Anti-inflamatórios Não Esteroidais (Atipicos e Tipicos)

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INDICAÇÃO DE USO:
● Febre; ● Edema
● Dor pós-operatória, odontológica, menstruais, cefaleia e enxaqueca, etc;
AÇÃO FARMACOLÓGICA:
Sua ação farmacológica primária está relacionada com sua habilidade de inibir a enzima COX de ácidos
graxos, inibindo, desse modo, a biossíntese de prostaglandinas e tromboxanos.
Há duas isoformas comuns dessa enzima - COX-1 e COX-2:
COX-1: Enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue.
Desempenha funções de manutenção no organismo - homeostase dos tecidos - e é responsável pela
produção de prostaglandinas com funções em citoproteção gástrica, agregação plaquetária (Tx A2),
autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no início do parto.
COX-2: É induzida nas células inflamatórias quando ativadas, por
exemplo, pelas citocinas inflamatórias (IL-1 e TNF-a) e, além
disso, é expressa constitutivamente no rim, gerando prostaciclina
com papel na homeostase renal e no sistema nervoso central, em
que a função ainda não está clara. É a principal responsável pela
produção dos mediadores prostanóides da inflamação.
Os AINES têm ações farmacológicas, de modo geral, similares
nas duas enzimas, porém diferem em toxicidade e grau de
aceitação e tolerância do paciente.
Mecanismo de Ação:
Os AINEs inibem a enzima COX (seletiva ou não) e, logo, a
biossíntese de prostaglandinas nas células inflamatórias.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS: (3 As)
● Efeito Anti-inflamatório: Diminuição da prostaglandina E2 e da prostaciclina reduz a
vasodilatação e, indiretamente, o edema da inflamação, pois a vasodilatação facilita e potencializa
a ação dos mediadores que aumentam a permeabilidade das vênulas pós-capilares. O acúmulo de
células inflamatórias não sofre redução direta
● Efeito Analgésico: Os AINEs são eficazes contra a dor leve ou moderada, especialmente aquela
originada de inflamação ou lesão tecidual. Os AINEs diminuem a produção de prostaglandinas que
sensibilizam terminações nervosas (nociceptores) para os mediadores inflamatórios (bradicinina,
ILs, Histamina, etc) → a prostaglandina se liga nos seus receptores da célula, gerando aumento de
despolarizações, além disso, aumenta a sensibilidade dos receptores que os mediadores
inflamatórios se ligam, assim facilitam a despolarização da célula e, através disso, enviam
mensagens para o SNC gerar a dor.
● Efeito Antipirético: No SNC, os neurônios do hipotálamo controlam o equilíbrio entre a produção e
a perda de calor, regulando a temperatura corporal normal. A febre ocorre quando há um
desequilíbrio neste “termostato” hipotalâmico que aumenta a temperatura corporal. Os AINEs
reajustam o termostato → As IL-1 liberadas dos macrófagos estimulam a produção de COX-2 e,
consequentemente, de prostaglandina E no hipotálamo. Essa prostaglandina E eleva o ponto de
ajuste da temperatura, causando febre. A febre aumenta o metabolismo de todas as células,
inclusive dos neurônios, por isso o extremo pode gerar convulsão
EFEITOS ADVERSOS:
A COX é responsável pela produção de prostaglandinas. Com a inibição das enzimas COX, há redução na
produção de prostaglandina e, por isso, algumas de suas ações são prejudicadas:
● Distúrbios Gastrintestinais: A prostaglandina ajuda a produzir o muco gástrico, inibe a secreção
de ácido e protege as células estomacais. Pode acontecer lesões na mucosa gástrica na redução
delas, gerando sintomas de desconforto gástrico (dispepsia) e náuseas, podendo progredir para
manifestações de hemorragia e ulceração gástrica (incidência de 20 a 40%). Em alguns casos, a
irritação local da mucosa gástrica causada diretamente pelo próprio fármaco pode provocar lesão.
