Sinalização Celular

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Sinalização Celular
comunicação entre 
células vizinhas
Monitoramento 
do ambiente
Intracelular
Extracelular
Responder 
estímulos - superfície
Células Viáveis e Funcionais
Sinalização Celular
...Vias - recebem e processam sinais oriundos
Comunicação com o ambiente alcançada através:
Comunicação Celular: 
importante - diferenciação 
e desenvolvimento 
organismo
Informações contidas material genético
estabelecem as vias de sinalização
inter e intracelulares
2. Bases da Sinalização INTERCELULAR - ferramentas
célula alvo
Mensageiros 
extracelulares
Junções gap
Interações célula-célula
Proteínas de superfície
celular
(d)
Sinalização elétrica
Mudanças
potencial de 
membrana
sinal
hormôniodegradação Transporte
do sinal p/
célula alvo
Registro e processamento do sinal
(via intracelular)
2. Bases da Sinalização INTERCELULAR - passos
Sinais produzidos em células 
especializadas – auto-regulada
Resposta
bioquímica
Resposta ao estímulo: sensorial; elétrico; outros
Formação do sinal – Mensageiro externo
H
Estímulo
Célula alvo
PARÁCRINA
Neurotransmissores, estrógeno
difusão
receptor
Célula 
produtora
2.1. Sinalização Endócrina, Parácrina e Autócrina
Estímulo
Célula endócrina
Célula alvo
Vaso 
sanguíneo
via 
exocitose
ENDÓCRINA
FSH, LH
Estímulo
AUTÓCRINA
Sist. imunitário
mesmo 
tipo
celular
difusão
receptor
Estímulo celular é liberado: diferentes 
maneirasEstímulo ancorado 
na membrana
Estímulo
no citoplasma
Estímulo 
empacotado
(exocitose)
Fatores de 
crescimento
Hormônios e 
neuro
transmissor
ATP, SO
Fatores de 
crescimento
Hormônios e 
neuro
transmissor
ATP, SO
Estímulo: 4 modos de ação
Estímulo ancorado
ativar diretam
recept. céls
vizinhas
Podem ativar
receptores 
própria 
célula
Podem 
difundir
cels. 
vizinhas
Via
sangue
atuar em 
vários 
locais
3. Bases da Sinalização INTRACELULAR
Controla todas as funções da célula
duas principais vias
MP
Espaço 
extracelular
Citosol
mensageiro 
intracelular
processos
bioquímicos
R
3.1. Ferramentas para a Sinalização INTRACELULAR
Enzimas SinalizadorasReceptores
Proteínas
Adaptadoras
Segundos Mensageiros
3.1. Ferramentas para a Sinalização INTRACELULAR
Receptores
MP
Receptores 
ligados à MP
Domínio 
extracelular
Domínio 
intracelular
Domínio 
transmembranário
Cascata de reação
Resposta bioquímica definida
Receptores 
intracelulares ou
solúveis
espaço 
intracelular
núcleo
MP
Difusão passiva
citosol
Tipos de Receptores
Tipos de Receptores
Moléculas atravessam
a MP e ativam os 
Receptores 
Intracelulares
Hidrofóbicos e 
pequenos
Óxido Nítrico 
Hormônios Esteróides
Hormônios Tireóide
Retinóides
3.2. Ferramentas para a Sinalização INTRACELULAR
Enzimas Sinalizadoras
“Coração” da sinalização
Proteína kinases
Proteína fosfatases
Enzimas envolvidas na síntese e degradação de segundos mensageiros
Reguladoras de GTPases
Espaço extracelular
MP
Citosol
inativa
ativadas
MP
Espaço Extracelular
Citosol
3.3. Ferramentas para a Sinalização INTRACELULAR
Braçadeiras
Identificadores de alvos
Recrutam moléculas sinalizadoras 
(proteínas andaimes)
Resposta bioquímica
Proteínas Adaptadoras
3.4. Ferramentas para a Sinalização INTRACELULAR
Ativam e recrutam enzimas semelhantes
no espaço citosólico
Moléculas sinalizadoras 
difusíveis nas células
(ativação intracelular de enzimas)
Segundos Mensageiros
3.4. Ferramentas para a Sinalização INTRACELULAR
Segundos Mensageiros
2. rapidamente formados a partir de 
precursores por reações enzimáticas
