RESUMO FÁRMACOS ANTI INFLAMATORIOS

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FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
· PROSTAGLANDINAS: todos os AINEs agem inibindo a síntese das prostaglandinas. Derivadas de ácidos graxos insaturados contendo 20 carbonos e que incluem uma estrutura cíclica anelar. São mediadores locais, estando em pequenas quantidades na corrente sanguínea.
· Síntese de prostaglandinas: o ácido araquidônico é o precursor. Ele está presente como componente dos fosfolipídeos das membranas celulares. O ácido araquidônico livre é liberado dos fosfolipídeos teciduais pela ação da fosfolipase A2 e outras acilidrolases por um processo controlado por hormônios e outros estímulos. Existem duas vias principais para a síntese de eicosanoides a partir do ácido araquidônico;
1. Via da ciclo-oxigenase: todos os eicosanoides com estruturas de anéis (prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas) são sintetizados pela via da ciclo-oxigenase. A ciclo-oxigenase-1 (COX-1) é responsável pela produção fisiológica de prostanoides, e a ciclo-oxigenase-2 (COX-2) provoca a produção elevada de prostanoides que ocorre em locais de doença e inflamação crônicas. Uma característica diferencial da COX-2 é que sua expressão é induzida pelos mediadores inflamatórios como o FNT-α e IL-1, mas pode também glicocorticoides, o que pode contribuir para os efeitos anti-inflamatórios significativos desses fármacos.
2. Via da lipoxigenase: alternativamente, muitas lipoxigenases podem agir sobre o ácido araquidônico para formar 5-HPETE, 12-HPETE e 15-HPETE, que são derivados peroxidados instáveis e se convertem nos correspondentes derivados hidroxilados (os HETEs) ou em leucotrienos ou lipoxinas, dependendo do tecido.
FOSFOLIPÍDEOSFA2
ÁCIDO ARAQUIDÔNICOCOX
COX-1
COX-2
PGG2PGD2
PGE2
PGF2α
PGI2 (prostaciclina)
TXA2 (tromboxano)
PGH2
· Ações das prostaglandinas: muitas das ações das prostaglandinas são mediadas por sua ligação a uma ampla variedade de receptores de membrana que operam por meio das proteínas G, o que, subsequentemente, ativa ou inibe a adenililciclase ou estimula a fosfolipase C.
· CONSIDERAÇÕES GERAIS: os principais fármacos usados para tratar a inflamação podem ser divididos em três grupos:
· Fármacos que inibem a COX = AINEs e coxibes.
· Fármacos antirreumáticos = ARMDs (Antirreumáticos Modificadores da Doença) e alguns imunossupressores.
· Novos fármacos anticitocinas e outros agentes biológicos.
· INIBIDORES DA COX: compreende os AINEs e os coxibes mais seletivos para a COX-2. Proporcionam alívio sintomático da dor e edema em artropatia crônica (como na osteoartrite e na artrite reumatoide, fraturas, entorses etc.). São úteis no tratamento de dores pós-operatórias, odontológicas e menstruais, e para alivio de cefaleias e enxaqueca. Podem causa efeitos indesejáveis significativos, especialmente em idosos.
· Inibem a COX, inibindo a produção de PG e Tromboxanos.
· A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue. Desempenha funções de “manutenção” nos tecidos, estando envolvida na homeostase. Em contraposição, a COX-2 é induzida nas células inflamatórias quando sofrem lesão ou infecção, ou quando são ativadas, por exemplo, pelas citocinas inflamatórias (IL-1 e TNF-α). Responsável pela produção dos prostanoides mediadores da inflamação. Há uma quantidade considerável de COX-2 “constitutiva” no SNC e em alguns outros tecidos.
· A maioria dos AINEs tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2.
· Acredita-se que sua função anti-inflamatória esteja na inibição da COX-2, enquanto seus efeitos colaterais estejam na inibição da COX-1. 
· Efeitos cardiovasculares quando usados por longos períodos.
· MECANISMO DE AÇÃO: são inibidores competitivos reversíveis. Inibem a COX-1 mais rapidamente. A inibição da COX-2 exige mais tempo e é irreversível. Fármacos com grupos laterais grandes são específicos para a COX-2, devido ao seu bolso lateral.
· Alguns AINEs tem efeito removedor (scavenging) dos radicais livres de O2 (produzidos por neutrófilos e macrófagos, produzem lesão tecidual).
