Estudo Dirigido de Toxicologia

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Leonardo Guimaraes Piovesan
CASO CLÍNICO FISIOPATOLOGIA (FARMACODEPENDÊNCIA)
Homem, 30 anos, procedente de São Paulo, católico, joalheiro, cursou até o segundo ano do curso de enfermagem. Atividade atual: Tráfico de drogas. Atividades anteriores: garimpeiro, microempresário. 
Aos 11/12 anos iniciou, nos finais de semana, o uso de maconha, tabaco e álcool.
Evoluiu para a segunda droga aos 14/15 anos com o uso de cocaína aspirada. Com recursos de seu próprio trabalho (balconista de loja de sapatos) utilizava de 1 a 2g, sempre depois do trabalho e manteve também o fumo da maconha. 
Iniciou a terceira droga aos 15/16 - uso de Optalidon (propifenazona), mantendo o uso semanal das outras drogas.
Após cerca de 9 anos, ele (aproximadamente com 25 anos) passou a utilizar cerca de 5g por dia de cocaína aspirada, chegou a ir trabalhar numa colheita de refino de coca num país andino, recebendo 350 g de coca por um dia de trabalho de 8 horas, além do uso livre durante a jornada. Trazia cocaína para o Brasil para vender aos amigos. 
Com 27 anos ele descobriu um ponto de venda de heroína em São Paulo, Capital. Não utilizou muito a droga de forma aspirada, como normalmente os viciados fazem; um amigo havia comentado com ele que aspirar a heroína causava perfuração de septo nasal, ele então passou a utilizar a droga na forma injetável. Aos 28 anos o uso da heroína era diário, de 5 a 6 vezes, cerca de 1g por dia. Fazia o uso da droga em casa de amigos ou no metrô; estas casas eram geralmente mansões na zona sul ou no litoral norte de São Paulo - casas que ninguém morava e ele e seus amigos iam até lá para utilizar a droga. Faziam parte do grupo 6 mulheres e 12 homens, com profissões variadas de modelos a empresários, todos adultos jovens.
Aos 30 anos passou a integrar o tráfico, a fazer viagens de moto para o Paraguai, trazendo as drogas para o Brasil.
Queixas no decorrer do seu uso crônico de drogas:
- Perda dos dentes;
- Ulcera gástrica que o levou ao hospital com possível necessidade de intervenção cirúrgica;
- Flebite (inflamação nas veias), devido o uso da heroína injetável;
Ficou internado durante 2 meses num hospital público; na sua entrada ele apresentou sintomas de intoxicação aguda por opiódes, miose e pele seca. Em seguida, desenvolveu sintomas de abstinência pelos opiódes: sudorese, lacrimejamento, tremores, vômitos e cólicas abdominais, diarréia, febre, espasmos musculares, taquicardia, hipertensão, ansiedade, inquietação, perda de energia e de apetite, fissura e delírios. Foi medicado, e houve melhoras após dois meses com remissão completa dos sintomas.
Aparentemente, no início do uso, as drogas proporcionam sensação de prazer e bem-estar; entretanto, as consequências decorrentes do uso crônico podem incluir desde perdas materiais até questões legais e sequelas físicas e psíquicas.
Observa-se, através do histórico do paciente, que ele iniciou o uso das drogas ainda jovem através de drogas chamas lícitas, como a nicotina e o álcool e foi progressivamente fazendo uso de drogas cada vez mais destrutivas. Essa trajetória é bastante comum entre dependentes químicos e reflete um grave problema social que envolve a necessidade de prevenção do uso de álcool e nicotina entre jovens e adolescentes.
Um grave risco apresentado pela cocaína são as substâncias altamente tóxicas utilizadas na sua preparação. Durante a fase de extração do alcalóide, utiliza-se acido sulfúrico, querosene, gasolina, ou ácido clorídrico. Ela é, então, refinada até virar um pó branco. A cocaína pode ainda ser misturada a várias substâncias como talco, cimento ou pó de vidro, o que interfere na pureza e no potencial da droga. 
A cocaína age na comunicação entre os neurônios, inibe recaptacao de catecolaminas e serotonina, bloqueia canais de sódio,e aumenta agregação plaquetária. Os problemas do uso contínuo de cocaína se manifestam desde a necrose do tecido nasal (pela aspiração da droga) ou das veias (no caso de ser injetada) até complicações cardíacas, circulatórias e cerebrais (derrame ou infarto). 
O uso da heroína pode ser pelo fumo ou por veia venosa; no organismo ela é rapidamente convertida em morfina. A morfina é um dos opiódes mais conhecidos, a qual pode deixar o usuário dependente tanto psicológica quanto fisicamente e, como qualquer droga, os usuários precisam de doses cada vez maiores. A falta do uso da droga causa a síndrome da abstinência, onde o usuário começa a sentir náuseas, diarréia, cólicas intestinais, lacrimejamento, corrimento nasal, calafrios, tremores, ansiedade, hipersensibilidade a dor.
FARMACODEPENDÊNCIA
1- O QUE É USO ABUSIVO DE SUBSTÂNCIA QUÍMICA?
 	O uso abusivo de substância química consiste na alta administração de um único composto químico, que geralmente acarreta ao vício nessa mesma substância. O uso crônico, repetitivo gera a dependência, já que conforme o uso exacerbado o organismo faz com que a droga faça menos efeito, aprimora o metabolismo e a excreção das mesmas. O organismo faz adaptações para que se pareça o máximo possível com aquela antes da presença da droga (buscando a homeostase). Na ausência dessa substância o organismo responde com uma série de sinais e sintomas: abstinência. 
O que caracteriza o uso de drogas ou fármacos de abuso é o fato deles, por qualquer que seja o motivo trazerem uma recompensa para o usuário, seja por produzir sensações de prazer, aliviar tensões ou ainda, alterar de uma forma considerada agradável, o humor e a percepção. Devido à recompensa, os efeitos de drogas ou fármacos podem funcionar como reforçadores, ou seja, motivar por si mesmo um comportamento de autoadministração desses produtos.
2- QUAIS ESTRUTURAS COMPÕEM O SISTEMA DE RECOMPENSA?
Cada droga de abuso tem o seu mecanismo de ação particular, mas todas elas atuam, direta ou indiretamente, ativando uma mesma região do cérebro: o sistema de recompensa cerebral. Esse sistema é formado por circuitos neuronais responsáveis pelas ações reforçadas positiva e negativamente. 
- Estruturas que compõem o sistema de recompensas 
Núcleo accumbens, área tegmentar ventral, córtex pré-frontal, e faz relação com centros responsáveis pela memória, a amígdala e o hipocampo. 