3. rapidamente liberados
4. rapidamente inativados ou estocados 
em compartimentos específicos
5. ativam diferentes proteínas efetoras
6. permitem a amplificação de um sinal 
1. podem ser citosólicos ou 
localizados na membrana
7. formação, ativação e degradação
é altamente organizada (tempo e local)
3.4. Ferramentas para a Sinalização INTRACELULAR
Segundos Mensageiros
Efetor – ativam ou modulam 
a sinalização através 
da proteína alvo
Alvos
proteinokinase
Ca2+
Interagem com as
proteínas alvo no lado
interno da MP
Molécula sinalizadora Local de origem Natureza química Ações
Adrenalina Adrenal Derivada da tirosina Aumenta a PA, o 
ritmo cardíaco e o 
metabolismo
Cortisol Adrenal Esteroide derivado do 
colesterol
Aumenta 
metabolismo de 
macromoléculas
Estradiol Ovário Esteroide derivado do 
colesterol
Características 
sexuais secundárias
Glucagon Células α do pâncreas Peptídeo Síntese de glicose
Insulina Células β do pâncreas Proteína Captação de glicose
Testosterona Testículos Esteroide derivado do 
colesterol
Características 
sexuais secundárias
Tiroxina Tireoide Derivada da tirosina Estimula 
metabolismo 
Exemplos de moléculas-sinal: HORMÔNIOS
Molécula sinalizadora Local de origem Natureza química Ações
EGF Várias células Proteína Estimula proliferação
PDGF Várias células Proteína Estimula proliferação
NGF Tecidos inervados Proteína Promove 
sobrevivência de 
neurônios
TGF-β Várias células Proteína Inibe a proliferação 
celular; estimula a
produção da MEC
Histamina Mastócitos Derivada da histidina Promove dilatação 
dos vasos sanguíneos
Óxido nítrico Células nervosas e 
endoteliais
Gás dissolvido Relaxamento da 
musculatura lisa; 
regula atividade de 
células nervosas
Exemplos de moléculas-sinal: MEDIADORES LOCAIS
Molécula sinalizadora Local de origem Natureza química Ações
Acetilcolina Terminais nervosos Derivado da colina
Neurotransmissor 
excitatório em 
sinapses 
neuromusculares e 
sistema nervoso 
central
Ácido -aminobutírico
(GABA)
Terminais nervosos Derivado do 
aminoácido ácido
glutâmico
Neurotransmissor 
inibitório do sistema 
nervoso central
Exemplos de moléculas-sinal: NEUROTRANSMISSORES
4. Sinalização mediada por receptores catalíticos
Receptores com atividade Tirosina Kinase
Adição de grupos fosfatos a resíduos específicos de tirosina em proteínas
receptor catalítico 
ou enzimático
MP
domínios catalíticos latentes
ativados pela associação do 
ligante
CRESCIMENTO e DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Sinalizadores
Fatores de crescimento 
Citocinas
Hormônios
Fosforilação de 
resíduos de tirosina (Tyr)
Transmissão do sinal
Ativação de enzimas 
adaptadoras
4.1. Estrutura do receptor
Porção de substratos
NH2
Região efetora domínio catalítico
(atividade tirosinokinase)
Domínio 
α-helicoidal
espaço 
extracelular
citosol
Hormônios e Fatores de Crescimento
Proteína TB de
cadeia única
4.2. Mecanismo de sinalização
hormônios ou fatores 
de crescimento 
ligam-se ao receptor 
cadeias se aproximam
dímerosDomínio 
TK
RTK inativo
ESPAÇO 
EXTRACELULAR
CITOSOL
Molécula sinalizadora
forma de dímero
proteínas 
adaptadoras
de sinalização 
(SH2)
ligam-se às 
fosfotirosinas
SH2
SH2SH2
SH2
domínios de TK
ativam um 
ao outro
(autofosforilação)
RTK ativado
fosfotirosina
Mensageiro primário (MP)
Ligação do MP ao receptor e ativação 
TRANSDUÇÃO
INICIAL
TRANSDUÇÃO
E AMPLIFICAÇÃO
Moléculas de sinalização
intracelular
DISTRIBUIÇÃO
Proteínas efetoras
Metabolismo
alterado
Expressão 
gênica alterada
Mov. Cel.
