões de sangue desnecessárias.
2) Interpretar os parâmetros do hemograma em casos de anemia;
A investigação laboratorial complementar é fundamental para a confirmação do diagnóstico etiológico das anemias.
pcr e vhs
pesquisa de sangue oculto nas fezes
ácido fólico e acido metilmalonico
Hemograma Completo: deve incluir:
 
Índices Hematimétricos: são “peças” fundamentais na avaliação inicial do diagnóstico etiológico das anemias e, quando associados ao quadro clínico, podem trazer forte suspeita diagnóstica, algumas vezes suficiente para o início da terapia. São eles: (1) VCM ou VGM: Volume Corpuscular (ou Globular) Médio, isto é, o volume médio das hemácias, medido em fentolitros; (2) HCM ou HGM: Hemoglobina Corpuscular (ou Globular) Média, isto é, a massa de hemoglobina média das hemácias, medida em picogramas; e (3) CHCM ou CHGM: Concentração de Hemoglobina Corpuscular (ou Globular) Média, medida em g/dl.
Esses índices são automaticamente determinados pelo Coulter (hemograma de automação), mas também podem ser calculados através da hematimetria, hematócrito e hemoglobinemia:
VCM = Ht x 10/hematimetria
HCM = Hg x 10/hematimetria
CHCM = HCM/VCM x 100
Obs.: hematimetria (milhões/mm3)
Ht (%)
Hg (g/dl)
Índice de Anisocitose (RDW): indica a variação de tamanho entre as hemácias, sendo normal até 14%. Vários tipos de anemia podem elevar o RDW, porém uma causa comum de anemia cursa com este parâmetro caracteristicamente normal: beta-talassemia menor. A anemia ferropriva possui RDW aumentado, portanto, este parâmetro pode ser útil (mas nunca definitivo) para diferenciar, diante de uma anemia microcítica, entre ferropriva e talassemia minor. Na anemia ferropriva, o RDW encontra-se em torno de 16%, enquanto na talassemia minor, está próximo a 13%.
Leucócitos e Plaquetas: a presença de pancitopenia (anemia + leucopenia + plaquetopenia) sugere anemia aplásica ou leucemia aguda. Uma pancitopenia leve a moderada pode ocorrer na anemia megaloblástica, mielodisplasias, neoplasias hematológicas ou não hematológicas metastáticas. A anemia autoimune pode cursar com plaquetopenia (também autoimune), levando a uma bicitopenia (síndrome de Evans). O achado de anemia microcítica hipocrômica com trombocitose (aumento da contagem plaquetária) é muito sugestivo de anemia ferropriva. Um aumento extremo dos leucócitos (> 25 mil/mm3) pode estar presente nas infecções bacterianas graves, na hepatite alcoólica, na hemorragia aguda, nas síndromes mieloproliferativas e nas leucemias. A associação de anemia com leucocitose e trombocitose está presente no sangramento agudo e nas síndromes mieloproliferativas. O diferencial de leucócitos pode revelar achados importantes para o diagnóstico. O exemplo mais marcante é a presença de formas jovens da linhagem granulocítica (bastões, metamielócitos e mielócitos) associada a eritroblastos (hemácias nucleadas) na periferia, um achado denominado leucoeritroblastose, que tem como significado clínico a ocupação medular por algum processo patológico (mielofibrose idiopática, neoplasia metastática ou mesmo uma infecção disseminada).
Contagem de Reticulócitos: os reticulócitos são as células imediatamente precursoras das hemácias representando normalmente 0,5-2% do total de células vermelhas circulantes. São reconhecidos pela análise do esfregaço do sangue periférico (corado pelo azul de metileno novo ou azul brilhante de cresil), aparecendo com um reticulado azul em seu interior, material correspondente ao RNA ribossômico. Alguns aparelhos são capazes de contar os reticulócitos de forma automática.
A presença de reticulocitose indica dois gran-
des grupos de anemias: (1) anemias hemolíticas; (2) anemia por hemorragia aguda. Essas são as duas únicas formas de anemia que se originam por “perda” periférica de hemácias, sem nenhum comprometimento da medula óssea (direto ou indireto). Como a capacidade de produção dessas células está intacta, há, na tentativa de corrigir a anemia, intensa proliferação medular da linhagem vermelha, com consequente aumento de hemácias jovens (reticulócitos) na corrente sanguínea. Ou seja, a presença de reticulocitose indica que a medula está hiperproliferativa: um mielograma mostraria intensa hiperplasia eritróide.
Por causa do tempo necessário para aumentar a produção de eritropoetina e a subsequente proliferação medular, nem sempre será encontrada reticulocitose em um paciente com sangramento agudo. Quanto mais recente o sangramento, menor a chance de se encontrar reticulócitos em excesso.
Pela contagem reticulocitária, classificamos as anemias em HIPOPROLIFERATIVAS (carenciais, distúrbios medulares) – aquelas sem reticulocitose – e HIPERPROLIFERATIVAS(hemolítica ou sangramento agudo) – aquelas com reticulocitose.
Cuidado!! Devemos corrigir rotineiramente o percentual reticulocitário para o grau de anemia. Duas correções precisam ser feitas...
Entenda a primeira correção... Na anemia, a contagem total de eritrócitos (hematimetria) está reduzida; por conseguinte, o mesmo percentual reticulocitário equivale a um menor número absoluto de reticulócitos na periferia. Se a hematimetria for de 5 milhões/mm3, uma contagem de 2% representa 100.000 reticulócitos por mm3. Os mesmos 2% representam 50.000 reticulócitos por mm3, se a hematimetria for de 2,5 milhões/mm3.
Como na verdade a resposta medular é representada pelo número absoluto de reticulócitos (normal = 40.000-100.000/mm3), o percentual deve ser corrigido pelo grau de anemia. Veja como é feita a correção:
Índice de Reticulócitos Corrigido (IRC)=
Ht/40 x %retic, ou
Hb/15 x %retic
Entenda a segunda correção... Em casos de anemia moderada ou grave, em geral os níveis de eritropoieina se elevam muito, reduzindo o tempo de maturação reticulocitária na medula óssea. Por exemplo, quando o Ht está abaixo de 25%, esse tempo cai para a metade. Significa que metade dos reticulócitos circulantes representa células pré-formadas, que acabaram de ser deslocadas da medula para o sangue. Como esses reticulócitos não refletem a produção medular eritroide (isto é, são células que foram precocemente liberadas, antes de estarem “prontas” – as chamadas shift cells), precisamos corrigir para este fator. É só dividir tudo por dois (metade). Assim, definimos o Índice de Produção Reticulocitária (IPR):
Índice de Produção Reticulocitária (IPR) =
Ht/40 x %retic ÷ 2, ou
Hb/15 x %retic ÷ 2
O IPR, portanto, é o índice que reflete as duas correções explicadas anteriormente. Por isso, é o mais fidedigno para classificar as anemias em hipoproliferativas ou hiperproliferativas, quando o hematócrito está abaixo de 30%. A anemia é considerada hiperproliferativa (hemolítica ou hemorrágica aguda) se o IPR estiver acima de 2% (obs.: algumas fontes citam 2,5%).
Esfregaço do Sangue Periférico (Hematoscopia): esse é um dos mais importantes exames para avaliação etiológica da anemia e deve ser feito de forma rotineira pelo hematologista. É um exame bastante simples: utilizando-se uma gota de sangue (obtida após lancetar a ponta do dedo do paciente, ou mesmo do sangue colhido para o hemograma), faz-se um esfregaço ou distensão sanguínea em uma lâmina com a ajuda de outra lâmina. Depois é só corar, utilizando-se os corantes do grupo Romanowski (Giemsa, Wright). Um técnico experiente ou um hematologista treinado é capaz de observar uma série de alterações nas hemácias, leucócitos e plaquetas, que sugerem (ou confirmam) determinadas etiologias de anemia.
Podem-se observar: (1) o tamanho dos eritrócitos, comparando-os ao núcleo de um linfócito normal; (2) a cromia dos eritrócitos– hemácias hipocrômicas possuem apenas um pequeno halo róseo envolvendo um grande centro claro; (3) o grau de anisocitose – se houver anisocitose acentuada, são vistas hemácias pequenas, normais e grandes em vários campos da lâmina; (4) poiquilocitose ou pecilocitose: hemácias de várias formas, com formato bizarro – alguns tipos de pecilócitos são típicos de determinadas etiologias (Figura 4 e Tabela 6); (5) presença de inclusões hemáticas, sugestivas de algumas patologias; e (6) alterações dos leucócitos ou plaquetas típicas de certas desordens – ex.: neutrófilo hipersegmentado na anemia megaloblástica, megatrombócitos e fragmentos de megacariócitos na mielofibrose, neutrófilos hipo ou agranulares e com anomalia do tipo pseudo-Pelger-Huet na mielodisplasia.