· Núcleo accumbens (NAC) é um dos principais componentes do estriado e tem sido considerado como a estrutura chave envolvida na mediação de processos motivacionais e emocionais, na interface límbico e motor e nos efeitos de certas drogas psicoativas. É a principal estrutura do sistema de recompensa. 
· Área tegmental ventral é um agrupamento de cerca de 450.000 corpos de neurônios localizados no centro do mesencéfalo (parte superior do tronco encefálico). É uma das partes mais centrais do encéfalo e pode ser facilmente identificado por ser mais escuro que as áreas próximas. É um dos principais centros dopaminérgicos, sendo o início do circuito de recompensa do cérebro. Assim, é importante na cognição, motivação, prazer e paixão. 
· Córtex pré-frontal - região cerebral que está relacionada ao planejamento de comportamentos e pensamentos complexos, expressão da personalidade, tomadas de decisões e modulação de comportamento social. A atividade básica dessa região é resultado de pensamentos e ações em acordo com metas internas. 
3- O QUE É FARMACODEPENDÊNCIA?
A farmacodependência é um estado psíquico e às vezes físico causado pela interação de um medicamento com o organismo, fazendo com que o indivíduo sinta o impulso incontrolável de ingerir o fármaco de forma contínua ou periódica com o fim de sentir o efeito por ele produzido e evitar o desconforto gerado pela sua não ingestão. Salienta-se que, os fatores que mais contribuem para o surgimento da farmacodependência são: automedicação; a prescrição inadequada por parte dos prescritores; e a utilização incorreta, ou seja, sem observar as indicações do médico ou do próprio medicamento. Entre os medicamentos que mais causam farmacodependência estão os anabolizantes, benzodiazepínicos, barbitúricos, ansiolíticos, tranquilizantes, analgésicos narcóticos e anorexígenos
4- O QUE É POTENCIALDE REFORÇO PRIMÁRIO (EM RELAÇÃO À FARMACODEPENDÊNCIA)?
Potencial de Abuso - cada substância tem seu potencial primário; ele pode ser alto ou baixo; 
· Reforço Primário = potencial de reforço ou potencial de induzir farmacodependência. 
· Velocidade de reforço; a via de administração exerce um efeito importante sobre a velocidade de reforço. 
· Intensidade de reforço. 
5- O QUE É POTENCIAL DE REFORÇO SECUNDÁRIO?
O potencial secundário diz respeito à via de administração, lugares, objetos, pessoas. O potencial de reforço secundário faz relação com a neuroadaptação (caracterizada por uma resistência metabólica frente à droga em questão) e os lugares que relacionam o indivíduo ao uso desses elementos, estimulando a utilização da droga. 
Neuroadaptação: tolerância e síndrome de abstinência; 
· Tolerância - concentração mais alta da droga será necessária para produzir as mesmas perturbações funcionais que foram produzidas na primeira exposição da célula à droga. Síndrome de abstinência - conjunto de sinais e sintomas, tanto físicos quanto psicológicos, decorrentes da interrupção do uso da substância química. 
· Preferência condicionada por lugar – Alguns estímulos ambientais, por um processo de condicionamento se tornam um reforço positivo. 
6- O QUE É O REFORÇO POSITIVO E O REFORÇO NEGATIVO?
O termo reforço, bastante usado na área de Neurobiologia, refere-se a um estímulo que fará com que um determinado comportamento ou resposta se repita normalmente devido ao prazer que causa (reforço positivo) ou ao desprazer e desconforto que é aliviado por meio desse comportamento (reforço negativo). 
Como as drogas de abuso aumentam a liberação de dopamina no núcleo accumbens, as pessoas podem usar drogas porque querem ter uma sensação de bem-estar, de alegria (reforço positivo). As pessoas também podem usar drogas porque estão tristes, deprimidas ou ansiosas e querem aliviar essas sensações ruins, nesse caso, procuram a droga pelo seu poder reforçador negativo. Essa propriedade reforçadora da droga, que causa prazer ou alivia sensações ruins (por exemplo, a síndrome de abstinência na ausência da droga), aumenta a chance da reutilização da droga.
ETANOL
1- FAÇA UMA RELAÇÃO ENTRE AS DIFERENTES BEBIDAS (DESTILADAS / FERMENTADAS) COM A ABSORÇÃO DO ETANOL E DAS LESÕES NOS TECIDOS RELACIONADOS À SUA INGESTÃO: BOCA, ESÔFAGO E ESTÔMAGO;
Bebidas fermentadas: são aquelas obtidas pela produção do etanol resultante da quebra de açúcares feita pelas leveduras. Ex.: cerveja e vinho.
Bebidas destiladas: são aquelas obtidas por meio do aquecimento de bebidas fermentadas, onde o álcool, que é evaporado e separado da água, se condensa e é coletado. Ex.: conhaque (destilado do vinho) e whisky (destilado do malte)
O álcool está associado à maior incidência de câncer em todos os níveis do trato digestivo, principalmente no esôfago e no estômago; além de úlceras; gastrites; pancreatites aguda e crônica; quadros de má absorção; diabetes, entre outros. 
Quanto maior a concentração de álcool na bebida (caso dos destilados, p.ex. o whisky com 40% de teor alcoólico), maior o contato dessa substância com a mucosa, causando maior efeito irritativo. 
As lesões hepáticas, como esteatose, hepatite alcoólica e cirrose, parecem ser decorrentes do desvio na rota na metabolização da glicose pela depleção de NAD, sendo preferido o álcool como “combustível” no fígado, o que produz corpos cetônicos e ácidos graxos que se acumulam. 
2- QUAIS FATORES PODEM ALTERAR A ABSORÇÃO DO ETANOL E EM QUAL ORGÃO OCORRE A MAOIR PARTE DA SUA ABSORÇÃO.
Absorção: a absorção do etanol é rápida (especialmente no início do uso) e ocorre no estomago (20%) e no intestino delgado (80%). O alimento retarda a absorção do etanol porque o tempo de esvaziamento gástrico fica maior, atrasando, assim, a absorção intestinal. 
3- COMO OCORRE A DISTRIBUIÇÃO DO ETANOL NO ORGANISMO.
Distribuição: o etanol distribui-se por praticamente todos os tecidos, intra e extracelularmente, uma vez que é hidrossolúvel. Os níveis de concentração maiores ocorrem no sangue, cérebro, rins, pulmões, coração, paredes intestinais, músculos estriados e fígado. 
O etanol também se difunde rapidamente pela BHE, atingindo o SNC.
4- QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS VIAS BIOTRANSFORMADORAS (METABOLIZAÇÃO) DO ETANOL.
Biotransformação: 90-98% do etanol é biotransformado no fígado por oxidação em uma taxa relativamente constante. Um adulto biotransforma, em média, cerca de 120 mg/kg por hora. As vias de biotransformação do etanol são: 
· Enzima álcool desidrogenase (AD): catalisa a conversão do etanol para acetaldeído. Nessa reação, o H+ é transferido do álcool para o NAD (adenina nicotiamida), formando NADH.