· Aspirina é capaz de acetilar a serina 530 e inativar a COX irreversivelmente. A aspirina também inibe a expressão do fator de transcrição NF-kB.
· EFEITOS FARMACOLÓGICOS: três efeitos terapêuticos principais, fundamentados na síntese de prostanoides em células inflamatórias. São eles:
· EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO = diminuição da PGE2 e da PGI2 reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema.
· EFEITO ANALGÉSICO: diminuição da geração de PG significa menos sensibilização das terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios. O alivio da cefaleia provavelmente decorre da diminuição da vasodilatação.
· EFEITOS ANTIPIRÉTICOS: no SNC a IL-1 libera PG, que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura, causando assim, febre. Os AINEs impedem esse processo.
· Aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam e paracetamol. 
· EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS: reduzem componentes da resposta inflamatória mediados pelas PG:
VASODILATAÇÃO;
EDEMA (ação indireta da vasodilatação= facilita e potencializa a ação de mediadores como a histamina).
· Possuem pouco efeito na doença crônica de base. Não apresentam efeitos diretos sobre a liberação de citocinas/quimiocinas, migração de leucócitos, liberação de enzimas lisossômicas e produção de radicais livres de O2.
· EFEITOS ANTIPIRÉTICOS: reajustam o centro de controle da temperatura hipotalâmico, através da inibição da produção de PGE no hipotálamo. A COX-2 pode ter participação por ser induzida pela IL-1 no endotélio vascular do hipotálamo. Não afetam a temperatura normal.
· EFEITO ANALGÉSICO: eficazes contra a dor leve ou moderada, especialmente aquela originada de inflamação ou lesão tecidual. Na periferia, os AINEs reduzem a produção de PG que sensibilizam os nociceptores para mediadores da inflamação como a bradicinina (artrite, bursite, dores de origem muscular e vascular, ondoltagia, dismenorreia, dor do pós-parto e dor por metástases ósseas). Isoladamente ou em associação com opioides, diminuem a dor do pós-operatório. Há também uma ação central, sobre a medula. As lesões inflamatórias causam aumento da atividade da COX-2 e a liberação de PG na medula (facilitação da transmissão de dor nas fibras aferentes). Alivia cefaleia (provavelmente devido à redução do efeito vasodilatador das prostaglandinas na vasculatura cerebral).
· EFEITOS ADVERSOS: muitos, provavelmente pelo fato de serem usados extensamente na população idosa e por períodos prolongados. Quando utilizados em doenças articulares (doses elevadas e tratamento prolongado) há alta incidência de efeitos colaterais. PG envolvidas na citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vascular renal e indução de trabalho de parto = AINEs compartilham efeitos adversos semelhantes. Fármacos seletivos para COX-2 apresentam menor toxicidade gastrointestinal.
· Distúrbios gastrointestinais: efeitos adversos mais comuns dos AINEs, resultantes da inibição da COX-1 gástrica (síntese de PG que inibe a produção de ácido e protege a mucosa). Compreendem: desconforto gástrico, dispepsia, diarreia, náuseas e vômitos e, em alguns casos, hemorragias e ulceração gástricas (34-46% dos pacientes). Ocorre lesão quer seja por via oral ou por via sistêmica. A administração oral de análogos da PG como o misoprostol, pode diminuir a agressão gástrica produzida por esses agentes.
· Reações cutâneas: rashes são efeitos indesejáveis idiossincráticos comuns dos AINEs, mais frequentes com o ácido mefenâmico e o sulindaco. Efeitos vão desde reações eritematosas leves, urticárias e fotossensibilidade, até doenças mais graves potencialmente fatais.
· Efeitos adversos renais: em pacientes suscetíveis causam insuficiência renal aguda, que é reversível por suspensão da terapia. Isso ocorre através da inibição da síntese de prostanoides envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2. Risco maior em recém-nascidos e idosos. O consumo crônico pode causar nefropatia analgésica, caracterizadapor nefrite crônica e necrose papilar renal e costuma ser irreversível.
· Efeitos adversos cardiovasculares: potencial para causar elevação da pressão arterial (relacionado com a inibição da COX-2 na mácula densa) e predispor eventos cardiovasculares adversos como AVC e infarto do miocárdio.
· Outros: pode ocorrer asma sensível à aspirina (inibição da COX com envolvimento de uma infecção viral preexistente sensibilizadora), causa broncospasmo. Outros efeitos menos comuns incluem efeitos no SNC, distúrbios da medula óssea e alterações hepáticas (mais prováveis se já houver comprometimento renal). Superdosagem de paracetamol causa insuficiência hepática. Todos os AINEs inibem agregação plaquetária, exceto inibidores da COX-2.
