Sinalização neuronal

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SINALIZAÇÃO NEURONAL
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA SINALIZAÇÃO CELULAR NO SISTEMA NERVOSO
- Os neurônios não são capazes de transmitir ondas sonoras nem radiações eletromagnéticas (luz). Por isso, estas formas de energia são transformadas em sinais neurais por estruturas especializadas
- As membranas neuronais são especializadas na geração de sinais elétricos
 Energia -> sinais elétricos 
 Energia é transduzida em sinais elétricos 
- A transdução é feita pelos receptores sensoriais (terminações nervosas ou células diferenciadas associadas a envoltórios de tecido conjuntivo ou outras estruturas de suporte)
- Impulsos nervosos / potenciais de ação: alterações eletroquímicas de membrana causadas por variações de permeabilidade iônica da membrana e capazes de se propagarem sem perda ao longo dos prolongamentos dos neurônios. 
- Sinapses: estruturas especializadas na transmissão de informações de uma célula para outra. 
A atividade de várias sinapses é integrada pelos neurônios através do somatório das alterações eletroquímicas em cada sítio simpático. 
- Código neural: modo pelo qual o sistema nervoso codifica informações através de sinais inteligíveis para os neurônios. Existem dois tipos: 
 1. Potenciais sinápticos: variações contínuas de potencial elétrico de membrana cuja amplitude determina a intensidade do sinal gerador. A informação é codificada através de variações de amplitude e de forma das ondas transmitidas. 
 2. Sinalização a distância – potenciais de ação: envolve sinais discretos que transmitem informações com base na distinção entre estados ativo e inativo. A codificação da informação se dá através de variação de frequência ou ritmo. 
 
sinais elétricos no sistema nervoso 
- Hiperpolarização: aumento da DDP que torna o meio intracelular mais negativo
- Despolarização: diminuição da DDP que torna o meio intracelular menos negativo 
- A variação do potencial de membrana é mais lenta que o pulso de corrente
- Impulso nervoso / potencial de ação: um pulso de corrente despolarizante causa uma variação de grande amplitude do potencial de membrana por 1-2 ms, fazendo com que ele atinja +50 mV (inversão da polaridade da membrana). 
- Sinais locais: são variações passivas de potencial causadas por correntes de baixa intensidade, que tendem a se dissipar ao longo de distâncias curtas e com amplitude proporcional à intensidade do estímulo. 
- Os sinais propagados são veiculados pelos potenciais de ação, só aparecem a partir do estímulo da membrana com correntes despolarizantes a partir de uma determinada intensidade – limiar de excitabilidade. 
Uma vez atingido o limiar, os impulsos não apresentam alterações de forma e amplitude, em decorrência da geração de um novo potencial de ação a cada ponto, sucessivamente ao longo da membrana (lei do tudo ou nada).
O aumento da intensidade do potencial de ação não influencia em sua amplitude, mas aumenta a frequência da propagação deste. 
- Correntes subliminares: produzem apenas sinais locais 
- Correntes supraliminares: produzem potenciais de ação.
- Período refratário: limita a frequência máxima que um neurônio é capaz de transmitir. 
À medida que se reduz o intervalo entre dois pulsos, o limiar de excitabilidade é aumentado até que seja impossível gerar um segundo potencial de ação independente da intensidade de estimulação. 
 Período refratário absoluto: a membrana é inexcitável 
 Período refratário relativo: a membrana recupera gradativamente a sua excitabilidade 
- Nos neurônios in vivo, os potenciais de ação são gerados no segmento inicial do axônio e, à medida em que o impulso nervoso caminha ao longo do axônio, seu retorno é impedido pelo período refratário absoluto no segmento por onde o potencial de ação acabou de passar. 
- Bainha de mielina: possibilita o aumento da velocidade de condução do potencial de ação. Aumenta a resistência e diminui a capacitância através da membrana axonal. 
 No SNP: é formada pela justaposição das células de Schwann 
 No SNC: é formada pela justaposição de oligodendrócitos 
Ao aumentar a resistência transversal da membrana, a bainha de mielina direciona maior quantidade de corrente ao longo do axoplasma (já que a corrente elétrica “prefere” fluir ao longo de vias de menor resistência).