Bioquímica Sérica: a dosagem das escórias nitrogenadas (ureia e creatinina) pode confirmar o diagnóstico de insuficiência renal crônica. A anemia geralmente está presente quando a creatinina está acima de 2,5 mg/dl. O hepatograma pode ajudar no diagnóstico de uma hepatopatia crônica. As anemias hemolíticas cursam com hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH e redução da haptoglobina. A destruição celular na anemia megaloblástica ocorre dentro da medula óssea (eritropoiese ineficaz), levando a um quadro bioquímico semelhante ao das anemias hemolíticas. O ferro sérico está reduzido na anemia ferropriva e na anemia de doença crônica.
A saturação de transferrina < 15%, calculada dividindo-se o ferro pelo TIBC (capacidade de ligação total da transferrina), e uma ferritina sérica< 10 ng/ml confirmam o diagnóstico de anemia ferropriva. As dosagens da vitamina B12 e ácido fólico são de grande valia na avaliação etiológica da anemia megaloblástica, assim como o ácido metilmalônico.
Aspirado de Medula Óssea: este exame é restrito aos casos de anemia em que o diagnóstico não pôde ser feito pelos exames propostos acima, ou quando a suspeita principal é de uma neoplasia hematológica do tipo leucemia ou mieloma múltiplo. É realizado com uma agulha própria, na crista ilíaca, sendo feita a distensão do aspirado em várias lâminas, que são devidamente coradas por corantes específicos. O número absoluto e relativo dos precursores hematopoiéticos pode ser avaliado, bem como suas alterações qualitativas, destacando-se a megaloblastose e a diseritropoiese, esta última caracterizando as mielodisplasias. Utilizando corantes especiais para ferro (azul da Prússia), podemos detectar os sideroblastos em anel das anemias sideroblásticas e avaliar os depósitos de ferro nos eritroblastos e macrófagos medulares, confirmando alguns casos de anemia ferropriva de difícil diagnóstico. Os diagnósticos de anemia aplásica, leucemia, mielodisplasia, mieloma múltiplo e anemia sideroblástica só são possíveis com o exame da medula óssea.
3) Entender a classificação fisiopatológica das anemias (hiperproliferativa, hipoproliferativa e secundária ao sangramento);
O número de reticulócitos (precursores das hemácias) ajuda a estimar a função medular e deve ser pedido na avaliação das anemias. A contagem normal de reticulócitos varia de 0,5 a 2%, e sua contagem absoluta de 25.000 a 75.000 μL, podendo ser utilizada como marcador da eritropoese eficaz, pois eles são formas jovens da hemácia recentemente liberados pela medula óssea. Diante do quadro de anemia, se a EPO e a função medular estiverem preservadas, a produção eritroide aumentará em 2 a 3 vezes o valor normal dentro de 10 dias do início da anemia. Desta forma, se o valor normal da contagem não for ampliado dessa maneira, será indício de resposta medular inadequada.
O valor do reticulócito pode ser expresso em número absoluto ou relativo (em porcentagem). 
· Ajustar para o grau de anemia
Na anemia, a porcentagem de reticulócitos pode estar aumentada,enquanto o número absoluto pode estar baixo. Exemplo: em um caso em que o valor de reticulócitos é de 5%, em uma contagem de eritrócitos de 1.000.000/μL, o número absoluto é de 50.000/μL; isto é, infere-se que não há reticulocitose. Para corrigir esse efeito, utiliza-se o seguinte cálculo:
Quando o reticulócito é expresso em número absoluto, esse cálculo não é necessário.
· Índice reticulocitário
O reticulócito está presente na circulação pelo período de 1 a 2 dias, tempo suficiente para o catabolismo final dos resíduos de RNAs. Em situações com grande estímulo da eritropoese, o reticulócito pode sair precocemente da medula e ficar mais dias no sangue periférico, fato identificado pelo encontro de policromasia (variação de cor na análise do sangue periférico). Portanto, nessas situações, pode-se ter uma estimativa excessiva da eritropoese. Para corrigir esse efeito, utiliza-se o índice reticulocitário.
Com a avaliação dos reticulócitos, pode-se dividir a função medular em:
1. Medula hipoproliferativa: apresenta contagem de reticulócito corrigida < 2% ou < 100.000/mm3;
2. Medula hiperproliferativa: quando a contagem atinge valores ≥ 2% ou ≥ 100.000/mm3, indicando resposta medular normal à perda de sangue ou à destruição excessiva dos eritrócitos.
Com esses dados, pode-se estabelecer a classificação fisiopatológica das anemias:
1. Anemias hipoproliferativas:diagnosticadas pela reticulocitopenia,resultam da baixa taxa de produção de hemácia. As causas mais comuns são:
a) Deficiência nutritiva (em crianças e adultos) por falta de absorção, ingesta inadequada ou perda crônica (especialmente de ferro, folato e vitamina B12);
b) Falta de estímulo com diminuição de hormônios estimulantes da eritropoese – EPO que é a eritropoeitina (disfunção renal), hormônio tireoidiano,androgênio;
c) Doenças da célula-tronco (anemia aplásica, mielodisplasia) ou infiltração medular tumoral;
d) Supressão medular: quimioterápicos, medicamentos;
e) Anemia de doença crônica secundária a processos inflamatórios, infecciosos ou neoplásicos.
Ocorre por acometimento primário ou secundário da medula óssea ou por falta de estímulo à eritropoiese (ex: eritropoietina), falta de ferro, vit. B12 e/ou ácido fólico.
2. Anemias hiperproliferativas: diagnosticadas pela reticulocitose, ocorrem em razão da perda ou destruição excessiva dos eritrócitos, com resposta adequada da medula óssea. Hemólise é a destruição
prematura de hemácias e pode ser de causa congênita ou adquirida.
Típica das anemias hemolíticas, mas também pode ocorrer após perdas agudas de sangue. Sob estimulação máxima, a medula pode aumentar sua produção de 6 a 8 vezes, entretanto a sobrevida dos glóbulos vermelhos pode encurtar para 15-20 dias (compensação medular), levando a presença de reticulocitose, sem presença de anemia (estado hemolítico compensado).
O estado de anemia hemolítico se estabelece quando a produção medular não é capaz de superar a taxa de destruição. Laboratorialmente anemia hemolítica se caracteriza por reticulocitose, ↑ bilirrubina indireta, ↑ desidrogenase lática, 
↓ haptoglobina. Pode ocorrer por alterações intrínsecas dos eritrócitos (maioria genética) ou por agressões por agentes extrínsecos
(malária, veneno, toxinas).
3. Por perdas: Pode ser (A) aguda, como as anemias pós-hemorrágicas, em que há compensação pela medula caso estoques de Fe estejam preservados ou (B) crônica, que causam espoliação do Fe e, consequentemente, anemia por falta de produção.
4) Discutir a classificação morfológica das anemias e os exames laboratoriais pedidos;
A avaliação morfológica das anemias baseia-se, principalmente, na hemoglobina corpuscular média, no volume corpuscular médio e no red cell distribution width (RDW).
O VCM (que mostra o tamanho médio dos eritrócitos) e a HCM (que mostra o valor médio de Hb nas hemácias – representado morfologicamente pela cor do eritrócito) podem ser calculados com base nos valores de hematócrito, número de eritrócitos e Hb.
Baseia-se na cor (CHCM) e no tamanho (VCM) das hemácias (Quadro 2.3).
· Hipocrômicas e microcíticas
São caracterizadas por células pequenas e de coloração menos intensa, pelo pouco conteúdo de Hb, que pode ser decorrente de:
1. Diminuição da disponibilidade do ferro: deficiência de ferro, anemia de doença crônica, deficiência de cobre;
2. Diminuição da síntese do heme: intoxicação por chumbo, anemia sideroblástica;
3. Diminuição na síntese de globinas: talassemia, outras hemoglobinopatias.
· Normocrômicas e normocíticas
A média do tamanho e da coloração das hemácias é normal. Nessa situação, a análise do sangue periférico é importante, pois pode tratar-se de estágio inicial de anemia microcítica ou macrocítica.
Pode também ocorrer pela falta de estímulo da eritropoese (insuficiência renal, endocrinopatia), pela anemia de doença crônica ou pelas anemias por infiltração medular, entre outros.
· Normocrômicas e macrocíticas
Trata-se de hemácias grandes e de coloração normal, maiores que a média, porém com conteúdo globínico normal. Ocorrem frequentemente em:
a) Anemias com metabolismo anormal do ácido nucleico – megaloblásticas por deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico, medicamentos (zidovudina, hidroxiureia);
b) Reticulocitose importante, pois o reticulócito é uma célula grande – anemia hemolítica, resposta à perda sanguínea aguda;
c) Alteração da maturação do eritrócito (mielodisplasia);
d) Outras causas, como hepatopatia, hipotireoidismo, alcoolismo.
5) Estudar o diagnóstico diferencial das anemias não carenciais;
6) Estudar a epidemiologia, fatores de risco, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento da anemia falciforme; 
ELA É UMA ANEMIA HEMOLÍTICA GENÉTICA, JA QUE ELA QUEBRA MAIS RÁPIDO, A MEIA VIDA DELA É CURTA.
