Bioquímica - Metabolismo do colesterol

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Metabolismo do colesterol
Pontos chave 
· Apolipoproteína: componente proteico e estrutural de uma lipoproteína. Serve, também como ativadores de enzimas e ligantes para receptores. 
· Lipoproteína: partícula macromolecular constituída por quantidades variáveis de proteínas, triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de colesterol. Estrutura tem uma camada externa de fosfolipídeos, colesterol livre em torno de um núcleo composto de triacilglicerol e ésteres de colesterol, com as proteínas embutidas na superfície. Eles servem como transportadores de lipídeos na circulação. 
· Quilomícrons: lipoproteína sintetizada pelo intestino para transportar lipídeos da dieta para os tecidos periféricos e para o fígado.
· HDL: lipoproteína de alta densidade. Sintetizada no fígado, serve como fonte de apolipoproteínas para outras lipop., como local de ação para a conversão de colesterol em ésteres de colesterol no plasma pela enzima LCAT e libera ésteres de colesterol derivados das membranas periféricas para o fígado. “Colesterol bom”.
· LDL: lipoproteína de baixa densidade. É um produto da degradação e lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL very-low-density lipoprotein) pela ação da lipase lipoproteica. São captadas por endocitose mediada por receptor por ambos os tecidos periféricos e fígado. “Colesterol ruim”.
· VLDL: lipoproteína de densidade muito baixa. Sintetizada pelo fígado para transportar triacilgliceróis a partir do fígado para os tecidos periféricos. 
Colesterol precursor de diversas biomoléculas essenciais, além de ser componente das membranas celulares e de suas organelas. Obtido pela dieta ou por síntese endógena. Não há uma via metabólica que o degrade excreção dependente apenas da pouca eliminação de sais biliares diariamente nas fezes. Têm grande importância na composição das membranas biológicas e na síntese de esteroides e de ácidos biliares. 
Importância 
· Presente nos tecidos e no plasma (colesterol livre ou em cominação com um ácido graxo de cadeia longa éster de colesteril forma de armazenamento). 
· Ambas transportadas em lipoproteínas (no plasma).
· Função estrutural: lipídeo anfipático componente estrutural essencial das membranas, onde é importante na manutenção da permeabilidade e da fluidez apropriadas, bem como da camada externa das lipoproteínas.
· Sintetizado em muitos tecidos a partir de acetil-CoA.
· Função ativa: constitui o precursor de todos os outros esteroides no organismo: corticosteroides, hormônios sexuais, ácidos biliares e a vitamina D.
· Absorbido na dieta, pela ingestão de gordura animal (gema do ovo, carne, fígado, etc), ou produzido por quase todas células no retículo endoplasmático.
· LDL do plasma é o veículo que fornece colesterol e o éster de colesteril em muitos tecidos. 
· O colesterol livre é removido dos tecidos pela HDL plasmática e transportado até o fígado eliminado do organismo em sua forma inalterada ou após a conversão em ácidos biliares por um processo conhecido como transporte reverso do colesterol.
· Importante constituinte dos cálculos biliares.
· Principal papel patológico atuar como fator na gênese da aterosclerose de artérias vitais causando doença vascular cerebral, coronariana e periférica. 
Estrutura quatro anéis hidrocarbonados fundidos (chamados de “núcleo esteroide”). Ligada ao carbono 17 do anel D, existe uma cadeia hidrocarbonada ramificada de oito átomos de carbono. O anel A tem uma hidroxila no carbono 3 e o anel B uma dupla ligação entre os carbonos 5 e 6.
Síntese 
· Sintetizado por quase todos os tecidos. Maiores contribuintes da síntese endógena: fígado, intestino, córtex adrenal e tecidos reprodutivos.
· Todos os átomos de carbono do colesterol são derivados do acetato e o NADPH é o doador dos equivalentes redutores.
· A rota de síntese do colesterol é endógena, recebendo energia pela hidrólise de ligações tioéster de alta energia do acetil-CoA e dos fosfatos terminais do ATP.
· A síntese requer enzimas encontradas no citosol e nas membranas do RE
Etapas:
A. Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
As duas primeiras reações da síntese de colesterol são similares às que produzem corpos cetônicos, resultando na formação de HGM-CoA.
