Funções e Estrutura do Colesterol

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José Eduardo Palacio Soares – Bloco Nutrição e Metabolismo – GT5 
COLESTEROL 
O colesterol é o esteroide característico dos tecidos animais e desempenha várias funções essenciais no organismo. 
 
Por exemplo: 
 
O colesterol é componente estrutural de todas as membranas celulares, modulando sua fluidez, e, em tecidos 
especializados, o colesterol é o precursor dos ácidos biliares, dos hormônios esteroides e da vitamina D. 
 
O fígado tem papel central na regulação da homeostasia do colesterol. Por exemplo, o conjunto hepático de moléculas 
de colesterol é formado a partir de várias fontes, que incluem a dieta, a síntese de novo pelos tecidos extra-hepáticos 
e a síntese local. 
 
O colesterol é eliminado do fígado pela bile no lúmen intestinal sem sofrer modificações ou é convertido em sais 
biliares. 
 
Ele também é enviado para os tecidos periféricos como componente das lipoproteínas plasmáticas. 
 
Em humanos, o equilíbrio entre o influxo e o efluxo de colesterol não é perfeito, resultando em deposição gradual de 
colesterol nos tecidos, particularmente no endotélio vascular. 
 
Quando a deposição de lipídeos leva à formação de placas, causando o estreitamento dos vasos (aterosclerose), 
significa que há um fator potencial de risco à saúde, aumentando a incidência de doenças cardiovasculares, 
cerebrovasculares e vasculares periféricas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
José Eduardo Palacio Soares – Bloco Nutrição e Metabolismo – GT5 
ESTRUTURA DO COLESTEROL 
O colesterol é um composto muito HIDROFÓBICO. 
 
Sua estrutura consiste em quatro anéis hidrocarbonados fundidos (A, B, C e D), chamados "núcleo esteroide". 
 
ESTERÓIS: Os esteroides com oito a 10 átomos de carbono na cadeia lateral ligada ao carbono 17 e um grupo hidroxila 
no C3 são classificados como esteróis. 
 
O colesterol é o principal esterol dos tecidos animais. 
 
NOTA: Esteróis vegetais, são pouco absorvidos por humanos. Depois de absorvidos pelos enterócitos, eles são 
transportados ativamente de volta para o lúmen intestinal. 
 
Como o colesterol pode ser transportado junto com os esteróis vegetais, esses compostos parecem reduzir a absorção 
do colesterol presente na dieta. 
 
Por esse motivo, dietas contendo fitoesteroides são usadas no tratamento da hipercolesterolemia. 
 
ÉSTERES DE COLESTEROL: 
 
A maior parte do colesterol plasmático está na forma de éster (com um ácido graxo ligado ao carbono 3). 
 
O éster de colesterol é uma molécula AINDA MAIS HIDROFÓBICA que o colesterol livre (não esterificado) e não é 
encontrado nas membranas celulares, existindo apenas em pequenas quantidades na maioria das células. 
 
Devido a sua hidrofobicidade, o colesterol e seus ésteres devem ser transportados ASSOCIADOS A PROTEÍNAS, como 
componentes de partículas lipoproteicas ou devem ser SOLUBILIZADOS POR FOSFOLIPÍDEOS e SAIS BILIARES NA BILE. 
 
SÍNTESE DO COLESTEROL 
O colesterol é sintetizado por praticamente todos os tecidos humanos, embora fígado, intestino, córtex adrenal e os 
tecidos reprodutivos, incluindo ovários, testículos e placenta, sejam os maiores contribuintes para a síntese endógena 
do colesterol presente no organismo. 
 
Como no caso dos ácidos graxos, todos os átomos de carbono do colesterol são derivados do acetato e o NADPH é o 
doador dos equivalentes redutores. 
 
A rota de síntese do colesterol é endoergônica, sendo a energia garantida pela hidrólise de ligações tioéster de alta 
energia da acetil-coenzima A (CoA) e dos fosfatos terminais do trifosfato de adenosina (ATP). 
 
A síntese requer enzimas encontradas no citosol e nas membranas do retículo endoplasmático liso (RE). 
 
 A velocidade da rota de síntese responde a mudanças na concentração de colesterol. 
 
Existem mecanismos de regulação que modulam a velocidade da síntese endógena em função da velocidade de 
excreção. Um desequilíbrio nessa regulação pode elevar os níveis circulantes de colesterol, aumentando o risco de 
doença vascular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1.SÍNTESE DE HMG-CoA: 
As duas primeiras reações da síntese de colesterol são similares às que produzem corpos cetônicos, resultando na 
formação HMG-CoA . 
 
Inicialmente, duas moléculas de acetil-CoA se condensam para formar acetoacetil-CoA. 
 
A seguir, uma terceira molécula de acetil-CoA é adicionada, produzindo HMG-CoA, um composto de seis carbonos. 
 
(Nota: as células do parênquima hepático possuem duas isoformas de HMG-CoA-sintase. A enzima citosólica participa 
da síntese de colesterol, enquanto a enzima mitocondrial é responsável pela síntese de corpos cetônicos.) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. SÍNTESE DO ÁCIDO MEVALÔNICO (MEVALONATO) 
 
A próxima reação, a redução do HMG-CoA formando ácido mevalônico, é catalisada pela HMG-CoA-redutase e é a 
etapa limitante da velocidade e o passo regulador da síntese do colesterol. 
 