A AF é a doença hematológica hereditária mais comum no mundo, caracterizando-se pelo acometimento da cadeia beta da Hb, originando uma Hb anormal denominada S (HbS). O padrão de herança é autossômico e codominante. Em consequência de uma mutação estrutural, haverá alteração qualitativa na Hb. A alteração molecular primária é representada pela substituição, no cromossomo 11, de 1 único aminoácido no códon 6 do gene da cadeia beta globina, tendo como consequência a formação da HbS. Com a elevação desta, a HbS desoxigenada fica insolúvel e forma fibras polimerizadas, resultando em alteração da morfologia da hemácia (hemácia “em foice”). Após a reoxigenação, o polímero se desfaz, e a célula volta ao normal. Porém, a polimerização e a despolimerização frequentes acabam provocando lesões progressivas na membrana, que inicialmente são reversíveis; contudo, após vários processos de falcização, as hemácias tornam-se definitivamente lesadas, transformando-se nas chamadas hemácias irreversivelmente fb falcizadas. As células com formato alterado (de foice) são rígidas e, com menor capacidade de deformabilidade, passam a circular com mais dificuldade pelos pequenos capilares. Quando associadas a leucócitos em número aumentado e moléculas de adesão, são responsáveis pela lentificação do fluxo, oclusão vascular e lesão de tecidos, que representam os fenômenos principais dessa doença. A formação das células falcizadas também é responsável pela hemólise crônica, pois, pelas alterações estruturais severas, ocorre a retirada da circulação dessas células pelo sistema macrofágico, com subsequente destruição. A taxa de falcização é influenciada por vários fatores, o mais importante deles a concentração de HbS intraeritrocitária. As lesões na membrana celular do eritrócito e o rearranjo dos polímeros em seu interior explicariam por que muitas células se mantêm morfologicamente alteradas mesmo após a reoxigenação. Adesões frequentes de eritrócitos e leucócitos ao endotélio levam à disfunção endotelial, com aumento da geração de trombina e ativação plaquetária, fatores que também contribuem para os fenômenos vaso-oclusivos. 
Em geral, os pais são portadores assintomáticos de 1 único gene afetado (heterozigoto), produzindo HbA e HbS (AS) – conhecidos como traço falciforme –, e cada um vai transmitir o gene alterado para a criança, que o recebe em dose dupla (homozigoto SS). A denominação “anemia falciforme” é reservada à forma da doença que ocorre nesses homozigotos SS. Além disso, o gene da HbS pode combinar-se com outras anormalidades hereditárias das Hbs, como hemoglobina C (HbC), hemoglobina D (HbD), beta talassemia, entre outras, gerando combinações também sintomáticas, denominadas, respectivamente, hemoglobinopatia SC, hemoglobinopatia SD e S Beta Talassemia. No conjunto, todas essas formas sintomáticas do gene da HbS, em homozigose ou em combinação, são conhecidas como doenças falciformes. Apesar das particularidades que as distinguem e da gravidade variável, todas essas doenças têm espectro epidemiológico e de manifestações clínicas e hematológicas sobreponíveis. A cromatografia líquida de alta eficiência é um processo de troca catiônica, permitindo a quantificação de hemoglobinas A, A2 e fetal, bem como de Hbs variantes. Entretanto, seu uso deve ser sempre monitorizado por outros métodos, uma vez que há sobreposição de frações e a HbA2 pode estar falsamente elevada na presença de HbS. A AF também pode estar associada a outras hemoglobinopatias hereditárias, entre elas: 1. AF (doença SS): os indivíduos são homozigotos para o gene da HbS; 2. Traço falciforme (doença AS): o paciente tem 1 gene que sintetiza cadeias polipeptídicas globínicasnormais (beta A) e 1 gene anormal (beta S), com produção de ambas as Hbs (A e S), predominando a hemoglobina A (HbA). Seus eritrócitos raramente falcizam, somente sob circunstâncias específicas, como hipóxia severa; 3. AF associada à betatalassemia (S-betatalassemia): a) S-talassemia beta0: não há produção de Hb beta pelo gene da betatalassemia; b) S-talassemia beta+: o indivíduo produz cadeias beta normais, porém em pequenas quantidades. 4. AF associada a HbC (HbSC): o paciente tem 2 genes de cadeia beta alterados (beta S e beta C), o que ocasiona a produção tanto de HbS quanto de HbC; 5. AF associada à alfatalassemia: deleção de 1 ou 2 genes da alfaglobina. Anemia hemolítica mais discreta, com menos complicações se comparada à AF; 6. AF associada à talassemia delta beta: condição heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas delta e beta e permite o desvio de produção da HbF para a Hb do adulto; 7. AF associada a PHHF (persistência hereditária da HbF): resulta de várias deleções grandes dos genes das globinas delta e beta que retardam o desvio da produção de HbF para a Hb do adulto. 
De modo geral, além da anemia crônica, as diferentes formas de doenças falciformes caracterizam-se por numerosas complicações que podem afetar quase todos os órgãos e sistemas, com expressiva morbidade e redução da capacidade de trabalho e da expectativa de vida
De modo geral, além da anemia crônica, as diferentes formas de doenças falciformes caracterizam-se por numerosas complicações que podem afetar quase todos os órgãos e sistemas, com expressiva morbidade e redução da capacidade de trabalho e da expectativa de vida.
EPIDEMIOLOGIA
Estima-se que entre 8-10% dos negros norte-americanos possuam pelo menos uma cópia do gene βS; 3% têm pelo menos uma cópia do gene βC; 1,5% são heterozigotos para alguma forma de β-talassemia; e 0,1% têm o gene da HPFH... De acordo com tais estatísticas, 1 a cada 600 nascimentos na população negra naquele país apresenta homozigose HbSS (“anemia falciforme”), enquanto 1 a cada 400 possui alguma “variante falcêmica”. No Brasil, os dados são menos precisos, e variam conforme a região (fato explicado pelas diferentes participações do negro africano na formação da sociedade de cada local): a anemia falciforme incide em 1 a cada 500 nascimentos na Bahia, 1 a cada 1.200 no Rio de Janeiro e 1 a cada 8.000 no Rio Grande do Sul.
FISIOPATOLOGIA
1 - Comportamento Anômalo da Hemoglobina S
Veremos agora, de forma bastante resumida, as características físico-químicas da hemoglobina S, que justificam a complexa cadeia de eventos fisiopatológicos da anemia falciforme.
· CARACTERÍSTICA No 1: BAIXA SOLUBILIDADE
A troca do ácido glutâmico pela valina resulta em perda de eletronegatividade e ganho de hidrofobicidade. A menor carga elétrica negativa da cadeia βS, aliada à sua maior “repulsa pela água”, gera uma tendência à auto agregação, que pode culminar na súbita formação de polímeros de hemoglobina S no interior do citoplasma (perda de solubilidade), polímeros esses que, por constituírem fibras alongadas e rígidas, alteram o formato da célula (afoiçamento), prejudicando sua deformabilidade. Os polímeros de HbS não carreiam oxigênio. No portador de anemia falciforme, o afoiçamento de hemácias acontece de forma espontânea em graus variáveis, mas sabemos que ele se torna extremamente exacerbado na vigência de um ou mais dos seguintes fatores: (1) hipóxia; (2) acidose; (3) desidratação celular.
•A hipóxia transforma a oxi-HbS em desoxi-HbS. O “limiar de solubilidade” da desoxi-HbS (16 g/dl) está muito abaixo da CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular média, que na anemia falciforme varia entre 23-50 g/dl). Assim, mesmo numa hipóxia leve – onde apenas parte da hemoglobina da hemácia se torna desoxigenada – a concentração corpuscular de desoxi-HbS já pode ultrapassar seu limiar de solubilidade, desencadeando a polimerização. 
•A acidose desloca a curva de saturação da hemoglobina “para a direita”, isto é, reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio (efeito Bohr). Logo, na vigência de acidose, há mais desoxi-HbS para um mesmo nível de pO2 … Novamente, quanto mais desoxi-HbS dentro da célula, maior a taxa de polimerização.
•A desidratação celular favorece a polimerização por aumentar a CHCM. Com isso, a concentração de desoxi-HbS também aumenta, ultrapassando seu limiar de solubilidade.
É importante ressaltar que, uma vez resolvidos tais fatores, os polímeros de HbS se desfazem e as hemácias podem retomar seu formato original (mas às vezes isso não acontece, gerando as chamadas Irreversibly Sickled Cells, ou ISC– ver adiante).
A mistura intracelular com outras hemoglobinas também interfere na polimerização da HbS: a mera redução na proporção de HbS já dificulta a formação de polímeros, diminuindo, portanto, o afoiçamento. Como dissemos, a hemoglobina mais eficiente no bloqueio à formação dos polímeros de HbS é a HbF. As demais hemoglobinas (ex.: HbA1, HbA2, HbC etc.) exercem efeitos variáveis, mas sempre de redução da polimerização da HbS... É por isso, inclusive, que a forma mais grave de doença falciforme é a homozigose HbSS (anemia falciforme), onde > 90% da hemoglobina é HbS. Nas variantes falcêmicas, a gravidade clínica depende tanto da proporção de HbS dentro da célula quanto da influência exercida pelas outras hemoglobinas presentes!