A diminuição da capacitância diminui o retardo da variação de potencial da membrana, aumentando a eficiência com que as correntes locais despolarizam os segmentos de membrana seguintes.
- Nós de Ranvier: interrompem a bainha de mielina, não apresentam várias camadas de membrana justapostas. Apresentam baixa resistência transversal de membrana, fazendo com que a corrente flua através deles -> condução saltatória 
Mecanismos iônicos e metabólicos do potencial de ação
- O fluxo iônico através da membrana é função do gradiente eletroquímico; 
 Cada íon tende a fluir do lado mais concentrado para o lado menos concentrado, e no sentido do polo oposto à sua carga elétrica
- O movimento iônico é estritamente dependente da condutância da membrana do íon
 1. Membrana em repouso: cerca de -70 mV (interior negativo) + sódio mais concentrado fora da célula. 
 Embora, nesse momento o gradiente eletroquímico seja favorável à entrada de Na na célula, a permeabilidade da membrana ao sódio é extremamente baixa em repouso.
 2. Despolarização: a geração do potencial de ação depende um súbito aumento da condutância ao sódio, provocando uma intensa passagem deste íon para dentro do neurônio. 
 O potencial de membrana nestas circunstâncias atinge valores próximos a +55 mV (potencial de equilíbrio do Na). Assim, o interior da célula passa a ser positivo.
 3. Repolarização: aumento da saída de K repolariza a membrana 
 4. Hiperpolarização transitória: a condutância ao potássio permanece por algum tempo mais alta que na condição de repouso, produzindo hiperpolarização. 
 5. Potencial de repouso: em poucos ms a membrana volta ao potencial de repouso, com o restabelecimento da condutância iônicas basais para o sódio e o potássio.
- Os canais de sódio que geram o potencial de ação fazem parte de um conjunto de canais dependentes de voltagem.
 O canal de Na apresenta 3 conformações: fechada, aberta e inativada. 
 A despolarização da membrana aumenta a probabilidade de passagem dos canais de Na do estado fechado ao aberto. 
 Cada canal permanece aberto por um curto período de tempo e fecha-se espontaneamente.
 Para que um potencial de ação seja produzido é necessário que a despolarização seja suficiente para possibilitar a despolarização adicional (abertura progressiva de canais, em um processo auto-regenerativo, ocasionada pela própria entrada das cargas positivas associadas ao Na). A abertura auto-regenerativa de toda a população de canais de Na só ocorre quando a despolarização é suficiente para vencer a contraposição do efluxo de K (limiar de excitabilidade).
- Após a abertura provocada pela despolarização, cada canal de Na passa para um estado inativado, no qual permanece por alguns ms. 
 No estado inativado, ainda há passagem de Na, mas o canal se torna inacessível à despolarização. 
 O estado inativado é o que dá origem ao período refratário. 
 Período refratário absoluto: toda a população de canais de Na está inativada. 
 Período refratário relativo: aos poucos, os canais de Na retornam ao estado fechado de repouso e voltam a ser sensíveis à despolarização. Assim, o limiar de excitabilidade retorna progressivamente ao nível de repouso, na medida em que a proporção de Na sensíveis aumenta e a condutância do K cai a níveis basais. 
- Os neurônios no SNC e SNP são capazes de gerar e conduzir potenciais de ação somente ao longo de segmentos de membrana contendo canais de Na dependentes de voltagem. 
Nos axônios mielinizados, este tipo de canal é encontrado em maior quantidade apenas nos nós de Ranvier -> condução saltatória.
- Canais de K: 
 -> A sua abertura também depende de voltagem,aumenta com a despolarização da membrana 
 -> Apresenta despolarização lenta em relação ao Na, sendo denominado retificador tardio
 -> Não sofre inativação. Por isso, sua probabilidade abertura permanece alta durante períodos relativamente longos de despolarização da membrana. 
TRANSMISSÃO SINÁPTICA
SINAPSES ELÉTRICAS E QUÍMICAS
- Sinapse: zonas de comunicação entre uma célula nervosa e a célula seguinte em uma cadeia funcional 
 Sinapse elétrica: a comunicação se dá pela passagem direta de corrente elétrica de uma célula para outra através das GAP junctions – junções comunicantes. 