· Sistema de oxidação microssômico (SOM) – CYP 2E1: desempenha papel importantes em concentrações mais altas de etanol. Utiliza o NADPH como cofator.
· Catalase: participa no máximo de 10% da biotransformação. Sua ação é limitada pois depende de peróxido de hidrogênio, que é produzido muito lentamente pelos hepatócitos. 
O aldeído resultante das três vias de biotransformação do etanol é oxidado a acetato na reação catalisada pela aldeído-desidrogenase (AID). O acetato é depois convertido em acetilcoenzima A com desdobramento de ATP em AMP. 
Excreção: o etanol não oxidado é excretado pelos rins e pulmões. Pode ser encontrado em pequena quantidade no suor e saliva.
5- DESCREVA A TOXICODINÂMICA DO ETANOL.
Toxocodinâmica:
· A principal local de ação do álcool são as membranas celulares, onde ele é capaz de dissolver o componente lipídico, fluidificando e diminuindo a viscosidade.
· Sistema adrernérgico: aumento da síntese e liberação de noradrenalina diminuição da sensibilidade pós-sináptica diminuição da resposta do AMPc à noradrenalida e aumento da concentração de noradrenalina e MHPG (metabólito) no líquor
· Ácido gama-aminobutírico (GABA): O álcool aumenta a inibição sináptica mediada pelo GABA e pelo fluxo de cloreto. No uso crônico do etanol, os níveis plasmáticos de GABA estão diminuídos. 
· Sistema opioide: em geral, o uso agudo de álcool diminui a ligação das encefalinas (neurotransmissores narcóticos secretados pelo encéfalo) aos receptores (opioides), enquanto aumenta os níveis de beta-endorfina. No uso crônico, os níveis de beta-endorfinas tendem a cair. 
· Sistema dopaminérgico: há evidências de que o sistema opióide e o sistema serotoninérgico causem o aumento da liberação de dopamina no núcleo acubens (área relacionada com o prazer e com a necessidade de repetir algum comportamento/uso) o aumento da dopamina extracelular estaria relacionado com o desejo de repetir o uso do etanol. Na teoria, portanto, seriam uteis antagonistas opiodes e inibidores seletivos da receptação de serotonina. 
· Acetilcolina: no uso agudo, o álcool diminui a atividade colinérgica; e no uso crônico, produz tolerância. 
· Glutamato: no uso agudo do etanol, os níveis de glutamato (neurotransmissor excitatório) encontram-se reduzidos no córtex e no cerebelo; e no uso crônico, esses níveis estão elevados no córtex, hipocampo e substancia nigra. É sugerido que esse aumento seja uma adaptação aos efeitos depressores do etanol. 
6- DESCREVA A ABSTINÊNCIA DO ETANOL.
A síndrome da abstinência inicia-se algumas horas após a última ingestão de etanol e dura de 5 a 7 dias. De início, a pessoa sente-se ansiosa, trêmula, com dificuldade para dormir e com desconforto gastrointestinal. Pode surgir irritabilidade, agitação, sudorese, febre, taquicardia, aumento da PA, náuseas e vômitos. Pode evoluir para confusão, desorientação e delírio com alucinações (delirium tremens). Convulsões são comuns nas primeiras 7-48h. 
7- DESCREVA UM TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA FARMACODEPENDÊNCIA DO ETANOL.
Dissulfiram: inibe a ação do aldeído desidrogenase acúmulo do acetaldeído. O paciente deve estar ciente do uso da medicação e, assim, saberá que se usar a bebida sofrerá efeitos tóxicos como mal-estar, náuseas, vômitos, alterações hemodinâmicas e “flushing”.
Naltrexone: antagonista de receptores opioides. Capaz de reduzir odesejo de consumir o álcool e as propriedades de reforço positivas induzidas por ele. Dose habitual 50mg.
	Acamprosato: agonista que estimula a atividade do neurotransmissor GABA e antagonisa os aminoácidos excitatórios, principalmente o glutamato. Diminui o desejo de beber e suprime a hiperatividade na abstinência. Usa-se 2g por dia, divididas em 3 doses.
8- OBSERVE A FIGURA ABAIXO E EXPLIQUE O MECANISMO DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA DE RECOMPENSA APÓS USO DO ETANOL.
O principal sistema envolvido do mecanismo de recompensa é o sistema dopaminérgico via mesocorticolímbico, que agrupa a área tegumentar ventral (ATV), o núcleo accumbens (NAcc), o tubérculo orfatório, o córtex frontal, a amígdala e a área septal. 
Os fármacos ansiolíticos, como o etanol, por intensificarem a ação do GABA, poderiam atuar deprimindo as áreas aversivas do cérebro (punição).
Dessa forma, o comportamento de abuso do álcool seria mantido não pela obtenção de uma recompensa, mas pela eliminação do evento desagradável (mecanismo análogo ao reforço negativo). 
TABACO
1- DESCREVA A CINÉTICA DA NICOTINA.
A nicotina é um potente agente toxico e fatal. A dose letal média para o homem está entre 40 e 60 mg. 
As principais vias de introdução da nicotina são oral e pulmonar.
A absorção da nicotina pela mucosa oral é mais importante nos casos do fumo de charutos e cachimbos. Isto porque a fumaça de charutos e cachimbos é alcalina e permite que a nicotina se encontre na forma protonada; enquanto a fumaça de cigarros é um pouco ácida, estando a nicotina na forma não protonada. Dessa forma, ocorrem mais canceres na cavidade bucal de fumantes de charutos e cachimbos.
A nicotina é fracamente absorvida o estomago, devido à acidez típica. É melhor absorvida no intestino.
A biodisponibilidade da nicotina introduzida via oral é de apenas 25-30%, devido à extensa biotransformação de primeira passagem no fígado (80-90%). O principal produto da oxidação é a cotinina.
Ao fumar um cigarro de tabaco, apenas 20-25% da nicotina é inalada, o restante é destruído por pirólise e perdido na corrente secundária. Da quantidade tragada, 90% é absorvido.
A absorção pulmonar é muito rápida e os níveis plasmáticos da nicotina chagam a máximos em 10 min. A meia-vida da nicotina é de duas horas.
A nicotina pouco se liga às proteínas plasmáticas e é distribuída rápida e amplamente. Atravessa a barreira placentária e é secretada no leite. 
Quanto menor o pH da urina, mais nicotina é excretada inalterada por essa via.
2- DESCREVA A TOXICODINÂMICA DA NICOTINA.