Duas moléculas de acetil-CoA se condensam para formar acetoacetil-CoA. Uma terceira molécula de acetil-CoA é adicionada, produzindo HMG-CoA, um composto de seis carbonos. 
B. Síntese do ácido mevalônico (mevalonato)
Ocorre a redução do HMG-CoA formando ácido mevalônico, é catalisada pela HMG-CoA-redutase e é a etapa limitante da velocidade e o passo regulador da síntese do colesterol.
Ela ocorre no citosol, usando duas moléculas de NADPH como agente redutor, liberando CoA, o que torna a reação irreversível.
1. O mevalonato é convertido em 5-pirofosfomevalonato. A reação ocorre em duas etapas, ambas com transferências de um grupo fosfato doado pelo ATP. 
2. Uma unidade isoprênica de cinco carbonos, isopentenil-pirofosfato (IPP).
3. O IPP é isomerizado a 3,3-dimetilalil-pirofosfato (DDP).
4. Uma molécula de IPP condensa-se com uma de DPP, para formar o composto de dez carbonos geranil-pirofosfato (GPP).
5. Uma segunda molécula de IPP condensa-se com o GPP para formar farnesil-pirofasfato (FPP), com 15 carbonos. 
6. Duas moléculas de FPP condensam-se e sofrem redução, com liberação de pirofosfato, gerando o composto de 30 carbonos chamado esqualeno. 
7. O esqualeno é convertido no esterol lanosterol em uma sequência de reações catalisadas por enzimas associadas ao RE, que usam oxigênio molecular e NADPH. A hidroxilação do esqualeno desencadeia a ciclização da estrutura, formando lanosterol.
8. A conversão do lanosterol em colesterol é feita em uma sequência de reações, que resultam na diminuição da cadeia carbonada de 30 para 27 átomos, na remoção de duas metilas do C4, na migração da ligação dupla do C8 para C5 e na redução da ligação dupla entre C24 e C25.
*Esqualeno é formado por seis unidades isoprênica. Como três moléculas de ATP são hidrolisadas por resíduo de ácido mevalônico convertido em IPP, um total de 18 ATP são necessários para sintetizar o poli-isoprenoide escaleno.
Regulação da síntese
Reação da HMG-CoA-redutase, enzima limitante da velocidade e principal ponto de controle da biossíntese do colesterol, sujeita a diversos tipos de controle metabólico.
· Regulação da expressão gênica por esteróis.
· Aceleração da degradação enzimática dependente de esterol.
· Fosforilação/desfosforilação independente de esteróis forma fosforilada da enzima é inativa, enquanto a desfosforilada é ativa.
· Regulação hormonal A quantidade da HMG-CoA-redutase é controlada por hormônios. O aumento da concentração de insulina e tiroxina (T4) favorece o aumento da expressão do gene da HMG-CoA-redutase. O glucagon e os glicocorticoides exercem efeito oposto.
· Inibição por fármacos as estatina são análogos estruturais do HMG-CoA e são inibidores competitivos e reversíveis da HMG-CoA-redutase. Utilizados para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia 1.
Degradação 
· Em humanos, a estrutura cíclica do colesterol não pode ser degrada até CO2 e H2).
· O núcleo esteroide é eliminado intacto pela conversão em ácidos e sais biliares, que são excretados nas fezes, e pela secreção de colesterol na bile, que o transporta até o intestino para eliminação. 
· No intestino, parte do colesterol é modificada por bactérias antes da excreção.
· Os principais compostos formados são os isômeros coprostanol e colestanol, derivados reduzidos do colesterol. Junto com o colesterol, esses compostos representam a maior parte dos esteróis fecais neutros.
Ácidos e sais biliares 
· A bile consiste em uma mistura aquosa de compostos orgânicos e inorgânicos. A fosfatidilcolina e sais biliares (ácidos biliares conjugados) quanto os componentes orgânicos mais importantes da bile (em maior quantidade). A bile é sintetizada no fígado e pode ser liberada diretamente no duodeno, pelo dueto biliar comum, ou ser armazenada na vesícula biliar, quando não necessitadaimediatamente para a digestão.
· Os ácidos biliares têm 24 carbonos, com dois ou três grupos hidroxila e uma cadeia lateral que termina em um grupo carboxílico.