 A transmissão por junções comunicantes se dá por propagação de correntes iônicas. Essa transmissão pode se dá nos dois sentidos através delas ou, em caso de junções que apresentam propriedades retificadoras, a passagem ocorre predominantemente ou exclusivamente em um dos dois sentidos. 
 São particularmente úteis em respostas rápidas de natureza protetora e na sincronização da atividade de grupamentos celulares. 
 Permite a passagem de AMPc e trifosfato de Inositol (segundos mensageiros).
 Sinapse química: a transmissão da informação depende da liberação de um mediador químico que age sobre a célula seguinte da cadeia.
 Nas sinapses químicas, há preservação da individualidade das células. 
 Membranas pré-sinápticas: áreas de ancoramento de vesículas pré-sinápticas para liberação de mediadores químicos (zonas ativas)
 Membranas pós-sinápticas: áreas enriquecidas em complexos proteicos que constituem os receptores pós-sinápticos para os neurotransmissores. 
 
 Despolarização da terminação pré-sináptica (causada pela atividade neuronal) -> liberação de neurotransmissores na fenda sináptica -> receptores pós-sinápticos reconhecem o neurotransmissor e produz uma resposta eletroquímica ou metabólica na segunda célula.
 A restauração das condições de repouso depende da reciclagem de vesículas e ressíntese de neurotransmissores na terminação pré-sináptica e da remoção ou degradação química dos neurotransmissores liberados. 
 Na sinapse química, há um retardo na transmissão sináptica química, em função: 
 1. Da necessidade de abertura de canais iônicos pré-sinápticos
 2. Das reações químicas envolvidas na liberação de neurotransmissores 
 3. Da difusão pela fenda sináptica e das reações químicas pós-sinápticas
São vantagens da transmissão sináptica química em relação à transmissão sináptica elétrica: 
 1. O processo químico não é prejudicado por diferenças nas dimensões dos elementos pré e pós-sinápticos. 
 2. Amplificação dos sinais transmitidos ao longo da cadeia neural causada pela liberação de grande número de moléculas de neurotransmissores, aberturas de vários canais iônicos na membrana pós-sináptica e consequente cascata metabólica pela ação de segundos mensageiros intracelulares. 
 3. Apresenta múltiplos estágios passíveis de regulação, tornando esta forma de neurotransmissão mais versátil e plástica. 
FISIOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
- Morfologia da junção neuromuscular: terminação de um axônio contendo vesículas e mitocôndrias, justaposta à placa motora, área que apresenta numerosas invaginações. A fibra muscular é recoberta por uma membrana basal.
 Estrutura pré-sináptica: terminação nervosa
 Estrutura pós-sináptica: membrana da placa motora 
 As vesículas pré-sinápticas contêm Ach; 
 O potencial de ação muscular é necessário para iniciar o mecanismo de contração da fibra muscular, é causado por correntes iônicas semelhantes ao potencial de ação de um axônio.
 A despolarização progressiva causada por concentrações baixas de Ach não se propaga (resposta local) -> potencial de placa motora (despolarização local causada diretamente pela Ach na membrana pós-sináptica) 
 Estimulação elétrica do axônio pré-sináptico (potencial de ação) -> liberação de Ach pela terminação pré-sináptica -> potencial de placa motora 
- A amplitude do ppm diminui quando há redução da concentração de Ca e aumento da concentração de Mg extracelular 
- Formação da Ach: Acetil-coenzima A (produto do metabolismo oxidativo) + colina (captada do meio extracelular através de um transportador de membrana dependente do Na).
- A Ach liberada na fenda sináptica é destruída por hidrólise pela enzima acetil-colinesterase, resultando em colina e acetato. A colina é recaptada pelo terminal axônico e reutilizada na síntese do neurotransmissor. A concentração de Ach na fenda sináptica depende de um balanço entre a liberação e a hidrólise do neurotransmissor. 
