Apoptose - resumo

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APOPTOSE 
morte celular 
· É uma lesão celular irreversível que ocorre de forma programada ou acidental onde ocorrem alterações funcionais e morfológicas e impede seu funcionamento, danifica a homeostasia. 
· Estresse: musculação. 
· Adaptação: útero quando cresce na gravidez, metaplasia (fumante-pulmão). 
· Lesão reversível: acúmulo de água, acúmulo de gordura (esteatose), geralmente tem dano em algum componente celular e não necessariamente na célula toda. = autofagia comum nesses casos reversíveis (Ex. mitocôndria danificada). 
respostas celulares ao estresse
· A resposta celular aos estímulos prejudiciais depende: 
- Tipo de lesão, as sua duração e da sua gravidade. 
- Do estado, da adaptabilidade (por exemplo, células que tenham glicogênio tendem a permanecer vivas por mais tempo) e da composição genética da célula lesionada. 
- À medida que a duração ocorre a função celular diminui. 
OBS: Quando são agredidas, as células respondem mediante: (1) ativação de vias de sobrevivência e (2) morte celular. 
quais estímulos podem desencadear a morte celular? 
1. Hipoxia e isquemia: leva a redução de produção de ATP e as funções dependentes de energia diminuem. Quando o fluxo é restabelecido muitas células produzem radicais livres.
2. Múltiplos estímulos nocivos podem levar ao aumento do número de radicais livres, dano aos lipídio, proteínas, ácidos nucleicos. 
3. Mutações, estresse celular, infecções: acúmulo de proteínas dobradas normalmente. 
4. Radiação e outros insultos: danos ao DNA. 
5. Infecções distúrbios imunes: induzem a inflamação, moléculas tóxicas
OBS: Necrose não depende de ATP. 
OBS: Isquemia- reperfusão-mitocôndrias danificadas não conseguem realizar a completa redução do oxigênio. 
isquemia 
· Ligado ao processo de aterosclerose, obstrução do vaso.
· Interfere no processo de fosforilação oxidativa (diminuindo) = diminui ATP. 
· Na+ se acumula na célula = entra água = tumefação. 
· Se não tem como fazer fosforilação oxidativa, aumenta a glicose anaeróbia = aumento da produção de ácido lático pela glicólise o que diminui o PH.
ROS
· A lesão celular medida por radicais livres é encontrada em muitas circunstâncias, incluindo lesões químicas e por radiação, hipóxia, envelhecimento celular, lesão tecidual causada por células inflamatórias e lesão por isquemia-reperfusão.
OBS: Em todos esses casos, a morte celular pode acontecer por necrose e/ou apoptose. 
· Tudo depende da intensidade.
P53	
· O dano ao DNA é detectado por proteínas sentinelas intracelulares que transmitem sinais que levam ao acúmulo de p53.
· Primeiramente, p53 suspende o ciclo celular (na fase G1) para permitir que o DNA seja reparado antes de ser replicado. 
· Dano grande = p53 desencadeia a apoptose, principalmente estimulando o sensor da proteína BH3 que ativa Bax e Bak (pró-apoptóticos). 
· Quando p53 está mutada ou ausente (como ocorre em certos cânceres), as células com DNA danificado que sofreriam apoptose então sobrevivem. 
· Câncer maligno = evasão da apoptose. 
alterações na mitocôndria
Necrose
· Desintegração das membranas.
· Enzimas celulares extravasam e por fim, digerem a célula. 
· A necrose provoca inflamação. 
· Extravasamento de conteúdo = inflamação.
· Célula que morre não recupera, mas no coração ocorre fibrose. 
· Remoção do estímulo: ocorre a recuperação. 
· Ocorre em um grupo de células. 
· Ativação de enzimas – hidrolases. 
· Morte celular seguida de autólise. 
· Promove reação inflamatória local.
Etiologia das necroses 
· Interrupção do fluxo sanguíneo.
· Queimaduras. 
· Congelamento 
· Destruição tecidual por agentes químicos, físicos ou mecânicos. 
Eventos morfológicos da necrose 
· Fase reversível: 
- Edema celular por falta de ATP. 
- Acúmulo de ácido lático e redução do PH. 
· Fase irreversível: 
- Atividades das organelas cessam.
- Influxo de cálcio ativa enzimas catalizadoras. 
- Alteração mitocondriais.
- Radicais livres. 
OBS: Transaminases aumentam em casos de lesão hepática. 
Microscopia das necroses 
· Alterações nucleares: 
Apoptose
· “Cai fora”: é uma via de morta celular, induzida por um programa. 
· Atinge células individuais 
· Processo fisiológico ou patológico 
· Necessita de energia 
· Não inflamatória
· Ativação das enzimas caspases por via intrínseca ou extrínseca. 
· Ativação de um série de enzimas que degradam o DNA nuclear das células, bem como as proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
· Os fragmentos das células apoptóticas = formação de corpos apoptóticos (brotamento da membrana). 