· Os ácidos biliares são compostos anfipáticos apresentam uma face polar e uma apolar, e podem atuar como agentes emulsificantes no intestino, ajudando na preparação dos triacilgliceróis e de outros lipídeos complexos da dieta para a degradação pelas enzimas digestivas pancreáticas.
Ácidos biliares:
· São sintetizados no fígado por uma rota metabólica composta por muitas etapas enzimáticas e que acontece em várias organelas.
· Grupos hidroxila são inseridos em posições especificas na estrutura do esteroide e a dupla ligação do anel B do colesterol é reduzida.
· São retirados três átomos de carbono da cadeira lateral e um grupo carboxila é introduzido na extremidade. 
· Os compostos resultantes mais comuns são o ácido cólico e o ácido quenodesoxicólico, chamados de ácidos biliares “primários”.
Sais biliares:
· A adição de glicina ou taurina resulta em compostos com grupos carboxila com pKa menor (da glicina), ou com grupo sultanado (da taurina), ambos completamente ionizados (com cargas negativas) em pH fisiológico. Assim, as formas conjugadas são chamadas de sais biliares.
· Os sais biliares são detergentes mais efetivos que os ácidos biliares, por terem a sua natureza antipática aumentada. Desse modo, somente as formas conjugadas, os sais biliares, são encontradas na bile.
· Os sais biliares são a única forma significativa de excreção do colesterol, tanto como metabolitos do colesterol quanto como agentes solubilizadores do colesterol na bile.
Colelitíase
A passagem do colesterol do fígado para a bile deve ser acompanhada pela secreção simultânea de fosfolipídeos e sais biliares. Se a secreção conjunta desses lipídeos for prejudicada, e entrar na bile mais colesterol do que pode ser solubilizado pelos sais e pela fosfatidilcolina presentes, o colesterol pode precipitar na vesicular biliar, iniciando a colelitíase – ou formação de cálculos de colesterol na vesícula.
O termo medico significa a presença de cálculos na vesícula (“pedras na vesícula”). Doença causada pela diminuição dos ácidos biliares na bile, que pode resultar de:
· Deficiência de absorção de ácidos biliares no intestino, como a observada nos pacientes com doença ilíaca grave;
· Obstrução do trato biliar, com interrupção da circulação entero-hepática.
· Disfunção hepática grave, levando à diminuição da síntese de sais biliares, ou outras anormalidades na produção de bile.
· Excessiva retroinibição da síntese de ácidos biliares, resultante de uma velocidade acelerada da reciclagem desses ácidos. 
· Também pode ter origem no aumento da excreção biliar de colesterol, como a produzida pelo uso de fibratos.
Lipoproteínas
· A gordura absorvida a partir da dieta e os lipídeos sintetizados pelo fígado e tecido adiposo devem ser transportados entre os vários tecidos e órgãos para sua utilização e armazenamento.
· Os lipídeos plasmáticos consistem em triacilgliceróis (16%), fosfolipídeos (30%), colesterol (14%) e ésteres de colesterol (36%) e, em uma fração muito menor, de ácidos graxos de cadeia longa não esterificados (ácidos graxos livres, ou AGL).
São:
1. Quilomícrons: provenientes da absorção intestinal de triacilglicerol (TG) e de outros lipídeos.
2. VLDL: derivadas do fígado para a exportação de TG.
3. LDL: representam um estágio final no catabolismo das VLDL.
4. HDL: envolvidas no transporte do colesterol, bem como no metabolismo das VLDL e dos quilomícrons. 
*O TG constitui o lipídeo predominante presente nos quilomícrons e nas VLDL, ao passo que o colesterol e os fosfolipídeos são os lipídeos predominantes encontrados nas LDL e HDL, respect.
Estrutura:
· O núcleo de lipídeos apolares consiste principalmente em triacilglicerol e éster de colesteril e é circundado por uma única camada superficial de moléculas de fosfolipídeos anfipáticos e moléculas de colesterol.
· Seus grupos polares estão virados para fora, para o meio aquoso, assim como nas membranas celulares.
· A fração proteica de uma lipoproteína é conhecida como apolipoproteína ou apoproteína. 
Composição:
Metabolismo quilomícrons, VLDL, LDL e HDL.