As ações da nicotina se fazem fundamentalmente através do sistema nervoso autônomo. A nicotina se liga a receptores colinérgicos nos gânglios autônomos, na medula adrenal, na junção neuromuscular e no sistema nervoso central. Ocorre uma resposta bifásica, em geral com agonismo colinérgico inicial (estímulo), seguido de antagonismo (depressão) dependendo das doses empregadas. 
Em razão ao fato de estimular e posteriormente bloquear os receptores nicotínicos, ocorre a síntese de mais receptores nicotínicos para suprir os que estão bloqueados (temporariamente). Assim, aumenta o número de receptores (principalmente no cérebro) levando à tolerância.
Sobre o sistema nervoso central, a nicotina libera acetilcolina, noradrenalina, vasopressina e beta endorfinas. Inibe a liberação de substância P e hormônio estimulante alfa melanocítico. Os efeitos sobre a serotonina dependem da via de administração e do local do cérebro estudado.
A nicotina estimula o sistema de recompensa de maneira indireta. Ela é capaz de se ligar aos receptores do sistema colinérgico e estimular a liberação do glutamato, que, por sua vez, é capaz de estimular a liberação de dopamina no sistema de recompensa (sistema dopaminérgico mesolímbico). 
Outra ação da nicotina está na inibição do sistema GABA, capaz inibir outros sistemas do cérebro, inclusive o de recompensa. Estando o sistema GABA bloqueado pela nicotina, a sensação de bem-estar e euforia proporcionada pelo consumo de cigarros torna-se ainda mais intensa, duradoura e causadora de dependência. 
Essas ações aumentam o estado de atenção e sensação de bem-estar, aumentam a capacidade de memória e provocam dependência. 
Observam-se ainda tremores das extremidades e, em doses maiores, até convulsão. O efeito emético se faz sobre o bulbo. 
Receptores colinérgicos nicotínicos ativam gânglios autonômicos com subsequente liberação de noradrenalina pós-ganglionar e adrenalina da medula supra-renal. Observam-se, como efeito clínico, taquicardia e hipertensão arterial. 
A nicotina provoca ainda vasoconstricção periférica com redução da temperatura cutânea e aumento da resistência periférica. 
Sobre o aparelho digestivo, a ação estimulante se faz através do parassimpático aumentando a motilidade intestinal. 
A nicotina age sobre o sistema enzimático hepático e intestinal estimulando sua ação e aumentando a velocidade de metabolização de fármacos exógenos e produtos endógenos. 
Estimula ainda a liberação de prolactina, hormônio de crescimento, vasopressina, betaendorfinas, cortisol, e hormônio adreno corticotrópico (ACTH).
3- CITE ALGUMAS SUBSTÂNCIAS PRESENTES NO CIGARRO QUE APRESENTAM AÇÃO CARCINOGÊNICA.
O fumo contém cerca de 80 substâncias cancerígenas, entre as quais se destacam os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (em especial o benzopireno) e nitrosaminas (voláteis e não voláteis).
4- PODEMOS ESTABELECER NÍVEIS DE SEGURANÇA PARA O USO DO CIGARRO? POR QUE?
Não. Porque este produto contém mais de 4.700 substâncias tóxicas, incluindo a nicotina, que causa dependência física e psíquica, não existindo níveis seguros para consumo destas substâncias. 
5- OBSERVE A E EXPLIQUE O MECANISMO DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA DE RECOMPENSA APÓS USO DO TABACO.
O principal agente responsável pela dependência no tabagismo é a nicotina. Aproximadamente 85% dos atuais fumantes diários são dependentes de nicotina. A nicotina, ao adentrar o organismo, atravessa os alvéolos pulmonares e chega ao encéfalo através do sangue. Cerca de 25% da nicotina inalada durante o ato de fumar chega à corrente sanguínea, atingindo o encéfalo em 15 segundo. 
No cérebro, a nicotina interage com receptores colinérgicos nicotínicos (nAchR). A ligação da nicotina com esses receptores promove alterações conformacionais, facilitando o influxo de íons – principalmente Na+ e Ca+2. Essa despolarização oriunda da passagem de íons faz com que o impulso nervoso se propague até o sistema de recompensa cerebral. Esse sistema está ligado à tolerância, aumento da fissura e disforia em função da abstinência nicotínica. No sistema de recompensa cerebral, a despolarização oriunda dos neurônios da área tegmental ventral resulta na liberação principalmente de dopamina. A dopamina é um neurotransmissor derivado do aminoácido essencial tirosina e que produz influência sobre o movimento, sono, emoção e outros. No tabagismo, a dopamina produz um efeito de reforço positivo. 
Além do estímulo à secreção de neurotransmissores, a nicotina inibe as enzimas monoamino-oxidases A e B (MAO’s A e B), enzimas responsáveis pela degradação de monoaminas, especialmente da dopamina. Assim, ocorre uma extensão dos efeitos dopaminérgicos em razão de sua não degradação. Apesar de não haver relação direta entre a inibição da MAO e dependência, esta poderia aumentar os efeitos reforçadores positivos da nicotina
Além da liberação de dopamina e da inibição da MAO, a nicotina causa aumento nas concentrações de noradrenalina e adrenalina circulantes, aumento na liberação de vasopressina, β-endorfina, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e cortisol. A estimulação central exercida pela nicotina também parece ocorrer nos neurônios noradrenergicos procedentes do locus cerúleo. Essa área exerce um papel crucial no estado de vigília e no despertar, nas reações relacionadas ao estresse e na atividade psicossomática. A administração aguda ou crônica da nicotina induz a atuação dessa região cerebral. 
6- SINAIS DE ABSTINÊNCIA.
As manifestações principais são: transtornos do sono (sonolênciaou insônia); náuseas; fadida; irritabilidade; cefaleia; ansiedade; dificuldade na concentração e na coordenação psicomotora; ganho de peso (especialmente pela atividade aumentada de uma lipase lipoproteica); redução da frequência cardíaca e da pressão arterial e aumento do fluxo sanguíneo periférico. 
Os sintomas e sinais iniciam-se dentro das primeiras 24h e podem persistir por vários meses. 
A administração intravenosa de nicotina praticamente suprime a síndrome de abstinência e abole a vontade de fumar. 
CANNABIS SATIVA
1- QUAIS CANABINÓIDES ESTÃO PRESENTES NA CANNABIS?
A Cannabis sativa L. contém, no mínimo, 61 canabinóides, sendo os principais: 
· ∆9 – Tetraidrocanabinol (∆9-THC)
· ∆8 – Tetraidrocanabinol (∆8-THC)
· ∆9 – Tetraidrocanabivarin ((∆9-THCV)
· Canabinol (CBN)
· Canabidiol (CBD)
2- QUAL SUA PRINCIPAL FORMA DE USO?