Ela ocorre no citosol, usando duas moléculas de NADPH como agente redutor, liberando CoA, o que torna a reação 
irreversível. (Nota: a HMG-CoA-redutase é uma proteína intrínseca da membrana do RE, com o domínio catalítico 
voltado para o citosol). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
José Eduardo Palacio Soares – Bloco Nutrição e Metabolismo – GT5 
3. SÍNTESE DO COLESTEROL: 
 
[1] O mevalonato é convertido em 5-pirofosfomevalonato. 
 
A reação ocorre em duas etapas, ambas com transferência de um grupo fosfato doado pelo ATP. 
 
[2] Uma unidade isoprênica de cinco carbonos, isopentenil-pirofosfato (IPP), é formada pela descarboxilação do 
5-pirofosfomevalonato. 
 
A reação requer ATP. (Nota: o IPP é o precursor dos isoprenoides, uma família de moléculas com diversas funções. O 
colesterol é um isoprenoide esterol). 
 
[3] O IPP é isomerizado a 3,3-dimetilalil-pirofosfato (DPP). 
 
[4] Uma molécula de IPP condensa-se com uma de DPP, para formar o composto de dez carbonos geranil-pirofosfato 
(GPP). 
 
[5] Uma segunda molécula de IPP condensa-se com o GPP para formar farnesil-pirofosfato (FPP), com 15 carbonos. 
 
[6] Duas moléculas de FPP condensam-se e sofrem redução, com liberação de pirofosfato, gerando o composto de 
30 carbonos chamado ESQUALENO. 
 
[7] O esqualeno é convertido no esterol lanosterol em uma sequência de reações catalisadas por enzimas associadas 
ao RE, que usam oxigênio molecular e NADPH. A hidroxilação do esqualeno desencadeia a ciclização da estrutura, 
formando lanosterol. 
 
[8] A conversão do lanosterol em colesterol é feita em uma sequência de reações, que resultam na: 
→ diminuição da cadeia carbonada de 30 para 27 átomos, 
 
→na remoção de duas metilas do C4, 
 
→na migração da ligação dupla do C8 para C5 e 
 
→na redução da ligação dupla entre C24 e C25. 
 
(Nota: essas reações são catalisadas por enzimas associadas ao RE, e incluem diversas reações enzimáticas diferentes). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
José Eduardo Palacio Soares – Bloco Nutrição e Metabolismo – GT5 
 
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DO COLESTEROL 
A reação da HMG-CoA-redutase, enzima limitante da velocidade e principal ponto de controle da biossíntese do 
colesterol, está sujeita a diversos tipos de controle metabólico. 
 
1. REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA POR ESTEROIS. 
 
A expressão do gene da HMG-CoA-redutase é controlada pelo fator de transcrição PLERE-2 (proteína ligadora do 
elemento de resposta a esteróis- 2), que se liga ao DNA no elemento cis de resposta a esteróis (ERE) no gene da 
redutase. 
 
2. ACELERAÇÃO DA DEGRADAÇÃO ENZIMÁTICA DEPENDENTE DE ESTEROL. 
 
A própria HMG-CoA-redutase é uma proteína integral da membrana do RE sensível a esteróis. Quando os níveis 
celulares de esteróis são altos, a redutase se liga a proteínas lnsigs. Essa ligação leva à ubiquitinização e à degradação 
proteossomal da redutase. 
 
 
José Eduardo Palacio Soares – Bloco Nutrição e Metabolismo – GT5 
3. FOSFORILAÇÃO/DESFOSFORILAÇÃO INDEPENDENTE DE ESTERÓIS. 
 
A atividade da HMG-CoA-redutase é controlada por modificações covalentesproduzidas pela ação da proteína-cinase 
ativada por monofosfato de adenosina (AMP) ou AMPK e por uma fosfoproteína-fosfatase. 
 
A forma fosforilada da enzima é inativa, enquanto a desfosforilada é ativa. 
 
(Nota: a AMPK é ativada por AMP, de modo que a síntese de colesterol, da mesma forma que a dos ácidos graxos, 
diminui quando existe menor disponibilidade de ATP). 
 
4. REGULAÇÃO HORMONAL: 
 
A quantidade (e, consequentemente, a atividade) da HMG-CoA-redutase é controlada por hormônios. 
 
O aumento da concentração de insulina e tiroxina favorece o aumento da expressão do gene da HMG-CoA-redutase. 
 
O glucagon e os glicocorticoides exercem efeito oposto. 
 
5. INIBIÇÃO POR FÁRMACOS. 
 
As estatinas são análogos estruturais do HMG-CoA e são (ou são metabolizados a) inibidores 
competitivos e reversíveis da HMG-CoA-redutase (Figura 18. 7). 
 
Esses fármacos são usados para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia. 
 
 
DEGRADAÇÃO DO COLESTEROL 
Em humanos, a estrutura cíclica do colesterol não pode ser degradada até CO2 e H2O. 
 
O núcleo esteroide é eliminado intacto pela conversão em ácidos e sais biliares, que são excretados nas fezes, e pela 
secreção de colesterol na bile, que o transporta até o intestino para eliminação. 
 
No intestino, parte do colesterol é modificada por bactérias antes da excreção. 
 
Os principais compostos formados são os isômeros coprostanol e colestanol, derivados reduzidos do colesterol. Junto 
com o colesterol, esses compostos representam a maior parte dos esteróis fecais neutros.