· CARACTERÍSTICA No 2: “INSTABILIDADE MOLECULAR”
A HbS é uma molécula “instável”, no sentido de que ela tende a sofrer oxidação com mais facilidade do que a hemoglobina normal. A HbS possui uma taxa de auto-oxidação espontânea moderadamente alta (cerca de 40%). No entanto, o que chama a atenção é sua absurda instabilidade perante o contato com os fosfolipídeos da membrana celular: a oxidação aumenta em 340%, levando à formação de macromoléculas “desnaturadas” compostas por fragmentos de globina, ferro (separado dos grupamentos heme, que são destruídos) e fosfolipídeos! Na hemácia do portador de anemia falciforme tais produtos são gerados incessantemente, e permanecem “ancorados” na face interna da membrana (o que acarreta uma série de prejuízos, conforme será explicado a seguir).
2 - Consequências para a Hemácia
As duas características físico-químicas da HbS que acabamos de descrever (tendência à polimerização e instabilidade molecular) respondem pela cascata de eventos fisiopatológicos no interior da hemácia. Além da alteração morfológica patognomônica (isto é, o afoiçamento decorrente da polimerização da HbS), ocorre um curioso fenômeno secundário à instabilidade dessa hemoglobina mutante: o aumento no estresse oxidativo intracelular.
Uma vez que o mero contato com os fosfolipídeos da membrana plasmática exacerba a “instabilidade” da HbS, pode-se deduzir que um excesso de reações oxidativas acontece o tempo todo dentro das hemácias do falcêmico, independentemente da polimerização da HbS, ou seja, acomete até as hemácias bem oxigenadas e não afoiçadas!!! As macromoléculas “desnaturadas” criadas durante este processo possuem ferro não heme em sua composição. Uma das consequências da presença de ferro não heme é a catalização da síntese de espécies reativas de oxigênio, os principais “radicais livres” que agridem as células. Logo, a noção que devemos ter é que TODAS as células vermelhas no sangue de um falcêmico apresentam níveis aumentados de estresse oxidativo, mesmo quando não afoiçadas.
Quais são os principais efeitos patológicos do estresse oxidativo intracelular?
•Em primeiro lugar, a membrana plasmática sofre dano cumulativo. Ocorre peroxidação de lipídeos e oxidação de múltiplas proteínas estruturais, o que rompe as interações com o citoesqueleto, levando à formação de microvesículas na superfície, as quais se destacam para a corrente circulatória. A fluidez
 da membrana também é comprometida, o que faz com que muitas hemácias não consigam sair do estado afoiçado mesmo quando os polímeros de HbS se desfazem, gerando as chamadas ISC (Irreversibly Sickled Cells). Num espaço de tempo curtíssimo (entre 7-30dias), a célula pode se tornar tão frágil que ocorre lise osmótica ou mecânica no próprio compartimento intravascular, contribuindo para a anemia hemolítica (componente de hemólise intravascular).
•O transporte iônico é afetado. A peroxidação de lipídeos aumenta a permeabilidade da membrana aos cátions, em particular na vigência de afoiçamento (uma característica denominada mecanossensibilidade). O resultado final é a desidratação celular, veja: a entrada de cálcio no citoplasma ativa um canal transmembrana denominado “canal gardos”, que induz a perda de K+ e água para o extracelular... Lembre-se que hemácias desidratadas se afoiçam com mais facilidade, além de serem mais viscosas mesmo quando não afoiçadas. Desse modo, cria-se um ciclo vicioso de afoiçamento e desidratação celular progressiva.
•Por fim, surgem modificações antigênicas na membrana, como a já citada agregação da proteína banda 3 (que estimula autoanticorpos anti-banda 3, naturalmente presentes na circulação a opsonizar a superfície da hemácia, aumentando a eritrofagocitose no sistema reticuloendotelial – componente de hemólise extravascular). Outra modificação antigênica de interesse é a Exposição da Fosfatidilserina (FS), uma molécula com propriedades diretamente adesiogênicas e pró-inflamatórias. A FS presente na membrana pode ser “virada” para dentro ou para fora da célula, de acordo com a atividade da enzima translocase. O estresse oxidativo desregula a transloca-se, fazendo com que mais FS seja externalizada... Isso acontece, inclusive, nas vesículas que se desprendem das hemácias falcêmicas, o que explica a sua participação nos processos de lesão endotelial difusa e estímulo à resposta inflamatória.
· 3 - Consequências para o Organismo
As hemácias ricas em HbS são verdadeiros “agentes do caos” dentro do corpo do paciente! Por motivos didáticos, a primeira repercussão orgânica que vamos explicar é a ANEMIA HEMOLÍTICA. Entenda que os dois mecanismos básicos de hemólise acontecem ao mesmo tempo na anemia falciforme. Apesar de representar a menor parcela da taxa hemolítica total, a hemólise intravascular é a chave para compreendermos aquele que atualmente é considerado um dos pontos centrais na fisiopatologia da doença: a disfunção endotelial.
- Qual é a relação entre hemólise intravascular e disfunção do endotélio?
Quando as hemácias falcêmicas são destruídas no interior da corrente circulatória, ocorre liberação de seus conteúdos para o sangue. A hemoglobina S (instável e com tendência a provocar reações oxidativas), bem como as moléculas “desnaturadas” existentes nessas células (que são ricas em ferro não heme altamente catalítico), exercem uma série de efeitos negativos sobre a camada interna da parede vascular, isto é, o endotélio. Uma das principais consequências observadas é a depleção do óxido nítrico, uma substância com propriedades vasodilatadoras, antitrombóticas e anti-inflamatórias. Não se esqueça que, mesmo antes da destruição definitiva da hemácia, as microvesículas ricas em fosfatidilserina que se desprenderam da membrana já deram início ao processo de lesão endotelial… Além de todos esses efeitos tóxicos diretos, ocorre ainda um efeito indireto: os conteúdos das hemácias e as microvesículas ricas em FS também estimulam células da imunidade inata, como macrófagos e monócitos, a produzir e secretar citocinas pró-inflamatórias, como TN-F-alfa e interleucinas. Assim, na anemia falciforme ocorre um estado de inflamação sistêmica crônica, que por sua vez potencializa a disfunção endotelial!!! Corroboram a noção de que existe inflamação sistêmica crônica nessa doença a presença de alterações persistentes nos exames de sangue, como leucocitose e elevação de marcadores de fase aguda (ex.: proteína C reativa) – o falcêmico é um paciente constantemente “inflamado”!
O resultado final é que o endotélio (considerado o maior órgão do corpo, por revestir internamente toda a rede micro e macrovascular) acaba sendo difusamente comprometido. Suas células adquirem um fenótipo “ativado”, com exposição de fatores adesiogênicos na superfície. Sobrevém um processo de hiperplasia e fibrose na parede dos vasos de maior calibre, com obstrução progressiva do lúmem, e a inflamação sistêmica crônica produz ainda hipercoagulabilidade, facilitando o surgimento de tromboses...
O aumento episódico na exposição de fatores adesiogênicos pelas células endoteliais (aliado a um aumento no afoiçamento de hemácias) explica o fenômeno da vaso-oclusão capilar que caracteriza as crises falcêmicas agudas (ex.: crises álgicas). Já a lesão crônica da parede vascular, em associação à hipercoagulabilidade, explica a vasculopatia macroscópica subjacente a certas complicações, como o AVE isquêmico e a hipertensão pulmonar.
VASO-OCLUSÃO CAPILAR
Vejamos agora como se desenrola o processo de vaso-oclusão da microcirulação capilar, o evento fisiopatológico mais clássico da anemia falciforme. Como já dissemos, a vaso-oclusão aguda justifica as crises álgicas, mas sabe-se que ela também ocorre de forma crônica em baixa escala, levando à disfunção orgânica lentamente progressiva (pequenos infartos teciduais cumulativos)... Acredita-se que existam duas etapas sucessivas:
1. Adesão de hemácias ao endotélio das vênulas pós-capilares (em geral formas jovens de hemácia, como os reticulócitos), lentificando o fluxo sanguíneo local.
2. Impactação e empilhamento de hemácias a montante, inicialmente as ISC (mais viscosas e menos deformáveis) e posteriormente hemácias não afoiçadas (Figura 5). A estase sanguínea subsequente produz hipóxia e acidose, o que faz o afoiçamento se generalizar criando a obstrução microvascular propriamente dita, que culmina em isquemia tecidual.
A adesão de hemácias ao endotélio pode ocorrer espontaneamente, mas sabemos que ela é modulada por fatores exógenos como infecções, desidratação, exposição ao frio e diversas outras formas de “estresse” (incluindo o estresse emocional)... Tais fatores não só aumentam a chance de polimerização da HbS como também estimulam diretamente a resposta inflamatória, sobrepondo-se ao estímulo inflamatório crônico promovido pela hemólise intravascular constante... A agudização do estado inflamatório crônico “ativa” ainda mais as células endoteliais, aumentando transitoriamente a exposição de moléculas adesiogênicas em sua interface com o sangue – um verdadeiro “estopim” para que um grande número de hemácias fiquem presas na microcirculação!