- O ppm resulta da interação da Ach com o receptor nicotínico
- A ligação de 2 moléculas de Ach ao receptor causa a abertura do canal, que é permeável a cátions. A entrada de Na a favor de seu gradiente eletroquímico causa uma corrente despolarizante que produz o potencial da placa motora.
SINAPSES CENTRAIS 
- Convergência: coincidência de várias vias neurais, ou vários axônios, sobre uma única célula.
- Divergência: um axônio se ramifica e suas terminações formam sinapses com um grande número de neurônios pós-sinápticos. 
- A organização funcional do SNC repousa sore a capacidade de cada neurônio integrar informações convergentes provenientes de várias fontes e distribuí-las a um grande número de alvos divergentes em cadeias neuronais complexas.
- Os neurotransmissores centrais podem ter efeitos ativadores ou inibidores, aumentando ou diminuindo a probabilidade de disparo de um potencial de ação pelo neurônio pós-sináptico.
- Potenciais pós-sinápticos (Excitadores ou inibidores): variações de potencial de membrana de pequena amplitude, que podem ser despolarizantes ou hiperpolarizantes. São respostas locais.
- Potenciais pós-sinápticos excitatórios: a despolarização da membrana tende a levar o potencial de membrana para um nível mais próximo do limiar de excitabilidade do neurônio pós-sináptico. Entretanto, a amplitude do ppse é muito baixa e, assim, é apenas uma pequena parte da despolarização necessária para disparar um potencial de ação. 
São consequência da abertura de canais iônicos permeáveis a Na e K. O gradiente eletroquímico resulta em uma corrente de Na para o interior da célula através dos canais, produzindo a despolarização característica do ppse.
- Potenciais pós-sinápticos inibitórios: tendem a manter o potencial de membrana distante do limiar, dificultando a geração de potenciais de ação.
A inibição se dá pela abertura de canais de Cl. O influxo de Cl a favor do seu gradiente eletroquímico resulta na hiperpolarização que caracteriza o ppsi.
- A membrana integra as informações provenientes das sinapses excitadoras e inibidoras somando algebricamente suas influências sobre o potencial de membrana.
 Somação temporal: soma de pps sucessivos gerados pela estimulação repetitiva de UMA única sinapse. 
Os ppse são respostas locais de natureza semelhante aos ppm, por isso são passiveis de somação, ao contrário dos potenciais de ação (tudo ou nada).
 Somação espacial: soma de efeitos de duas ou mais sinapses distintas ativadas simultaneamente.
 Os efeitos de uma sinapse inibidora e uma sinapse excitadora tendem a se anular, a depender da eficiência de cada sinapse. 
- O cone de implantação do axônio (segmento inicial) é a área de menor limiar para a gênese de potenciais de ação, pois nele existe uma elevada concentração de canais de Na voltagem-dependentes, o que torna seu limiar de excitabilidade mais baixo para a geração de um potencial de ação.
Assim, uma sinapse excitadora na extremidade distal de um dendrito tem influência menor sobre o cone de implantação do axônio do que uma sinapse situada no soma, mais próxima do segmento inicial.
Portanto: a gênese de um potencial depende: balanço que favoreça as sinapses excitadoras + distribuição das sinapses ativas em relação ao cone de implantação.
 Ex: pequeno número de sinapses inibidoras localizadas sobre o soma x número maior de sinapses excitadoras localizadas em dendritos distaisQual tem influência maior sobre a excitabilidade neuronal?
-> O cone de implantação de cada neurônio do tipo I de Golgi (neurônios com axônios de grande comprimento) integra a informação transmitida para o neurônio, pelo conjunto de sinapses excitadoras e inibidoras ativas -> gera (ou não) potenciais de ação em frequência e ritmo que refletem o conteúdo da informação recebida das várias vias convergentes -> o potencial de ação e sua transmissão pela membrana até as terminações axônicas produz a liberação de neurotransmissores -> ativação de sinapses sobre a célula pós-sináptica. 
-> Em neurônios de circuito local, de axônios curtos (neurônios do tipo II de Golgi) ou que não têm axônios (ex: células amácrinas da retina), a integração e transmissão da informação podem ocorrer sem a geração de potenciais de ação.