O ∆9-THC possui atividades analgésica, anticonvulsivante, sedativo-hipnótica, promove alívio da pressão intraocular no glaucoma, atenua náuseas e vômitos resultantes da quimioterapia, produz relaxamento muscular na esclerose múltipla, além de estimular o apetite de pacientes com AIDS e de portadores de câncer em tratamento quimioterápico.
No entanto, a única indicação terapêutica aprovada pelo FDA, que a OMS admite e a comunidade cientifica aceita é restrita ao uso de ∆9-THC sintético, como uma alternativa ao tratamento antiemético em pacientes portadores de câncer em quimioterapia, que não respondem ao tratamento convencional. 
Com relação ao uso não farmacológico, ou seja, que tem como foco as propriedades psicoativas da Cannabis, as principais formas de uso são: 
· Maconha/marijuana/grass/Kit/Dagga: planta inteira, com proporções variadas de folhas, inflorescências, caules e frutos. É fumada em cigarros. 
· Hash oil/óleo de cannabis: produto obtido por meio da extração com solventes orgânicos ou por destilação. É administrada adicionando-se a alimentos e bebidas ou mesmo ao material vegetal para aumentar a sua potência. 
· Haxixe/Charas: exsudado resinoso seco, coletado das inflorescências das plantas cultivadas. Geralmente fumado em cachimbos. 
· Sinsemilla: sumidades floridas das plantas femininas que não foram polinizadas. É fumada. 
· Ganja: massa resinosa composta por folhas pequenas e inflorescências de plantas cultivadas. Fumada ou adicionada a bebidas doces. 
· Bhang: folhas secas e inflorescências de plantas não cultivadas. Normalmente é bebida.
3- DESCREVA SUA TOXICOCINÉTICA.
Introdução: pode-se utilizar tanto a via pulmonar (fumada) quanto a oral (veiculada por alimentos e bebidas). Sendo, em geral, preferida a via pulmonar, por ter resultados mais previsíveis, um início e pico dos efeitos em menor tempo, por ocorrer a conversão do ácido-∆9-THC em ∆9-THC (o que parece não ocorrer pela via oral) e, além disso, porque fumar envolve maior interação social, caracterizando maior efeito reforçador. 
Absorção alveolar: uma certa quantidade de ∆9-THC é destruída por pirólise ou perdida na corrente secundária (somente 20-27% do ∆9-THC é disponível na fumaça inalada, a corrente primária). A dinâmica de fumar também influencia na biodisponibilidade do ∆9-THC. A biodisponibilidade média após a inalação de um cigarro de maconha está entre 10 e 30%. Em 8,5 minutos (muito rápido) a concentração sanguínea de ∆9-THC atinge seu pico máximo (cerca de 84,3 ng/mL) e, em 2h, chega a 5 ng/mL. Os níveis permanecem detectáveis em 12 horas.
Absorção gastrointestinal: nesse caso, a absorção do ∆9-THC é lenta e irregular. Apesar de ser bem absorvido na porção superior do intestino delgado, a biodisponibilidade oral da ∆9-THC é muito baixa porque é extensamente biotransformada pelo fígado e degradada pelo ambiente ácido do estômago e pelos microorganismos do TGI. A resposta após a ingestão de maconha demora de 30 a 60 minutos e chega ao máximo 2,5 - 3,5 mais tarde, persistindo por 4 a 6 horas. 
Distribuição: apenas de 3 a 5% do ∆9-THC está livre para exercer sua atividade farmacológica, uma vez que há alta afinidade pelas proteínas plasmáticas (lipoproteínas e albumina). O ∆9-THC é pouco solúvel em sistema aquoso, porém muito lipossolúvel (aspecto resinoso). Os canabinoides conseguem cruzar a barreira placentária e também atingir o leite materno. Seus níveis plasmáticos têm característica bifásica: inicialmente decaem rápido por estar se distribuindo pelos tecidos mais vascularizados; depois se redistribui pelos tecidos menos perfundidos (adiposo), decaindo mais lentamente no sangue. O ∆9-THC acumula-se nos depósitos de gordura do corpo (liberação gradual), tendo meia vida tecidual de 7 dias, requerendo 30 dias para eliminação completa de uma dose. 
Biotransformação e excreção: apenas cerca de 1% é eliminado inalterado pelos rins. O ∆9-THC é quase inteiramente biotransformado no fígado, principalmente pelo sistema de oxidases do citocromo P450, dando origem a produtos hidroxilados e carboxilados, como o 11-OH-∆9-THC (posteriormente convertido em 9-CO-OH∆9-THC). Esses produtos da biotransformação são excretados na bile por via fecal. Os metabolitos urinários são geralmente compostos ácidos excretados conjugados com glicuronídeos. A velocidade de excreção é lenta. 
4- DESCREVA SUA TOXICODINÂMICA.
Há ativação dos receptores canabinoides tipo 1 (CB1) no núcleo accubens o que leva à sensação de bem-estar e felicidade (euforia/”barato”), que pode manifestar-se por risos espontâneos como reação a um estimulo verbal qualquer, seguida de relaxamento e sonolência. O ∆9-THC atua também na substancia nigra e no cerebelo, gerando alterações na coordenação motora. 
O hipocampo é influenciado, levando a um prejuízo na memória recente. Há também falhas nas funções intelectuais (fluxo de ideias mais acelerado que a capacidade de expressá-las), cognitivas (pensamento, julgamento, lógica e atenção estão prejudicados) e sensoriais (diminui os reflexos medulares polissinápticos, retardando a transmissão de estímulos; entretanto, os sentidos estão todos intensificados) por alterações produzidas no córtex. 
Nas conjuntivas, há dilatação dos vasos sanguíneos, gerando hiperemia. 
Pode ocorrer taquicardia, provavelmente pela inibição vagal. 
Outras características incluem aumento do apetite; secura na boca e garganta e a perda da discriminação de tempo e espaço (p.ex.: 1 min parece 1h; 10 metros parecem 100m)
5- SINAIS DE ABSTINÊNCIA.
A intensidade da síndrome de abstinência é dependente da dose, frequência e duração de uso da Cannabis. No entanto, mesmo quando o regime de exposição é intenso, os sinais e sintomas de abstinência são relativamente leves na maioria dos indivíduos. Pode-se apresentar irritabilidade, inquietação, distúrbios de sono (insônia), anorexia, sudorese, náuseas, salivação e tremores. Esses sinais e sintomas se iniciam em 4 horas após interrupção da administração e são máximos após 8 horas, desaparecendo no terceiro dia.
6- TRATAMENTO.
Até recentemente, relativamente pouca pesquisa vinha sendo focalizada no tratamento do abuso ou da dependência de maconha; muito embora as desordens relacionadas a esta droga têm recebido crescente atenção e interesse. 