- Quais são as consequências da vaso-oclusão capilar?
A isquemia tecidual evidentemente irá produzir focos de necrose nos órgãos envolvidos (p. ex.: medula óssea, medula renal, baço, pulmões, mucosa intestinal etc). A disfunção orgânica na anemia falciforme apresenta um curso crônico e progressivo, pois a vaso-oclusão capilar constante somam-se episódios intermitentes de agravamento... Curiosamente, a isquemia localizada também estimula a disfunção endotelial sistêmica: mediadores inflamatórios, liberados pelos tecidos infartados, exercem efeitos sistêmicos (à distância) que modificam a biologia vascular de todo o organismo! Assim, podemos afirmar que a vaso-oclusão repetitiva da microvasculatura é um fator adjuvante que, junto à hemólise intravascular ininterrupta, produz inflamação sistêmica e disfunção endotelial!
DIAGNÓSTICO
1 - Laboratório Básico
Por ser uma anemia hemolítica crônica, a anemia falciforme cursa com alterações laboratoriais estereotipadas condizentes com este grupo de doenças, a saber: (1) queda leve a moderada da hemoglobina e do hematócrito; 
(2) reticulocitose (entre 3-15%); 
(3) hiperbilirrubinemia indireta; 
(4) aumento de LDH; 
(5) queda da haptoglobina. A reticulocitose provoca um aumento “artificial” do VCM (os reticulócitos possuem maior tamanho que as hemácias maduras), de tal sorte que quando um portador de anemia falciforme não apresenta VCM “normal alto” ou francamente alto, deve-se suspeitar da coexistência de ferropenia... As hemácias falcêmicas são normocrômicas, e a hipocromia também sugere ferropenia associada... Devido à resposta inflamatóriasistêmica que acompanha a doença esperam-se contagens de leucócitos e plaquetas aumentadas, além de elevação dos “marcadores de fase aguda” (ex.: proteína C reativa).
O panorama apresentado pelo esfregaço de sangue periférico é relativamente específico, sugerindo o diagnóstico no contexto apropriado. Observam-se neste exame: (1) hemácias irreversivelmente afoiçadas – as ISC; (2) policromasia – indicativo de reticulocitose; (3) corpúsculos Howell-Jolly – sinal de asplenia; (4) hemácias “em alvo” – indício genérico de que existe uma hemoglobinopatia.
OBS.:A Velocidade de Hemossedimentação (VHS) não é útil na anemia falciforme! As hemácias falcêmicas não formam rouleaux, logo, a VHS é sempre baixa nesses doentes, mesmo quando existe inflamação sistêmica importante.
2 - Confirmação
Assim como acontece com outras hemoglobinopatias, o diagnóstico de AF geralmente é confirmado por meio da eletroforese de hemoglobina. Neste método, as diferentes hemoglobinas presentes nas hemácias são separadas num gel em função de seu peso molecular e carga elétrica (Figura 7). Na grande maioria das vezes, o “perfil de distribuição” das hemoglobinas encontradas permite o diagnóstico diferencial entre anemia falciforme e as principais variantes falcêmicas (Tabela 3).
Outros exames capazes de confirmar o diagnóstico são a cromatografia líquida de alta performance (HPLC) e a análise genética. Os testes de afoiçamento e de solubilidade da hemoglobina não diferenciam entre AF e as variantes falcêmicas (apenas detectam a presença de HbS), logo, não são capazes de confirmar o diagnóstico, ainda que possam ser usados como testes de rastreio.
Uma vez confirmado o diagnóstico de anemia falciforme, deve-se solicitar uma bateria de exames específicos visando o acompanhamento evolutivo da função dos múltiplos “órgãos-alvo” dessa doença (maiores detalhes adiante).
QUEM VAI CONCLUIR O QUE SE TRATA SOMOS NÓS, ENTÃO PRECISAMOS SABER OS CRITÉRIOS.
· NA ANEMIA FALCIFORME: 0% DE A1 E HBS TERIA QUE ESTAR AUSENTE. 
· nesse exame que é de um RN, ele tem aumento de hb fetal e A2.
· olha qual a hb predominante e ausente. 
3 - Rastreio
3.1 - Pré-natal
Nas gestações onde existe risco de HbSS no concepto (ex.: HbSS ou traço falcêmico em ambos os pais) pode-se realizar o diagnóstico pré-natal da doença por meio da biópsia de vilo coriônico, coletada entre 8-10 semanas de gestação e submetida à análise genética. Vale lembrar que, em nosso meio, o aborto de fetos HbSS (um tipo de “aborto eugênico”) é proibido.
3.2 - Neonatal
No Brasil, TODOS os recém-nascidos, por lei, devem realizar o teste do pezinho (entre 2-30 dias de vida), a fim de detectar uma série de doenças genéticas, incluindo a anemia falciforme. Tal conduta se justifica porque a adoção precoce de medidas preventivas (como o uso diário de penicilina V oral até a idade de 5 anos) é capaz de mudar a história natural da doença, reduzindo sua morbimortalidade. A partir do sangue obtido por punção do calcanhar determina-se o fenótipo de hemoglobina utilizando a seguinte nomenclatura: (1) cada hemoglobina encontrada é representada por uma letra; (2) a sequência de letras obedece à frequência das hemoglobinas em ordem decrescente. Não se esqueça que nos primeiros 6 meses de vida existe um predomínio fisiológico da hemoglobina F…
ANEMIA FALCIFORME É O PACIENTE QUE TEM A HBSS x DOENÇA FALCIFOR, GRUPO DE DOENÇAS DE HEMOGLOBINOPATIAS QUE CONTÉM VÁRIAS CONDIÇÕES, POR EX A ANEMIA FALCIFORME.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E TRATAMENTO
A anemia falciforme se manifesta essencialmente como um quadro de hemólise crônica associado a múltiplas disfunções orgânicas progressivas. A maioria dos pacientes apresenta uma evolução pontuada por crises álgicas recorrentes (crises vaso-oclusivas), que se iniciam a partir do momento em que os níveis de HbF fisiologicamente aumentados nos primeiros meses de vida começam a se reduzir (o que se acompanha de um aumento proporcional nos níveis de HbS). Os principais “órgãos-alvo” da doença são: (1) baço; (2) ossos; (3) rins; (4) cérebro; (5) pulmões; (6) pele; e (7) coração. A expectativa de vida dos falcêmicos é inferior a da população geral, girando em torno de 42 anos para os homens e 48 anos para as mulheres. Ressalte-se que, a despeito dessas cifras reduzidas, o prognóstico melhorou muito nas
últimas décadas se considerarmos que por volta de 1970 os falcêmicos em geral NÃO sobreviviam por mais do que 20 anos...
O avanço na sobrevida é consequência de uma compreensão aprofundada da fisiopatologia, o que permitiu o desenvolvimento não apenas de medidas mais seguras e eficazes para combater as complicações falcêmicas agudas, como também estratégias comprovadamente capazes de alterar sua história natural. 
As síndromes falciformes apresentam manifestações clínicas extremamente heterogêneas, variando de pacientes praticamente assintomáticos durante toda a vida àqueles que necessitam de internação hospitalar frequente desde a infância. Em geral, quanto maior a quantidade de HbS, mais grave a doença. Os homozigotos para HbS tendem a ter quadro clínico mais grave do que os pacientes com hemoglobinopatias SC, SD etc. A associação à persistência hereditária de HbF confere melhor prognóstico à doença, pois a HbF tem maior afinidade com o oxigênio, diminuindo a polimerização. A doença inicia-se normalmente após o sexto mês de vida, quando os níveis de HbF caem e as hemácias perdem a proteção dessa Hb. Inicia-se quadro de anemia hemolítica crônica, com icterícia e esplenomegalia (nos primeiros anos de vida). A esplenomegalia pode persistir por toda a vida entre os pacientes com doenças mistas, como na HbSC, PHHF e S-betatalassemia, porém, em indivíduos SS, a ocorrência frequente de infartos esplênicos por obstrução dos capilares leva à chamada autoesplenectomia (ou asplenia funcional), em que o baço se transforma em órgão residual cicatricial, com pouca ou nenhuma função. Isso provoca a redução da capacidade de opsonização e o aumento da suscetibilidade a infecções por germes capsulados, como pneumococo (Streptococcus pneumoniae), Haemophilus e Salmonella sp. Os episódios de infecção também podem ser facilitados pela disfunção de IgM e IgG, além de distúrbio na fixação do complemento e da opsonização – anomalias observadas nesses pacientes.