· A célula morta e seus fragmentos são eliminados por fagócitos, de forma que a morte celular apoptótica não causa uma reação inflamatória. 
· Não tem degradação da membrana. 
1. Destruição programada de células durante a embriogênese. 
2. Involução de tecido hormônios-dependentes sob privação de hormônio. Ex: Mama pós o desmame e útero (hipertrofia e hiperplasia por indução hormonal). 
3. Morte de células que já tenham cumprido seu papel. EX: Neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta imune. 
4. Eliminação de linfócitos autorreativos (problema na gênese do processo autoimune) potencialmente nocivos. EX: Se não são eliminados causam doenças autoimunes. 
5. Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos. 
Situações patológicas 
· Dano ao DNA.
· Infecções/tumores.
· Desuso.
· Proteínas dobradas erradas. 
OBS: intensidade do estímulo 
Reconhecimento celular 
· Células apoptóticas têm fosfatidilserina justamente por não ter processo inflamatório. 
Patogênese
· Ativação das caspases (cysteine aspartic acid specific proteases) --- proteínas que clivam proteínas resíduos do ácido aspártico. 
· Ativadoras 8,9,10 e efetuadoras 3,6 e 7. 
Via mitocondrial (intrínseca):
- Permeabilidade mitocondrial e apoptose 
· Permeabilidade regulada por várias moléculas entre elas a BCL-2 e a BLC-XL). == normal – não permite a saída de várias moléculas contidas na matriz mitocondrial. 
OBS: Muita Bcl2 = promovem o desenvolvimento de câncer porque conseguem permitir a saída de linfócitos e manter em números altos o que impede a apoptose, além disso diminuem a sensibilidade da célula a fármacos anticâncer que fazem a célula entrar em apoptose.
· Várias agressões servem de estímulo para que as proteínas BAX interajam com a BCL-2 e BCL-XL. = abertura dos poros de permeabilidade mitocondrial. 
· Saída de citocromo c, SMAC, AIF, OMI e endonuclease G, para o citosol e indução da apoptose. 
1. SMAC (Diablo): inibe a IAP (inibidor da apoptose), permitindo a ativação de caspases. 
2. Endonucleases podem induzir apoptose independentemente da ativação de caspases (apoptose intrínseca independente de caspases). 
- Dentro da célula.
- Se tem um linfócito com alta concentração de proteína BCL-2 ele está mutado. 
- IAP (proteína inibidora de apoptose) são expressas em grande quantidade em células cancerosas, sendo esse um dos móvitos que facilitam a sobrevivência dessas células. 
- As proteínas BAD, BIM, BID, Puma e Noxa atuam como sensores de agressão celular, quando estimuladas, regulam a ação das proteínas pró ou antiapoptóticas. 
- P53 induz apoptose por meio de:
1. Ativação de genes cujos produtos são pró-apoptóticos (p. ex., BAX)
2. Inibição da expressão de proteínas antiapoptóticas (p.ex., BCL-2). 
3. Inibição de IAP.
Via extrínseca: 
- Apoptose por ativação de receptores com domínio de morte. 
- Quando as FasL se ligam ao seus receptores Fas, ela se dimeriza e forma expõe o domínio de morte (DD) que irá se ligar ao DED e por meio de domínios CARD vai ativar a caspase (8 ou 10). 
- Capases ativadas induzem a apoptose e ativam a molécula BID que vai se ligar ao BCL-2 e BCL-XL, aumentando a permeabilidade mitocondrial que permite a saída de moléculas pró-apoptóticas (Citocromo c, AIF, OMI, IAP, SMAC, endonuclease). 
Linfócito T: reconhece que a célula precisa morrer. 
- Receptor de morte e ligante com DD (domínio de morte). 
- Caspase 8 e 10. 
comparação das duas vias 
comparação entre apoptose e necrose 
RELAÇÃO PRB E CÂNCER 
· Estudos sugeremque a superexpressão da pRb é capaz de bloquear a apoptose induzida pela p53 (HAUPT et al., 1995), propiciando o desenvolvimento de neoplasias malignas. A maior detecção da pRb em lesões malignas pode ocorrer devido ao aumento proporcional de células proliferativas, justificável pelo fato da pRb hiperfosforilada aumentar nas fases G2 e M.
· Prb desempenha papéis-chave na regulação do ciclo celular através de sua capacidade de ligar e interagir com uma variedade de proteínas celulares, que é regido por seu estado de fosforilação. Quando pRb está vinculado ao E2F, o complexo interativo atua como um crescimento supressor e impede a progressão controlando células ciclo. Evidências provaram que pRb é capaz de controle do ciclo celular por efeitos independentes do E2F.
questões
V, F, F, V, F, F.
 Todas corretas. 
OBS: células próximas as das que sofreram necrose podem sofrer apoptose.