Dois fatores principais podem ter contribuído para a falta de pesquisas clínicas focalizadas neste transtorno. Primeiro, havia uma convicção comum que o abuso de maconha raramente acontecia como um problema primário, sendo observado somente na presença simultânea de álcool ou abuso de outra droga. Segundo; muitos acreditavam que o uso de maconha não produzia uma verdadeira síndrome de dependência, consequentemente o tratamento para auxiliar a abandonar o uso da droga nunca havia sido planejado.
Dados contrários a estas convicções começaram a aparecer nos recentes anos 80. A demanda para tratamento de problemas relacionados à maconha em programas de abuso de substâncias duplicou entre 1992 e 1998 nos Estados Unidos, de tal forma que a porcentagem de admissões para tratamento de maconha (23%) aproximou-se das admissões para tratamento de cocaína (27%) e heroína (23%). O desenvolvimento de estudos sobre a eficácia dos tratamentosda dependência de maconha começou a aparecer na literatura científica somente a partir da década de 1990. 
Os ensaios clínicos disponíveis pecam em muitas limitações metodológicas a contar pelo curto período de observação, ensaios não controlados, análise de populações heterogêneas e o número insuficiente de sujeitos de pesquisa incluídos a fim de permitir quaisquer generalizações. Outros poucos ensaios clínicos avaliaram a efetividade de medicações em pacientes com comorbidade entre depressão e esquizofrenia com dependência de maconha. 
Até o momento pouca publicação científica avaliou medicações para o tratamento da dependência de maconha como um resultado primário. No entanto, há dados limitados que examinaram os efeitos do tratamento farmacológico em dependência de maconha através de análises secundárias de estudos que avaliaram outras dependências. Por exemplo, há relato de diminuição do uso de maconha em um subgrupo de pacientes dependentes do álcool com depressão que receberam fluoxetina. Os pacientes que receberam placebo usaram quase 20 vezes mais cigarros de maconha quando comparados com aqueles que usaram fluoxetina, e o número de dias de uso de maconha foi cinco vezes mais alto no grupo placebo. 
Semelhantemente, um estudo que examinou a buspirona para o tratamento de ansiedade em pacientes dependentes de opióide revelou que embora o tratamento com buspirona não tenha reduzido os sintomas de ansiedade; os pacientes que receberam buspirona tiveram uma redução estatisticamente significativa quanto ao uso de maconha quando comparado ao grupo que recebeu placebo. 
Estes estudos sugerem que os antidepressivos ou medicamentos ansiolíticos podem ter um papel no tratando da dependência de maconha.
Um estudo preliminar controlado em laboratório avaliou os efeitos da bupropiona de liberação contínua em 10 fumantes pesados de maconha que não buscavam tratamento. Durante um período de abstinência de 12 dias, os participantes que receberam bupropiona (300 mg/dia) relataram mais irritabilidade e humor depressivo que os participantes que receberam placeb. Há a hipótese que os efeitos estimulantes da bupropiona podem ter piorado sintomas de abstinência de maconha.
Este mesmo grupo de pesquisadores examinou os efeitos do nefazodone, um antidepressivo de ativação mínima, usado no mesmo modelo experimental anterior. O nefazodone diminuiu os relatos de ansiedade e de dor muscular durante o período de abstinência, mas não reduziu sentimentos de irritabilidade ou melhorou a qualidade de sono. 
Estes estudos iniciais são limitados pelo uso de doses baixas de medicação e a avaliação de sujeitos de pesquisa que não buscavam tratamento.
Outra intervenção farmacológica provável de receber atenção futura é o uso de um antagonista canabinóide que bloqueia os efeitos da maconha. Recentes pesquisas indicam que o receptor CB1 está envolvido no comportamento, na cognição, na psicomotricidade e nos efeitos cardiovasculares da maconha. 
O antagonista seletivo CB1 SR141716 (Rinonabant) vem sendo testado em ensaios clínicos, principalmente em animais, para avaliar redução de peso e diminuição dos riscos cardiovasculares em pacientes obesos, aliado a dieta hipocalórica; além de ser testado em ensaios que visam diminuir as recaídas com a nicotina. Este antagonista seletivo do CB1 tem se mostrado um bloqueador dos efeitos psicológicos e fisiológicos agudos da maconha em voluntários humanos, assim esta combinação ou um antagonista semelhante pode ter implicações importantes para pesquisa farmacológica futura no tratamento da dependência de maconha. 
Haney et al (2004), em ensaio clínico placebo controlado, avaliaram o uso de um agonista canabinóide, o delta-9-tetrahydrocannabinol (0,10 mg, cinco vezes ao dia) e o divalproex (0,1500 mg/dia) para alívio de sintomas de abstinência de maconha em 7 pacientes que faziam uso de 6- 10 cigarros de maconha / dia durante 6 a 7 dias / semana por aproximadamente 35 dias de observação. O divalproex diminuiu o craving de maconha durante a fase de abstinência, no entanto houve piora de sintomas de ansiedade, irritabilidade e cansaço. O THC também diminuiu o craving por maconha em uma dose subjetivamente indistinguível do placebo. Os autores sugerem que o THC oral, mas não o divalproex pode ser útil no tratamento da síndrome de dependência de maconha.
COCAÍNA
1- DESCREVA A TOXICOCINÉTICA DA COCAÍNA.
As vias de introdução da cocaína incluem a intranasal, a oral, a intravenosa e a respiratória. 
A forma respiratória (fumar) oferece o meio mais rápido de penetração do fármaco na corrente sanguínea, através da absorção pelos alvéolos pulmonares. Isso resulta em maior rapidez de aparecimento e intensidade de efeitos experimentados pelos usuários. Os efeitos intensos ocorrem em 1-2min, mas a duração destes efeitos é curta. 
A via intravenosa tem padrões cinéticos semelhantes aos da via respiratória. Mas os efeitos da via respiratória são mais pronunciados e mais rápidos quando comparados com a via intravenosa.
A utilização da COC pela via intranasal (aspiração nasal) ou pela mucosa bucal propicia a absorção através das membranas nasoorofaríngeas, com baixa velocidade de absorção devido às propriedades vasoconstritoras do fármaco. A concentração plasmática de pico ocorre em cerca de 30 minutos. Embora mais lenta no aparecimento dos efeitos, a magnitude destes são comparáveis aos da via intravenosa.
Pela via oral, passam-se 30 min aproximadamente sem detecção de concentrações plasmáticas, e depois a absorção gastrintestinal é rápida (pico em 45-90 min). Esse retardo na absorção se deve à ionização da cocaína no meio ácido do estomago, tendo maior velocidade de absorção apenas ao atingir o intestino delgado. 
 	A cocaína liga-se às proteínas plasmáticas apresentando alta afinidade oeka alfa-1-glicoproteína ácida e, mais baixa, pela albumina. 
Sua velocidade de distribuição é relativamente rápida.