As síndromes falciformes apresentam manifestações clínicas extremamente heterogêneas, variando de pacientes praticamente assintomáticos durante toda a vida àqueles que necessitam de internação hospitalar frequente desde a infância. Em geral, quanto maior a quantidade de HbS, mais grave a doença. Os homozigotos para HbS tendem a ter quadro clínico mais grave do que os pacientes com hemoglobinopatias SC, SD etc. A associação à persistência hereditária de HbF confere melhor prognóstico à doença, pois a HbF tem maior afinidade com o oxigênio, diminuindo a polimerização. A doença inicia-se normalmente após o sexto mês de vida, quando os níveis de HbF caem e as hemácias perdem a proteção dessa Hb. Inicia-se quadro de anemia hemolítica crônica, com icterícia e esplenomegalia (nos primeiros anos de vida). A esplenomegalia pode persistir por toda a vida entre os pacientes com doenças mistas, como na HbSC, PHHF e S-betatalassemia, porém, em indivíduos SS, a ocorrência frequente de infartos esplênicos por obstrução dos capilares leva à chamada autoesplenectomia (ou asplenia funcional), em que o baço se transforma em órgão residual cicatricial, com pouca ou nenhuma função. Isso provoca a redução da capacidade de opsonização e o aumento da suscetibilidade a infecções por germes capsulados, como pneumococo (Streptococcus pneumoniae), Haemophilus e Salmonella sp. Os episódios de infecção também podem ser facilitados pela disfunção de IgM e IgG, além de distúrbio na fixação do complemento e da opsonização – anomalias observadas nesses pacientes.
A manifestação clínica mais característica é a chamada crise álgica ou vaso-oclusiva, em que as micro-obstruções vasculares, principalmente no interior dos vasos sanguíneos ósseos, levam a quadros isquêmicos difusos,com intensa dor e, eventualmente, febre baixa. As crises álgicas costumam ser deflagradas por quadros infecciosos, desidratação, exercício excessivo, mudanças bruscas na temperatura, hipóxia, estresse emocional, menstruação e ingestão de bebida alcoólica, mas muitas vezes não se encontra o motivo. Diante de um paciente com crise dolorosa, contudo, é sempre obrigatória a investigação de foco infeccioso.
Esses episódios podem durar de horas a semanas e afetam, teoricamente, qualquer região do corpo, todavia parecem predominar em ossos e articulações. A dor é muito intensa, geralmente incapacitante, algumas vezes necessitando de hospitalização para analgesia parenteral. Crises repetidas com necessidade de internação (> 3/ano) têm correlação com pior sobrevida, sugerindo que esses episódios sejam responsáveis por lesões crônicas em órgãos-alvo. As úlceras perimaleolares ocorrem pelas micro-obstruções vasculares e podem cronificar-se, pois o déficit de perfusão local é mantido. Quase sempre se desenvolvem nos tornozelos, acima dos maléolos laterais e mediais; mais raramente, surgem na região prétibial e no dorso do pé. O início pode ser espontâneo ou subsequente a trauma, por vezes leve, como a picada de um inseto.
A vaso-oclusão pode alcançar tecidos mais “nobres” e levar a acidentes vasculares cerebrais, infartos pulmonares e priapismo. O acidente vascular cerebral acomete mais as crianças e tende a ser recorrente, sendo necessárias medidas de profilaxia; não é comum em adultos. Infartos pulmonares subagudos e crônicos resultam em hipertensão pulmonar e cor pulmonale, sendo, muitas vezes, causas de óbito. As complicações renais mais comuns são secundárias a microinfartos renais, com hematúria dolorosa por infarto papilar; proteinúria e hipertensão (que podem ser tratadas pelo uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina); necrose papilar; isquemia parenquimatosa que culmina em glomeruloesclerose segmentar e focal, e insuficiência renal crônica; diabetes insipidus nefrogênico; e alto risco para carcinoma medular renal. Também pode acontecer a chamada retinopatia proliferativa, similar à do diabetes mellitus, podendo levar à cegueira, além de oclusão da artéria retiniana, descolamento de retina e hemorragia, como complicações retinianas.
Como complicação óssea, pode ocorrer a osteonecrose (necrose óssea isquêmica ou necrose asséptica) da cabeça do fêmur ou do úmero, além do favorecimento de osteomielite pela falha de perfusão óssea. Os agentes etiológicos mais frequentes da osteomielite na AF são Salmonella e Staphylococcus aureus. A hiperproliferação da medula óssea e os microinfartos ósseos podem levar a alterações crônicas, sendo a mais conhecida as vértebras “em boca de peixe” , em que elas apresentam aumento do espaço medular e adelgaçamento do córtex, com osteoporose. Também são citados o infarto da medula óssea (com reticulocitopenia e/ou pancitopenia) e a embolia gordurosa secundária ao infarto ósseo.
Por sua vez, as complicações cardíacas, típicas da doença falciforme, são usualmente derivadas da circulação hiperdinâmica. Raramente, porém, ocorre crise vaso-oclusiva coronariana, ocasionando isquemia miocárdica. Hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva são, ainda, eventos possíveis. Finalmente, as complicações hepatobiliares são representadas pela formação de cálculos biliares. A hemólise crônica leva ao excesso de bilirrubina indireta, que tem como complicação comum colecistopatia calculosa por cálculos de bilirrubinato de cálcio. Alterações hepáticas podem, ainda, ser derivadas de vaso-oclusão naquele órgão, sobrecarga de ferro e infecções, sendo estas 2 últimas determinadas por politransfusões. Em resumo, os episódios repetidos e silenciosos de vaso-oclusão podem afetar virtualmente todos os órgãos. 
Outros tipos de “crises” que afetam tais pacientes estão descritas a seguir. 
a) Crise hemolítica
 Exacerbação da hemólise, com reticulocitose, diante de quadros infecciosos (em especial por Mycoplasma), crises álgicas, medicamentos e, raramente, associação da AF à deficiência de G6PD ou à esferocitose hereditária. Esse diagnóstico deve ser feito após a exclusão de todas as causas possíveis de piora da anemia.
b) Crises hiperemolíticas
 Surgem quadros hemolíticos graves e súbitos, deflagrados por transfusão de sangue ou anemia hemolítica autoimune. A Hb pós transfusão é inferior à Hb pré-transfusão. Mesmo que a bolsa de sangue transfundida tenha sido compatível com antígenos negativos, desencadeia-se um processo de hemólise severa, intravascular, com hemoglobinúria, alteração da função renal, queda da Hb e reticulocitopenia (mecanismo pouco conhecido, talvez por destruição também dos reticulócitos). Nessa situação, deve-se evitar transfusão, manter hidratação vigorosa e usar corticoide ou imunoglobulina. 
c) Crises aplásticas
 Na AF, há redução importante na sobrevida dos eritrócitos (média de 17 dias), e qualquer supressão temporária na eritropoese pode resultar em anemia grave. Na crise aplásica, ocorre diminuição intensa e transitória da proliferação medular, com consequente queda importante nos níveis de Hb. Geralmente, é precedida por episódios infecciosos, e 70% dos casos decorrem de infecção pelo parvovírus B19, sendo os demais por outros agentes infecciosos, como Salmonella, Streptococcus ou vírus Epstein-Barr. A deficiência de folato também deve ser lembrada como possível fator causal, recebendo, então, a denominação de crise megaloblástica. Os pacientes podem apresentar fadiga, dispneia, febre, infecção respiratória alta e sintomas gastrintestinais. A reticulocitopenia é marcante, com valores < 1% (ou < 10.000/mm3, diferenciando-se do quadro clássico de reticulocitose em falcêmico). Embora a maioria dos quadros regrida espontaneamente, a transfusão de glóbulos vermelhos deve ser considerada entre pacientes sintomáticos. Imunoglobulina intravenosa é o tratamento de escolha quando a aplasia é causada pelo parvovírus B19, que não apresenta remissão espontânea.