Portanto, normalmente é receitado omeprazol junto com o AINEs para diminuir o ácido estomacal
● Reações Cutâneas: Geram rashes cutâneos - os efeitos vãos desde reações eritematosas leves,
urticária e fotossensibilidade até doenças mais graves e potencialmente fatais, como a síndrome de
Stevens-Johnson (rash bolhoso que se estende para o intestino). O mecanismo é incerto
● Renais: Doses terapêuticas de AINE em indivíduos saudáveis praticamente não interferem na
função renal, mas, em pacientes suscetíveis, causam insuficiência renal aguda, que é reversível
por suspensão da terapia. Isso ocorre devido a inibição da biossíntese de prostaglandina E2,
prostaglandina I2 e prostaciclina envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal,
especificamente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2 em resposta a norepinefrina
ou angiotensina II. O risco é maior em pacientes idosos, recém-nascidos e pacientes com doenças
cardíacas, hepáticas ou renais com redução do volume de sangue circulante.
O uso crônico e abusivo pode causar nefropatia analgésica, caracterizada por nefrite crônica e
necrose papilar renal. O uso regular é menos prejudicial para o rim do que o consumo intenso e
prolongado
● Efeitos Adversos Cardiovasculares: Alguns AINE podem elevar a pressão arterial em pacientes
que não estejam sob medicação anti-hipertensiva e gerar efeitos cardiovasculares adversos, como
acidente vascular encefálico (AVE) e infarto agudo do miocárdio (IAM). O efeito hipertensivo
depende da dose e do tempo e raramente ocorre com uma administração a curto prazo - mais
comum em doses prolongadas, com exceção do ácido acetilsalicílico em baixa dose.
● Outros Efeitos Adversos: Aproximadamente 5% dos pacientes expostos a AINE apresentam
asma sensível ao ácido acetilsalicílico. Não se conhece o mecanismo exato, mas a inibição de
COX está relacionada, e infecções virais preexistentes podem predispor a isso. Outro efeito muito
menos comum inclui efeitos no SNC, distúrbios na medula óssea e alterações hepáticas, sendo
estas últimas mais prováveis se já houver comprometimento renal. A superdosagem de
paracetamol causa insuficiência hepática. Todos os AINE, exceto os inibidores da COX-2, incluindo
paracetamol em doses terapêuticas, impedem a agregação plaquetária em certa medida, podendo
prolongar o sangramento - o ácido acetilsalicílico é o principal problema.
CLASSIFICAÇÃO:
1. AINEs Atípicos: Possuem os efeitos analgésico e antipiréticos, mas não possuem o efeito
anti-inflamatório (quase nula, pois no processo inflamatório há produção de peróxidos, os quais inativam
quimicamente estes fármacos)
2. AINEs Típicos: São divididos em:
∟ AINEs típicos não seletivos: Inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes graus
∟ AINEs típicos seletivos: Inibem apenas a COX-2
AINEs ATÍPICOS: possuem fraco efeito anti-inflamatório, por isso é mais usado para dor
1. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS / Aspirina): AINE mais prescrito
Seu uso clínico é sobretudo como um fármaco cardiovascular - antitrombótico, dada a sua capacidade de
suprimir de forma irreversível as enzimas COX. A COX-1 é responsável pela formação do tromboxano e,
como as plaquetas não possuem núcleo, não são capazes de fazer novas proteínas, portanto
permanecem inativas pelo seu tempo de vida (cerca de 10 dias) e a sua agregação é reduzida → indicado
para pacientes com alto risco de trombose arterial, p. ex., após IAM.
É necessária uma pequena dose diária para suprimir a função plaquetária para níveis benéficos em
pacientes com risco de IAM e outros problemas cardiovasculares (p. ex., 75 mg/dia). Dessa forma, os
outros tecidos conseguem produzir mais COX, mas as plaquetas não.
1.1. Indicações de Uso:
● Dor leve a moderada
● Cefaléia
● Mialgia
● Artralgia
● Antiagregante
plaquetário
1.2. Aspectos Farmacocinéticos:
O ácido araquidônico é clivado pela COX para gerar tromboxano nas plaquetas e prostaglandinas nas
células endoteliais.
Nas plaquetas, o tromboxano estimula a agregação plaquetária e, também, é liberado no interior dos vasos
para gerar a vasoconstrição.
Nas células endoteliais, a prostaglandina I2 gera vasodilatação e, como mecanismo de defesa/equilíbrio,
pode agir nas plaquetas para diminuir a agregação plaquetária.