O caráter lipofílico faz com que a cocaína atravesse prontamente a barreira hematoencefálica e a placentária; além disso, atinge o leite. Sugere-se que a cocaína seja sequestrada por adipócitos e se acumule no SNC. 
A biodisponibilidade da COC fumada é de aproximadamente 70%, isso porque há perda por decomposição ou por condensação no dispositivo usado para fumar. A biodisponibilidade da via intranasal está entre 60 e 80%
A cocaína (benzoil-metilecgonina), após absorvida, é rapidamente biotransformada a éster metilecgonina (EME) e benzoilecgonina (BE), principalmente, e a outros produtos como ecgonina, norcaína e benzoilnorecgonina. 
Apenas 10% da cocaína é excretada inalterada na urina. 
2- QUAL A DIFERENÇA ENTRE CRACK E COCAÍNA? RELACIONE ESTA DIFERENÇA COM A VIA DE ADMINISTRAÇÃO UTILIZADA.
A cocaína em forma de pó cristalino é o cloridrato de cocaína (COCHCl), obtido através do tratamento da pasta de coca purificada com ácido clorídrico. Sob esta forma, a cocaína não se presta a ser fumada, pois não se volatiza e se decompõe com o aumento da temperatura. Assim, a autoadministração é mais comum por aspiração nasal, via oral ou via intravenosa. 
Na forma de base livre (COC-base) o preparado mais frequentemente comercializado é o crack, produzido através da solução aquosa do cloridrato com substancia básica (bicarbonato de sódio) aquecida até a obtenção de substancia oleosa que é, posteriormente, resfriada em banho de gelo até a precipitação da base livre. Nesta forma, a cocaína apresenta baixo ponto de fusão e volatiza-se a aproximadamente 90ºC, permitindo que seus vapores sejam inalados no ato de fumar.
3- COM RELAÇÃO AOS METABÓLITOS PRODUZIDOS APÓS O USO DE COCAÍNA, QUAL DELES É IMPORTANTE NA DETECÇÃO DO USO DESTA DROGA?
O metabólito que buscamos nos testes de urina é a benzoilecgonina, que tem uma meia vida biológica maior (5-8 horas) do que a cocaína (0,5 - 1,5 horas) e, geralmente, pode ser detectada 24 a 48 horas após o uso. A benzoilecgonina é originada através da hidrólise espontânea ou por reação catalisada pelas carboxilesteras.
Outro subproduto de importância é o éster-anidroecgonina(metilecgonina), que se forma quando a cocaína é fumada, sendo, assim, considerado um marcador do uso do crack (que é fumado).
4- DESCREVA O MECANISMO DE AÇÃO FARMACOLÓGICO ENVOLVIDO NA ATIVAÇÃO DO SISTEMA DE RECOMPENSA.
As vias dopaminérgicas parecem estar envolvidas com os mecanismos da euforia e do comportamento compulsivo de busca da cocaína. 
É provável que a cocaína se ligue aos sítios transportadores de dopamina, bloqueando a receptação da DA nas fendas sinápticas. Assim, há acúmulo de dopamina nos receptores pós-sinápticos (D1 e D2), levando a sinais/sintomas de euforia. Porém, como consequência desse acúmulo, os receptores pré-sinápticos são auto-regulados e isso causa a depleção da dopamina, gerando um estado de depressão no indivíduo. 
A potencialização do neurotransmissor na fenda sináptica (nos neurônios mesocorticais e mesolímbicos), na fase de euforia, tem uma poderosa capacidade de produzir reforço positivo (efeito desejado). Já a depleção da dopamina, na fase de depressão, está relacionada com o comportamento de busca ativa: o usuário crônico se autoadministra repetidamente o fármaco para aumentar os níveis de DA. A cronicidade desse processo caracteriza o ciclo euforia/disforia.
5- DESCREVA A TOXICIDADE CARDÍACA DA COCAÍNA.
Sugere-se que a cardiotoxicidade da cocaína seja resultado do conjunto das ações simpaticomiméticas (inibição da receptação de catecolaminas) com a ação anestésica (bloqueio dos canais de sódio). 
A inibição dos canais de sódio nas células cardíacas prejudica a condução do impulso nervoso, criando o substrato ideal para a ação da noradrenalina. 
A ação adrenérgica ocorre ainda no hipotálamo e na medula.
A vasoconstrição periférica provocada pela ação adrenérgica leva a sobrecarga cardíaca e a vasoconstrição da própria coronária reduz o aporte sanguíneo para o miocárdio. Há aumento, então, da frequência cardíaca e da pressão sistólica, uma vez que há aumento da demanda cardíaca de oxigênio. A combinação desses efeitos pode resultar em eventos isquêmico como infarto do miocárdio ou angina pectoris. 
A hipertensão decorrente da estimulação adrenérgica deve ser o principal fator da patogênese do infarto ou hemorragia cerebral (AVC), por causa da vasoconstrição e vasoespasmo.
6- DESCREVA A SUA TOXICIDADE NO SNC E FÍGADO.
Sistema nervoso central:
Há profunda alteração de humor; sensação de aumento de energia, vigília e autoconfiança, com comportamento grandiloquente. Promove a sensação de supressão de medo e pânico, o que aumenta a euforia. As funções da memória (memoria imediata está comprometida) nos processos de julgamento estão prejudicadas e o usuário aparenta confusão mental. Pode ocorrer convulsão e comportamento violento com paranoia. 
É frequente o comportamento da percepção visual com aparecimento de halos de luz no campo visual. Há ocorrência de manifestações auditivas e visuais psicóticas e de desilusão paranoica, podendo levar a comportamentos homicida ou suicida.
 	As anormalidades de humor e comportamentais são similares às de pacientes com depressão e esquizofrenia. 
Fígado
Os produtos de biotransformação resultantes da bioativação oxidativa hepática apresentam o potencial de se ligar covalentemente a proteínas celulares resultando no desenvolvimento de necrose hepática. Já foram referidos aumento de aspartato aminotransferase (TGO) e de bilirrubina.
7- FALE DO TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA À COCAÍNA.
Apesar da intensa pesquisa dos últimos anos, ainda não há medicamento algum aprovado para o tratamento da cocaína/crack. Não há sequer uma farmacoterapia sólida com mecanismo de ação eficaz para tratar os usuários dessa substância para tratar os usuários dessa substância. As melhores evidências que temos apoiam-se nas seguintes medicações: 
TOPIRAMATO (Amato, Topamax): Sempre em doses a partir de 200mg, age na modulação do sistema de recompensa cerebral. Há estudos que evidenciam uma redução estatisticamente significativa na intensidade do craving (fissura) em 25% da amostra. 
MODAFINIL (Provigil, Stavigile): Um antagonista dos canais de cálcio inicialmente aprovado para tratamento da narcolepsia, que em doses entre 200 a 400mg tem obtido bons resultados no auxílio à manutenção da abstinência, embora careça de mais estudos. 