 d) Síndrome torácica aguda 
A Síndrome Torácica Aguda (STA) caracteriza-se por febre, dor torácica, hipoxemia e opacidade radiológica pulmonar nova. Queda no valor da Hb e na contagem de plaquetas pode preceder a alteração radiológica. Cerca de 50% dos pacientes com AF apresentam ao menos 1 episódio de STA no decurso da doença, sendo essa a segunda causa mais frequente de hospitalizações desses pacientes e a principal complicação em anestesias e cirurgias. A frequência é de 8,7 eventos/100 pacientes/ano, e a mortalidade é de 4 a 9%. A etiologia é multifatorial e pode incluir infecção, embolia gordurosa, hiper-hidratação, hipoxemia, microatelectasias. Sua gravidade varia de acordo com a idade do paciente; em crianças, a manifestação clínica é mais branda, e geralmente o fator desencadeante é uma infecção; em adultos jovens, predominam eventos trombóticos pulmonares que resultam em hipoxemia, hospitalização prolongada e alta taxa de mortalidade. Em cerca de 1 terço dos pacientes com STA, a radiografia simples de tórax pode estar normal inicialmente, e, dependendo da evolução, que pode variar de horas a dias, as anormalidades radiográficas podem acentuar-se, como infiltrado localizado, lobar ou difuso, unilateral ou bilateral e/ou derrame pleural. Como infarto pulmonar e pneumonia nem sempre são diferenciáveis à radiografia simples de tórax e à cintilografia de ventilação-perfusão, e como a arteriografia pulmonar com contrastes hipertônicos é contraindicada àqueles com AF, pelo alto risco de induzir alteração estrutural na Hb, a tomografia computadorizada de alta resolução tem sido sugerida como bom método para detecção de microêmbolos. Os principais diagnósticos diferenciais da STA são pneumonia, doença pulmonar vaso-oclusiva e isquemia coronariana nos pacientes mais idosos. Outras condições que podem simular a doença são Síndrome de Embolia Gordurosa (SEG) e infarto ósseo. A SEG geralmente está associada à dor óssea, alteração do nível de consciência, trombocitopenia, hipocalcemia e hiperuricemia; petéquiasna conjuntiva e no tórax podem reforçar o diagnóstico. Acredita-se que a dor local provocada pelo infarto ósseo, principalmente das costelas, do esterno e das vértebras, possa resultar em hipoventilação, atelectasia, hipercapnia e hipoxemia. O tratamento consiste em manter o paciente euvolêmico, oxigenoterapia sempre que paO2 = 70 a 80 mmHg ou SatO2 < 92%, controle da dor, terapêutica transfusional para deixar a HbS < 30%, fisioterapia respiratória para evitar atelectasia, e antibioticoterapia empírica (macrolídeos e/ou quinolonas) para cobertura de Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae. Para a prevenção da STA, pacientes com AF devem receber vacinas antipneumocócica e anti-influenza. A antibioticoterapia empírica também é recomendada aos indivíduos com suspeita de pneumonia adquirida na comunidade, visando cobrir os agentes mais comuns, que podem variar de acordo com a história, o quadro clínico, a idade e a presença de outras doenças de base. Hidratação com solução salina hipotônica deve ser utilizada para prevenir ou reverter a depleção de volume intravascular e diminuir a osmolaridade em crise de falcização. O programa transfusional crônico, visando reduzir a concentração de HbS para menos de 30%, pode ser útil na profilaxia em longo prazo, por meio da transfusão simples ou da eritrocitaférese, procedimento que consiste na troca automatizada do volume hemático, suficiente para deixar a HbS no valor desejado.
e) Crises de sequestração ou sequestro esplênico No sequestro esplênico, há retenção de eritrócitos no baço levando à hipovolemia. No exame laboratorial, podem-se ter níveis de hemoglobina muito baixos (2 a 3 g/dL), reticulocitose intensa e, geralmente, diminuição de leucócitos e/ou plaquetas. e esplenomegalia. É causado por aprisionamento de eritrócitos no baço, podendo levar a choque hipovolêmico. Há associação ao parvovírus B19. Observam-se sintomas de hipovolemia, como taquicardia, palidez, taquipneia ou até hipotensão e choque; percebe-se, também, aumento do volume abdominal com esplenomegalia e dor no hipocôndrio esquerdo. O não atendimento imediato e eficaz pode, muitas vezes, levar a óbito em poucas horas. É mais frequente dos 3 meses aos 5 anos de idade e em pacientes com HbSC e HbS beta, em quem ainda há persistência do baço. O tratamento inicial consiste na correção da hipovolemia, com reposição de cristaloides e transfusão de glóbulos vermelhos. A transfusão deve ser feita com cuidado, visto que o sangue aprisionado no baço pode entrar na circulação novamente. A recorrência do quadro na infância é comum (50%), e a mortalidade pode chegar a 15%. A profilaxia da recorrência pode ser observação clínica ou esplenectomia, em razão de não haver consenso na literatura. Nos adultos, opta-se pela observação clínica, pois os episódios tendem a ser mais leves e com menor taxa de recorrência. 
f) Priapismo 
O quadro é definido como ereção involuntária com duração ≥ 4 horas, sustentada e dolorosa, em virtude da vaso-oclusão que obstrui a drenagem venosa do pênis.
O priapismo prolongado é uma urgência médica e requer avaliação urológica, pois, se não tratado, pode causar disfunção erétil. A média de idade é de 12 anos, e, aos 20 anos, 89% já apresentaram 1 ou mais episódios. Os pacientes devem ser orientados a reconhecer o quadro, iniciar ingesta hídrica vigorosa e analgesia via oral, urinar com frequência (a bexiga cheia pode ser um fator desencadeante) e procurar atendimento médico de urgência. Outros fatores desencadeantes são infecção, desidratação, ingestão de drogas (álcool, cocaína, maconha, psicotrópicos) e traumatismo. O tratamento consiste em analgesia vigorosa e hidratação parenteral, e a não regressão imediata do quadro após a terapêutica inicial indica aspiração do corpo cavernoso e irrigação com solução salina, com ou sem alfa-adrenérgico (adrenalina, fenilefrina), a fim de prevenir a disfunção erétil. Para os casos que não respondem à irrigação, a cirurgia para colocação de shunt entre os corpos cavernoso e esponjoso deve ser considerada.
· Avaliação Global Inicial
Idealmente, toda pessoa que recebe o diagnóstico de anemia falciforme deve ser acompanhada por um médico hematologista. Diversos exames complementares devem ser rotineiramente solicitados a fim de avaliar o grau de comprometimento orgânico, servindo, inclusive, como base para comparações futuras. Alguns desses exames serão discutidos com maiores detalhes adiante, nas subseções específicas.
Exames recomendados periodicamente, além dos de sangue, são:
 a) Ultrassonografia de abdome, com o objetivo de encontrar cálculo biliar, para proceder à colecistectomia eletiva; 
b) Ultrassonografia com Doppler transcraniano a partir dos 2 até os 16 anos, para detecção do risco de acidente vascular cerebral e inclusão no programa de transfusão crônica para profilaxia primária, quando necessário; 
c) Exame oftalmológico; 
d) Ecocardiograma após os 15 anos, para avaliação da pressão da artéria pulmonar e função cardíaca; 
e) Densitometria óssea e monitorização do nível sérico de cálcio e vitamina D após os 12 anos;
 f) Demais exames, conforme os sintomas
· Terapia Modificadora de Doença
Existem quatro condutas básicas que comprovadamente diminuem a morbimortalidade da anemia falciforme, prolongando a vida do paciente. Tal conjunto de medidas é denominado Terapia Modificadora de Doença e está embasado por evidências científicas robustas: (1) profilaxia contra o pneumococo; (2) reativação da síntese de HbF; (3) hemotransfusão; e (4) uso de quelantes de ferro.
Profilaxia contra o Pneumococo
A principal causa de óbito em crianças falcêmicas (em particular na faixa etária entre 1-3 anos) é a infecção por germes encapsulados, com destaque para o Streptococcus pneumoniae (pneumococo). O pneumococo tem comportamento mais invasivo nesses pacientes, evoluindo com pneumonia, bacteremia e meningite. A vacinação antipneumocócica e o uso profilático de penicilina, apesar de não interferirem diretamente no processo de afoiçamento de hemácias, reduzem de forma significativa a morbimortalidade precoce da AF, sendo consideradas, por conseguinte, terapias modificadoras de doença!
- Reativação da Síntese de Hemoglobina Fetal
Os níveis de HbF são inversamente proporcionais à gravidade da anemia falciforme! Lembre-se que a hemoglobina fetal evita a polimerização da HbS, reduzindo o afoiçamento... É sabido, por exemplo, que na heterozigose HbS/ HPFH (Persistência Hereditária da Hemoglobina Fetal), cerca de 70% da hemoglobina é HbS, sendo os 30% restantes HbF. Tais indivíduos não são anêmicos nem apresentam sintomas! Mesmo na homozigose HbSS, qualquer aumento da HbF pode melhorar a sobrevida e a qualidade de vida do paciente... Logo, a reativação farmacológica da síntese de HbF é desejável, e pertence ao grupo das terapias modificadoras de doença.
Por um mecanismo desconhecido, a Hidroxiureia (HU) – um quimioterápico inibidor da ribonucleotideo-redutase – aumenta os níveis de HbF. Hematologicamente, ocorre melhora da anemia e queda na contagem de reticulóticos, leucócitos e plaquetas. Clinicamente, diminui a frequência de crises álgicas, incluindo os episódios de síndrome torácica aguda, além de haver uma redução na necessidade de hemotransfusão.
Hemotransfusão
Existem duas modalidades básicas de hemotransfusão na AF: (1) transfusão simples; (2) transfusão de troca parcial (exsanguinitransfusão parcial). Ambas podem ser realizadas de maneira episódica, mas quando é necessário transfundir cronicamente o paciente indica-se apenas a transfusão de troca parcial, já que com este procedimento o risco de sobrecarga de ferro é menor (ver adiante). 
Transfusão anual, a meta mesmo seria menor que 3, mas é praticamente impossível.
Na transfusão simples, as bolsas de hemácias são ministradas conforme a necessidade. Lembre-se que cada bolsa, num adulto médio, eleva a hemoglobina em cerca de 1 g/dl (o que equivale a um aumento de 3% no hematócrito). Tal estratégia, em falcêmicos, deve trazer a Hb e o Ht até um máximo de10 g/dl e 30%, respectivamente. Valores de Hb/Ht acima desses limiares produzem hiperviscosidade sanguínea na presença de HbS… 
Na transfusão de troca parcial, parte das hemácias falcêmicas é removida da circulação em troca de hemácias normais.