· ASPIRINA = ácido acetilsalicílico = relativamente insolúvel. Causa prolongada inibição da COX-1 plaquetária (antiagregante plaquetário). A aspirina acetila de forma irreversível as COX. Uma pequena dose diária é necessária para o paciente de risco para IAM ou outros problemas cardiovasculares. Está em investigação para outros usos: câncer colorretal, doença de Alzheimer, diarreia induzida por radiação. 
· Farmacocinética: Administrada Voe é rapidamente absorvida. 75% é metabolizada no fígado. É um ácido fraco = fica protonada no ambiente ácido do estômago, facilitando sua passagem pela mucosa. Maior parte da absorção ocorre no íleo. É rapidamente hidrolisada produzindo salicilato. Meia-vida depende da dose.
· Efeitos adversos: doses terapêuticas = comum alguém sangramento gástrico. Salicilismo, com superdosagem crônica (tinido, vertigem, diminuição da audição, náuseas e vômitos); síndrome de Reye, raro em crianças, se caracteriza por encefalopatia hepática após uma doença viral aguda. Com doses tóxicas pode ocorrer acidose respiratória não compensada com acidose metabólica, particularmente em crianças.
· Interações medicamentosas: aumento dos efeitos da varfarina por deslocamento dessa das proteínas plasmáticas e por efeito antiplaquetário. Também interfere com agentes anti-hipertensivos e com uricosúricos como a probenecida e a sulfimpirazona. Baixas doses reduzem a eliminação de uratos = não deve ser usada na gota.
· PARACETAMOL = analgésico-antipirético. Tem atividade inflamatória discreta e não compartilha os efeitos gástricos ou plaquetários dos outros AINEs. NÃO É UM AINE! É um inibidor seletivo, porém discreto, da COX-2.
· Farmacocinética: VO e é bem absorvido, sendo alcançadas as concentrações plasmáticas máximas em 30-60 min. Meia-vida em doses terapêuticas é de2-4h. É inativado no fígado originando glicuronídeo ou sulfato.
· Efeitos adversos: algumas vezes reações alérgicas na pele. Ingestão regular de grandes doses por um longo período de tempo pode causar lesão renal. Doses tóxicas causam hepatotoxicidade potencialmente fatal = enzimas que causam a conjugação ficam saturadas = intermediário tóxico (N-acetil-p-benzoquinona imina) se acumula e causa necrose no fígado e também nos túbulos renais. Pode ser revertida por acetilcisteína ou metionina (aumentam a formação de glutationa – enzima metabolizadora). 
· DIPIRONA: o mecanismo de ação consiste na inibição COX 1 e COX 2. Analgésico e antipirético. Proibido em países como EUA e Reino Unido, devido ao suposto efeito depressor da medula óssea, o que poderia levar a uma anemia aplásica e, principalmente, agranulocitose. Também inibe COX-3 (produzida no SNC).
· DICLOFENACOS: farmacocinética, efeito terapêutico e efeitos colaterais, semelhantes à AAS. Sal Potássico - Cataflan, Deltaren; Sal Sódico - Biofenac, Voltaren.
· COXIBES = são COX-2 seletivos. Uso em pacientes para os quais o uso dos AINEs convencionais traria uma probabilidade alta de efeitos adversos gastrointestinais (ainda podem ocorrer porque a COX-2 está relacionada com o fechamento de úlceras). Prescritos apenas depois de avaliação de risco cardiovascular. 
· Celecoxibe e etoricoxibe: alívio sintomático no tratamento de osteoartrite e artrite reumatoide. VO e são bem absorvidos, com concentrações plasmáticas máximas em 1-3h. Extensamente metabolizados no fígado. Alta ligação a proteínas plasmáticas (mais de 90%). Efeitos adversos comuns incluem rashes e edema periférico, além de cefaleia e tonturas.
· Parecoxibe: pró-fármaco do valdecoxibe. Via parenteral, IN ou IM. Rapidamente quase todo convertido em valdecoxibe no fígado. Níveis sanguíneos máximos atingidos em 30-60 min. Alta ligação a proteínas plasmáticas. Meia-vida de 8h aprox.. Têm sido relatadas reações cutâneas. Deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento renal. Também pode ocorrer anemia pós-operatória.