Baixas doses de AAS diminui a excreção de tromboxano pelas plaquetas, que diminui a agregação
plaquetária, mas não diminui a secreção de prostaglandinaI2 pelas células endoteliais, que diminui a
agregação plaquetária, então ao invés de haver um equilíbrio entre mecanismos pró agregação plaquetária
e mecanismos anti agregação plaquetária há somente estímulos anti agregação.
1.3. Efeitos Adversos:
Os salicilatos podem produzir efeitos tóxicos locais e sistêmicos. Além dos efeitos indesejáveis gerais, já
descritos, há efeitos indesejáveis específicos que ocorrem:
● Síndrome de Reye → Distúrbio raro em crianças caracterizado por encefalopatia hepática após
uma doença viral aguda
● Superdosagem → Tinido (zumbido estridente nos ouvidos; Vertigem; Diminuição da audição e,
algumas vezes, náuseas e vômitos
● Doses tóxicas → Acidose respiratória não compensada com acidose metabólica, particularmente
em crianças (ação direta do fármaco nos centros respiratórios gerando hiperventilação com
diminuição da exalação de CO2 que se acumula no sangue)
● Se administrado concomitantemente com varfarina, pode causar aumento potencialmente perigoso
do risco de hemorragia
● AAS pode, por si só, reduzir a eliminação de uratos - não deve ser usado na gota
2. PARACETAMOL
O paracetamol é comumente usado → ele é um excelente analgésico e antipirético (inibe a síntese de
prostaglandina no SNC), mas a sua ação anti-inflamatória é leve, pois faz uma inibição fraca em ambas as
enzimas COX. É restrita a alguns casos especiais (p. ex., a inflamação após extração dentária)
Além disso, o paracetamol também está substancialmente livre dos efeitos gástricos e plaquetários
colaterais dos outros AINE.
Ele é bem absorvido quando administrado por via oral e a sua concentração plasmática máxima é
alcançada em 30 a 60 minutos. A meia-vida plasmática das doses terapêuticas é de 2 a 4 horas, mas
doses tóxicas podem se estender de 4 a 8 horas. Ele é inativado no fígado
Os efeitos colaterais são poucos e incomuns em doses terapêuticas, porém a ingestão regular de grandes
doses por um longo período de tempo pode causar lesão renal
Não exceder 4g/dia → A ingestão de grandes quantidades de paracetamol é um método comum de
suícidio: Doses tóxicas causam hepatotoxicidade potencialmente fatal e nefrotoxicidade, pois há acúmulo
de metabólito tóxico, causando necrose destes tecidos. Se o paciente for avaliado próximo da ingestão, a
lesão hepática poderá ser prevenida por administração de acetilcisteína IV ou metionina VO, que
aumentam a formação de glutationa no fígado (enzima que inativa o metabólito tóxico), além de lavagem
gástrica com carvão ativado. Decorridas mais de 12 horas da ingestão, os antídotos tem menos
probabilidade de ser úteis
3. DIPIRONA
Possui ação antipirética e analgésica, mas a ação anti-inflamatória é menor. Inibe ambas as COX.
No Brasil e na Europa é amplamente utilizada, mas não é utilizada nos EUA, devido a possibilidade de
indução de agranulocitose - redução de neutrófilos, basófilos e eosinófilos, além de possibilidade de
causar aplasia medular - deficiência medular.
É semelhante ao paracetamol, mas sem o risco elevado de lesão hepática grave
AINEs TÍPICOS NÃO SELETIVOS: Inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes graus
1. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO:
1.1. DICLOFENACO - AINE mais comumente usado na Europa
Possui atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória. Possui preferência pela enzima COX-2 e sua
potência contra a COX-2 é maior do que a da indometacina e vários outros AINEs.
Mecanismo de ação: Inibe as enzimas COX-1 e COX-2. Possui a capacidade de penetrar na cápsula
articular e se concentrar no líquido sinovial. Sua concentração plasmática máxima é atingida de 1 a 2
horas e a meia vida plasmática é de 2 a 3 horas. Dose máxima é de 150 mg/dia
Indicações: Artrite reumatóide; Osteoartrite; Bursite; Pós-operatório; Dismenorréia; Dor - cálculo renal
Efeitos Colaterais: Sangramento e úlceras do TGI; Reações alérgicas; Edema; Depressão da função
renal; Eventos cardiovasculares
1.2. INDOMETACINA
Possui propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas.