As principais complicações transfusionais são a aloimunização, a sobrecarga de ferro e as infecções virais hemotransmissíveis.
- Quelação do Ferro
Indivíduos que necessitam de hemotransfusões repetitivas ao longo da vida estão sob risco de desenvolver sobrecarga de ferro (hemocromatose secundária). A hemocromatose, ao danificar múltiplos órgãos e tecidos (ex.: cirrose hepática, miocardiopatia dilatada, insuficiência pancreática) reduz a expectativa de vida... Seu tratamento, baseado no uso de quelantes de ferro (“quelante” = substância que sequestra o ferro e aumenta sua eliminação do organismo) comprovadamente diminui a morbimortalidade.
· Terapias Adjuvantes
Além das quatro condutas que acabamos de explicar (terapia modificadora de doença), existem medidas adicionais que parecem igualmente benéficas no tratamento da AF. Dissemos “parece” porque, diferentemente das primeiras, estas ainda não possuem evidências científicas tão numerosas e consistentes...
- Reposição de Folato e Outras Vitaminas
O estado hemolítico crônico acelera a produção de hemácias pela medula óssea, podendo levar a um rápido esgotamento das reservas endógenas de folato, o que culmina na chamada crise megaloblástica (ver em “crises anêmicas”). Por este motivo, todo falcêmico deve fazer reposição contínua de 1 mg/dia de ácido fólico (dose profilática).
- Flebotomia
Sabemos que na anemia falciforme um hematócrito > 30% (Hb > 10-11 g/dl) se associa a um aumento da viscosidade sanguínea, o que por sua vez aumenta a frequência e a intensidade do fenômeno de vaso-oclusão capilar. Nos raros pacientes que apresentam espontaneamente uma Hb ≥ 9,5 g/dl, um protocolo de flebotomias quinzenais pode ser instituído, visando à redução da hiperviscosidade. A conduta consiste na retirada de 10 ml de sangue/ kg de peso em 20-30min (com reposição de igual volume de salina isotônica), repetindo-se o procedimento até que um alvo de Hb entre 9-9,5 g/dl seja atingido.
- Eritropoietina/Darbopoietina
A reposição de eritropoietina (ou seu análogo de meia-vida longa, a darbopoietina) está sendo estudada no tratamento da anemia falciforme. É possível que haja benefício nos casos que apresentam Hb < 9 g/dl e contagem de reticulócitos < 250.000/ml (o que na AF configura uma reticulocitopenia relativa).
- Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas
O transplante de células-tronco hematopoiéticas representa a única chance de CURA da AF. O transplante, no entanto, não é indicado de rotina devido à dificuldade em se obter doadores compatíveis e também – principalmente devido à elevada morbimortalidade do procedimento em si! Segundo a literatura atual sua taxa de mortalidade na AF gira em torno de 10%.
- Alternativas à HU para reativação da síntese de HbF
Drogas como a decitabina (utilizada no tratamento das mielodisplasias), os inibidores da histonadeacetilase e a pomalidomida (análogo da talidomida) estão sendo estudadas como substitutos da HU, com o intuito de aumentar a produção endógena de HbF.
- Inibidores da Desidratação de Hemácias
Drogas como o citrato de cetiedila reduzem a desidratação das hemácias falcêmicas ao modificar o transporte iônico através da membrana plasmática, o que inibe o canal gardos responsável pelo extravasamento de K+ e água para fora da célula.
- Antiplaquetários e Anticoagulantes
Apesar de ser incontestável o fato de que a cascata de coagulação é ativada na anemia falciforme (o que pode ser demonstrado, por exemplo, pelo aumento do D-dímero plasmático durante uma crise vaso-oclusiva), o verdadeiro papel da trombose na fisiopatologia falcêmica ainda não foi plenamente esclarecido...
- Ácido Ômega-3
Estudos recentes sugeriram que a suplementação de ácido ômega-3 diminui a ocorrência de crises vaso-oclusivas em portadores de anemia falciforme, além de poder reduzir a necessidade de hemotransfusão.
7) Entender a importância do aconselhamento genético em casos de anemia falciforme.
A anemia falciforme é a doença hereditária mais frequente no Brasil, onde constitui um problema de saúde pública. E o traço falciforme é uma das condições genéticas mais frequentes em populações brasileiras, afetando de 6 a 10% dos negróides e cerca de 1% da população geral1.
O traço falciforme é uma característica genética prevalente em virtude da quantidade de negros na população e do processo de miscigenação. Os estudos entre doadores de sangue mostram que a prevalência do traço falciforme é maior em estados da Região Nordeste, como é caso da Bahia, onde há maior presença de negros, e o traço falciforme é encontrado em 5,5% da população doadora de sangue, ao contrário, por exemplo, de cidades nas regiões Sul e Sudeste do país, onde a quantidade de negros é menor e, consequentemente, diminui a prevalência do traço falciforme4. O traço falciforme, no entanto, é encontrado em todas as regiões brasileiras e, por isso, a anemia falciforme é considerada uma das doenças genéticas mais importantes no cenário epidemiológico brasileiro13.
A real morbidade do traço falciforme é um assunto bastante controvertido. As complicações clínicas são muito raras para alguns heterozigotos AS, enquanto que, para outros, são relativamente frequentes, conferindo ao traço falcêmico uma significativa importância clínica1. Embora os heterozigotos apresentem teste de afoiçamento positivo, eles são sadios. A HbS, em concentrações inferiores a 50% nos eritrócitos, não cristaliza nas tensões de oxigênio existentes in vivo, exceto em raras eventualidades de extrema anoxemia, tais como subida a grandes altitudes, falta de O2 durante a anestesia, sobrevivência a afogamento, etc.
Assim sendo, a triagem populacional de portadores heterozigotos do traço falciforme é normalmente justificada, mesmo por organismos internacionais, como a OMS, para fins de aconselhamento genético desses indivíduos. De fato, do casamento entre dois heterozigotos AS, ou do casamento de um indivíduo AS com heterozigotos de outras hemoglobinopatias também frequentes na população (hemoglobina C, α-talassemia, etc.), podem nascer crianças com anemia hemolítica crônica e incurável (anemia falciforme, doença SC, S-talassemia, etc.).
As pessoas que apresentam risco de gerar filhos com síndromes falciformes têm o direito de serem informadas, através do aconselhamento genético, a respeito dos aspectos hereditários e demais conotações clínicas dessa doença. O aconselhamento genético não é, portanto, um procedimento opcional ou de responsabilidade exclusiva do geneticista, mas um componente importante da conduta médica, sendo a sua omissão considerada uma falha grave. Por outro lado, o aconselhamento genético apresenta importantes implicações psicológicas, sociais e jurídicas, acarretando um alto grau de responsabilidade às instituições que o oferecem. Assim sendo, é imprescindível que ele seja fornecido por profissionais habilitados e com grande experiência, dentro dos mais rigorosos padrões éticos.
A maioria das políticas de saúde tem um caráter preventivo, pois direciona suas ações educativas às pessoas portadoras do traço falciforme mais do que aos doentes da anemia falciforme. Essa preferência pela prevenção vai ao encontro do reconhecimento das limitações das terapias gênicas, pois ainda não há cura para a anemia falciforme. Embora saudáveis, casais heterozigotos falcêmicos são considerados potenciais geradores de crianças com anemia falciforme; por isso, o esforço sanitário em identificá-los e orientá-los quanto ao risco genético, antes mesmo que iniciem seus projetos reprodutivos, cresce nos centros de doação de sangue no Brasil.
CONSIDERAÇÕES :
Cada morfologia dessa tem um tipo de anemia principal.
ANEMIA MEGALOBLASTICA - A PRINCIPAL É A ANEMIA PERNICIOSA, COMUM EM MULHER JOVEM. QUE É UMA DOENÇA AUTOIMUNE, ELA É UMA DA PRINCIPAIS CAUSAS DE ANEMIA MEGALOBLASTICA,EXISTE A DESTRUIÇÃO DE FATOR INTRÍNSECO. 
ANEMIA POR DOENÇA NA MEDULA: RADIAÇÃO, QUIMIO,MEDICAMENTOS QUE LEVAM A FALENCIA MEDULAR, HIV E HEPATITE C PODE GERAR TAMBÉM MAS É MULTIFATORAL, E LUPUZ QUE É AUTOIMUNE.
ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA, QUALQUER UMA NÃO CONTROLADA GERA ANEMIA, POR CONTA DO AUMENTO DE PRODUÇÃO DE CITOCINAS. EX A TUBERCULOSE COM AUMENTO DE FATORES INFLAMATÓRIOS, QUE GERA ALTERAÇÃO NO TRANSPORTE DE FERRO… DM SE ESTIVER DESCOMPENSADA A MUITO TEMPO !