Existem tentativas de desenvolvimento de uma VACINA ANTICOCAÍNA em humanos, que agiria produzindo anticorpos da droga, sequestrando a mesma da corrente sanguínea e impedindo ou retardando sua entrada no cérebro. Com resultados promissores em ratos, mas ainda permanece uma dúvida entre humanos, uma vez que é incapaz de produzir anticorpos em 30% dos pacientes vacinados, e os que produzem são de curta duração
OPIÓIDES
1- DESCREVA A TOXICOCINÉTICA DOS OPIÓIDES.
Opióides são bases fracas (pKa 6,5 a 8,7). Em solução, eles se dissociam em fração ionizada e não ionizada em proporção dependente do pH do meio e do pKa do opióide. A fração não ionizada é mais difusível que a ionizada. 
Em meios ácidos, como o estômago, os opióides apresentam alto grau de ionização e baixa absorção. Em contrapartida, em meios básicos, como intestino delgado, ocorre predomínio da forma não ionizada dos opióides e alta absorção. Porém, muitos opióides sofrem metabolismo de primeira passagem hepática e intestinal, resultando em baixa biodisponibilidade oral. 
A elevada lipossolubilidade dos opióides facilita a sua disponibilidade para a biofase (sítio efetivo), assim quanto maior a lipossolubilidade, mais rápido o início de ação. Drogas com elevada lipossolubilidade, maior fração não ionizada (baixo pKa) e baixo grau de ligação protéica apresentam maior volume de distribuição. A maioria dos opióides apresenta volume de distribuição muito acima do volume de água corporal. 
O breve efeito de baixas doses endovenosas de opióides de curta duração (alfentanil, fentanil, sufentanil) se deve à rápida redistribuição da droga, que leva à queda da concentração plasmática e cerebral a níveis abaixo do seu limiar de ação. Maiores doses de opióides produzem ação prolongada no organismo porque, mesmo após a redistribuição da droga, os níveis plasmáticos são mantidos acima do limiar de ação da droga e somente após o processo de metabolização e eliminação os efeitos serão reduzidos. 
Os opióides são metabolizados no fígado em metabólitos ativos e inativos que são excretados na urina e bile. Alguns opióides, como a morfina, são excretados em parte pela bile, pois são glucoronídeos hidrossolúveis. A flora intestinal metaboliza esses glucoronídeos em compostos que podem ser reabsorvidos e direcionados para a circulação entero-hepática. 
Os opióides com alta lipossolubilidade, como o fentanil, podem então se difundir para o estômago onde o baixo pH leva ao aumento da concentração da fração iônica. Mais tarde, esse opióide pode ser reabsorvido para a circulação e haverá um segundo pico de ação. Alguns opióides podem sofrer metabolização extra-hepática, como a morfina que também é conjugada pelos rins e o remifentanil que é metabolizado pelas esterases plasmáticas e teciduais. 
O tempo de ação dos opióides é variável, porém essas variações não podem ser justificadas apenas pelo clearance e meia vida das drogas. Por exemplo, uma dose analgésica de morfina apresenta maior duração que uma dose analgésica equivalente de fentanil; todavia, a meia vida da morfina é mais curta que a do fentanil. No caso da morfina, a baixa lipossolubilidade e lenta redistribuição determinam uma ação prolongada.
2- QUAL A DIFERENÇA ENTRE A HEROÍNA E A MORFINA? QUAL A RELEVÂNCIA CLÍNICA DESTA DIFERENÇA.
A diferença entre as ações das duas é causa da basicamente por diferenças farmacocinéticas. As duas drogas são análogas estruturais próximas (a heroína é desacetilada em 6-monoacetilmorfina, e a morfina, ao ser acetilada, forma a mesma substância), mas a heroína é mais hidrofóbica do que a morfina. Em função dessa propriedade, a heroína atravessa mais rapidamente a barreira hematoencefálica. O aumento mais rápido das concentrações encefálicas de heroína provoca uma onda mais forte, o que explicapor que a heroína costuma ser mais usada como droga de abuso do que a morfina. O mecanismo pelo qual a heroína causa dependência e adicção é idêntico ao da morfina e de outros opióides.
3- DESCREVA O MECANISMO DE AÇÃO FARMACOLÓGICO ENVOLVIDO NA ATIVAÇÃO DO SISTEMA DE RECOMPENSA.
Parece haver duas vias de interação dos opióides com o sistema de recompensa encefálico. 
Um local de ação situa-se na área tegmental ventral, onde interneurônios GABAérgicos causam a inibição tônica dos neurônios dopaminérgicos responsáveis pela ativação da via de recompensa encefálica no nucleus accumbens. Esses interneurônios GABAérgicos podem ser inibidos por encefalinas endógenas, que se ligam a receptores μ-opióides nas terminações GABAérgicas. Como os opióides exógenos, como a morfina, também se ligam aos receptores μ-opióides e os ativam, um opióide exógeno administrado poderia ativar a via de recompensa encefálica mediante desinibição dos neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral. 
A segunda via, que não foi tão bem estudada, está localizada no nucleus accumbens. Os opióides que agem nessa região podem inibir neurônios GABAérgicos que se projetam de volta para a área tegmental ventral, talvez como parte de uma alça de feedback inibitória. A importância relativa dessas duas vias ainda está sendo discutida.
4- DESCREVA A TOXICIDADE DOS OPIÓIDES. COMO OCORRE A OVERDOSE E O ÓBITO?
Nas intoxicações por superdose de heroína, o edema pulmonar é a complicação mais frequente. A depressão respiratória leva à hipóxia, causando maior permeabilidade capilar e provocando extravasamento de fluido, que resulta em edema pulmonar. Contudo, é desconhecido o exato mecanismo pelo qual a heroína provoca morte, pois ela ocorre em poucos minutos e não é devida a efeitos farmacológicos típicos dos opiáceos. 
5- FALE DO TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA DOS OPIÓIDES.
A METADONA (Metadon), um opióide sintético que bloqueia os efeitos da heroína durante 24 horas e elimina os sintomas de abstinência, tem uma história de sucessos provados (com eficácia e sem perigo) quando se prescreve em concentrações suficientemente elevadas para as pessoas dependentes de heroína. 
Outros produtos aprovados são a NALOXONA (Narcan) e a NALTREXONA (Revia), que também bloqueiam os efeitos da morfina, heroína e outros opióides. Como antagonistas, são especialmente úteis como antídotos. A Naltrexona tem efeitos em longo prazo que vão de 1 a 3 dias, dependendo da dose. A Naloxona pode ser usada em situações de intoxicação aguda.
Prof. Dr. Eduardo R. Saraiva
Toxicologista