Mutação e Polimorfismo

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Michele Mallmann – T14
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Mutação e Polimorfismo
genética
MUTAÇÃO E POLIMORFISMO
Mutação: formação de um novo alelo por qualquer troca de qualquer base nitrogenada
· Pode ser benéfica (adaptativa), neutra ou deletéria
· Fonte primária da variabilidade genética
Mutações de ponto: alteração em pares de base em um gene
Transição: purina por outra purina ou pirimidina por outra pirimidina; + neutra.
Transversão: purina por pirimidina ou pirimidina por purina; + deletéria.
Mutação missense: de sentido trocado
Mutação nonsense: sem sentido, existe um códon de parada que não permite que a proteína “se finalize”
Mutação frameshift/in dell: desvio do quadro de leitura
POLIMORFISMO
Mutações/alterações genéticas, mas que alcançam uma frequência de 1% da população
SNPs: polimorfismo de nucleotídeo único 
Repetições de trinucleotídeos (variam em tamanho na população): 
· Podem estar relacionados à susceptibilidade às doenças e resposta diferenciada a alguns fármacos (FARMACOGENÉTICA)
CLÍNICA
Certas modificações nucleotídicas não alterarão a sequência de aminoácidos na proteína traduzida por causa da natureza degenerada (redundante) do código genético
 Alterações na sequência do DNA podem ocorrer em uma região não codificadora do gene
ATENÇÃO!!!
Alterações em regiões promotoras / ativadoras ou intrônicas (alterando sítios de splicing) podem causar efeitos fenotípicos.
Uma mutação específica em um gene pode não exceder um limiar biológico para manifestação clínica ou, ainda, pode gerar um efeito de início tardio
Sendo assim, uma “mutação” poderá ser:
Mutação patogênica (causadora de doença)
	Variante benigna
	Variante de significado incerto
CAUSA DAS MUTAÇÕES
Espontâneas: 
 Erros na replicação do DNA (decaimento molecular)
· Linhagens celulares com múltiplas mitoses
· Efeito da idade paterna
Alterações no DNA transmitidas para a próxima geração (mutações germinativas) – identificada já no pré-natal
· Estima-se que 1 em cada 20 pessoas herdará uma alteração gênica (mutação germinativa) clinicamente significativa de um de seus genitores
Induzidas: agentes mutagênicos (mutações somáticas)
· Radiação eletromagnética: ondas UV, Raios X
· Substâncias químicas: armas tóxicas e estresse oxidativo
· Agentes virais: inserção de genoma externo no DNA humano
REPARO DO DNA
O genoma humano possui múltiplos mecanismos complexos de reparo do DNA.
· Reparo por excisão de nucleotídeos
· Reparo de mal pareamento
· Fosforilação em substratos chaves
· Diversas enzimas de reparo (helicases / telomerase)
SÍNDROMES CAUSADAS POR MUTAÇÕES NOS GENES ENVOLVIDOS NO REPARO DO DNA: síndrome de instabilidade genômica / cromossômica
CONCEITOS IMPORTANTES
Distúrbio gênico (monogênico / mendeliano): mutações que alteram a sequência de DNA de um único gene
Distúrbio cromossômico: alterações estruturais e/ou numéricas no conjunto de cromossomos de um indivíduo
Distúrbio multifatorial (complexo / poligênico): causado por uma combinação de fatores ambientais + alterações em genes múltiplos
CASO CLÍNICO
Primeiro caso: cromossomo Filadélfia: teve uma translocação do cromossomo 9 pro 22 (uma parte do 9 foi p 22) 
1° SOMÁTICA
2° CROMOSSÔMICA
3° gene criado a partir da deslocação, e é chamado assim porque acelera o processo do câncer
4° existe, o medicamento glivec – comprimido via oral
5° quase zero
Segundo caso: acondroplasia: nanismo; valgismo: pernas voltadas p dentro
1° GERMINATIVA ð síndrome identificada no pré-natal
2° GÊNICA ð alteração em um gene específico
3° mutação no gene 1138 de G para A
4° algum erro no pareamento do gameta paterno, por conta da idade avançada do pai
5° Sim, há risco de transmissão p futuros filhos
Somático não tem risco de transmissão
Germinativo tem risco
Terceiro caso: xeroderma pigmentoso
1º mutação nos genes de reparo de DNA 
2º mostra os cromossomos se desintegrando na célula
3º Envelhecimento precoce, baixa estatura, predisposição ao câncer
4º