Embora seja eficaz, a toxicidade e a disponibilidade de outras alternativas mais seguras limitaram o seu
uso
Mecanismo de ação: É mais seletivo para a COX-1. Sua concentração plasmática máxima é atingida de 1
a 2 horas e a meia vida plasmática é de 2h30m. Dose máxima é de 100 mg/dia
Indicações: Artrite reumatóide; Gota; Doença de Hodgkin; Tocolítico
Efeitos Colaterais: Cefaléia; Neutropenia (inibe a motilidade dos leucócitos polimorfonucleares);
Trombocitopenia
Outros: Antagoniza efeitos dos diuréticos tiazídicos, dos beta-bloqueadores e inibidores da ECA de forma
parcial ou total, podendo não causar efeitos ou gerar crises hipertensivas, portanto deve ser usada com
cautela por hipertensos
2. DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
2.1. CETOPROFENO:
Mecanismo de Ação: É mais seletivo para COX-2. Sua concentração plasmática máxima é atingida de 1
a 2 horas e a meia vida plasmática é de 2. Dose recomendada é de 25 a 75 mg de 3 a 4 vezes ao dia
Indicações: Artrite reumatóide; Osteoartrite; Bursite
Efeitos Colaterais: Dispepsia; Desconforto gástrico; Náuseas; Vômitos
Outros: Antagoniza efeitos da bradicinina
2.2. NAPROXENO: Anti-inflamatório mais seguro que existe
Mecanismo de Ação: Inibe COX-1 e COX-2. Sua concentração plasmática máxima é atingida em 1 hora e
a meia vida plasmática é de 14h (risco de intoxicação é mais alto). Dose máxima é de 500 mg/dia e não
pode ser usado por mais de 10 dias consecutivos, exceto sob orientação médica
Indicações: Artrite reumatóide; Tendinite; Bursite; Gota
Efeitos Colaterais: Dispepsia; Desconforto gástrico; Náuseas; Vômitos; Sonolência; Pirose
Outros: Antagoniza efeitos dos diuréticos tiazídicos
2.3 IBUPROFENO:
Mecanismo de Ação: Inibe COX-1 e COX-2. Sua concentração plasmática máxima é atingida de 15 a 30
minutos e a meia vida plasmática é de 2 a 4 horas. Em adulto, a dose recomendada é de 200 a 800
mg/dia, dividido em 3 a 4 vezes. Em crianças, a dose recomendada é de 5 a 10 mg por kg a cada 6 h.
Evitar o uso combinado com AAS, pois pode potencializar seu efeito e causar hemorragia - é semelhante
ao AAS, mas com maior efeito anti-inflamatório
Indicações: Dismenorréia; Cefaléia; Febre; Dor Branda
Efeitos Colaterais: Dor epigástrica; Náuseas; Pirose; Eventos Cardiovasculares
Outros: Antagoniza efeitos dos diuréticos tiazídicos
3. DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO → OXICANS
3.1. MELOXICAM
Mecanismo de Ação: Uma das drogas mais potentes como analgésico e anti-inflamatório. Tem mais
preferência para inibir COX-2 (10x mais seletivo). Sua concentração plasmática máxima é atingida de 5 a
10 h e a meia vida plasmática é de 15 a 20 horas. Em adulto, a dose recomendada é de 7,5 a 15 mg/dia.
Indicações: Osteoartrite (também usado para cólicas menstruais)
Efeitos Colaterais: Lesões Gástricas
Outro: É escolhido quando o paciente possui muito efeito colateral gástrico ao tomar anti-inflamatórios,
visto que é mais seletivo para a COX-2
3.2. PIROXICAM
Mecanismo de Ação: Inibe a COX-1 e COX-2 (não é tem preferência). Sua concentração plasmática
máxima é atingida de 3 a 5 horas e a meia vida plasmática é de 45 a 50 horas. Em adulto, a dose
recomendada é de 20 mg/dia.
Indicações: Artrite Reumatóide, Osteoartrite, Espondilite, Dismenorréia, Pós-operatório e Gota
Efeitos Colaterais: Sangramentos e Úlceras no Trato Gastrointestinal
Outro: Não deve ser usado como primeira escolha, pois tem a meia vida alta, sendo muito agressivo ao
TGI
4. NÃO ACÍDICOS:
4.1. NIMESULIDA: Único anti-inflamatório que não possui ácido na sua composição
Mecanismo de Ação: É mais seletivo para COX-2. É um inibidor fraco de prostaglandina, porém inibe a
função de leucócitos. Sua concentração plasmática máxima é atingida de 1 a 2 horas e a meia vida
plasmática é de 2 a 5 horas. Em adulto, a dose recomendada é de 100 mg/dia dividido em 2 vezes
Indicações: Tratamentos orais; Dismenorreia; Inflamação Urológicas; Inflamação Trato Respiratório
Superior; Artrite Reumatóide; Osteoartrite
Efeitos Colaterais: Sangramentos e Úlceras no Trato Gastrointestinal
Outro: Indicado para pacientes que não tolera (possui hipersensibilidade)anti-inflamatórios com ácido em
sua composição e para pacientes com hipersensibilidade ao AAS
AINEs TÍPICOS SELETIVOS: Inibem somente a enzima COX-2
O maior benefício seria minimizar as complicações gastrintestinais causadas pelo uso crônico dos AINEs
tradicionais, no entanto surgiram vários relatos de sérios eventos cardiovasculares adversos, por isso a
sua indicação deve ser feita com cautela e ele não pode ser vendido sem receita médica. São indicados
para tratar doenças reumáticas
Efeitos Adversos: O uso crônico pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares, como infarto do
miocárdio, AVE, hipertensão arterial e falência cardíaca
A COX-1 produz tromboxano dentro da plaqueta, o que aumenta a coagulação (agregação plaquetária)
A COX-2 produz prostaglandinas no endotélio dos vasos sanguíneos, que gera vasodilatação e reduz a
agregação plaquetária
Com a inibição somente da COX-2, que está muito elevada na inflamação, há um desequilíbrio e só há
estímulos para haver agregação plaquetária e, por isso, as chances de gerar trombos e IAM aumentam.
1. COXIBES
1.1. CELECOXIBE
Mecanismo de Ação: É seletivo para COX-2. Possui propriedade anti-inflamatória, antipirética e
analgésica, porém não possuem as ações antiplaquetárias. Sua concentração plasmática máxima é
atingida de 2 a 4 horas e a meia vida plasmática é de 6 a 12 horas. Em adulto, a dose recomendada é de
100 mg/dia dividido em 1 ou 2 vezes
Indicações: Artrite Reumatóide; Osteoartrite; Pós-cirúrgico
Efeitos Colaterais: Formação de trombos; Hipertensão; Insuficiência Renal; Insuficiência Cardíaca;
Outro: Indicado para pacientes que não tolera (possui hipersensibilidade) anti-inflamatórios com ácido em
sua composição e para pacientes com hipersensibilidade ao AAS
RESUMO:
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS ATÍPICO: Inibem as enzimas COX-1 e COX-2. Possuem
efeitos analgésicos e antipiréticos, mas quase não possuem o efeito anti-inflamatório, por isso são mais
indicados para tratar dor leve e moderada. São eles: Paracetamol, dipirona, ácido acetilsalicílico
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS TÍPICOS NÃO SELETIVOS: Inibem as enzimas COX-1 e
COX-2, em diferentes graus. Possuem efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. Pacientes
com úlceras devem evitar o uso ou associá-los a protetores gástricos e pacientes com disfunção renal e
hepático devem fazer acompanhamento médico no uso
∟ Inibidores preferenciais da COX-1: Indometacina;
∟ Inibidores preferenciais da COX-2: Diclofenaco; Cetoprofeno; Meloxicam; Nimesulida
∟ Inibidores preferenciais da COX-1 e COX-2: Naproxeno; Ibuprofeno; Piroxicam;
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS TÍPICOS SELETIVOS: Inibem somente as enzimas COX-2.
Possuem efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. São conhecidos como COXIBES
Seu uso é questionado, já que a eficácia é semelhante ao dos AINES típicos não seletivos e tem maior
risco de complicações cardiovasculares