alteradoResposta celular
Membrana plasmática
CORTISOL
CITOSOL
NÚCLEO
Proteína receptora Mudança conformacional
ativa a proteína receptora
Complexo Receptor-Cortisol
ativado se desloca para o núcleo
Ativação de um 
gene-alvo
DNA
RNA
TranscriçãoComplexo Receptor-Cortisol
ativado se liga à região reguladora 
do gene-alvo e ativa a transcrição
RTK ativado
CITOSOL
ESPAÇO 
EXTRACELULAR
Molécula sinalizadora
Proteína 
adaptadora
Proteína 
Ativadora de Ras
Proteína 
Ras inativa
Ras
(pequena proteína G superfície interna da MP)
Proteína 
Ras ativada
segue a 
transmissão 
de sinais
SH2
4.3. Moléculas adaptadoras: Ras, STATs e PI3K
Mudanças na atividade proteica Mudanças na expressão gênica
MAP3K
MAPK
MAP2K
4.3. Moléculas adaptadoras: Ras
citoplasma
núcleo
espaço 
extracelular
Ras
Ativam cascatas de fosforilação
de serina e treonina
fator de 
transcrição
P
PROLIFERAÇÃO OU 
DIFERENCIAÇÃOCELULAR
SH2
Natureza da molécula 
sinalizadora SC
5.3. Proteínas G Ras
Homólogas à Gα
não regulam proteínas
nem produzem segundos mensageiros
Iniciam cascata de 
fosforilação 
citoplasmática
Ativadas pelo GTPConexões entre
receptores de superfície
celular e a cascata de 
MAPK
Alteração nos genes Ras???
Ras incapazes de hidrolisar o GTP em GDP
PROLIFERAÇÃO CELULAR
Regulam os fatores
de transcrição
nuclear
Fosfolipidio inositol
fosforilado
RTK ativado
PI3K ativada
Fosfolipidio inositol
Sinal de
sobrevivência
segue a 
transmissão de sinais
Kinase 1
PDK1
Akt
ativada
Kinase 2
mTOR
CITOSOL
ESPAÇO 
EXTRACELULAR
4.3. Moléculas adaptadoras: PI3K
PI3K
(Fosfatidilinositol 3-hidroxi kinase
ou Kinase PI3 ou PI3K)
Akt
ativadaBad
Bad
inativada
Bcl2 ativa
Fosforilação da Bad e 
liberação da Bcl2 ativa
Bad sequestra 
Proteína inibitória 
da morte celular
Inibição 
da 
APOPTOSE
Sinal de sobrevivência
PI3 liga-se a um
resíduo de tirosina
fosforilado
desfosforila
PIP3 inibindo 
o mecanismo
de sinalização
Associação ligante/receptor
dimerização e fosforilação
dos resíduos tirosina
PI3 ativada fosforila
fosfolipídeos
de inositol
Converte o PIP2 em PIP3
proteínas Akt são recrutadas
e fosforiladas
proteína Bad é fosforilada
e inativada pela Akt
evitando a morte celular programada
SOBREVIVÊNCIA e PROLIFERAÇÃO CELULAR
PTEN não atua???
Regulador negativo
Superexpressão do PTEN???
4.3. Moléculas adaptadoras: PI3K
STATs
(transducers and activators of transcription
Trandutoras de sinais e ativadoras de transcrição)
4.4. Moléculas adaptadoras: STATs
ligam-se a resíduos de 
tirosina fosforilados
tornam-se
fosforiladas
ligam-se ao DNA
e induzem 
TRANSCRIÇÃO
de GENES
formam dímeros e se 
deslocam p/ núcleo
Receptores de Prolactina Prolactina
CITOSOL
STAT 5 ativa
Dímero de STAT 5 ativo
Reguladores de transcrição
Transcrição de genes de proteínas do leite
Sítios de ligação
do ligante
Ligante
α hélice 
TM
Resíduos
de ativação
Proteina
quinase
pobremente ativa
Receptor Tirosino
quinase
sem ligante 
acoplado
Ligantes acoplados
Proteino
quinase
ativa
Dimerização e
fosforilação de 
resíduos de 
tirosina
Fosforilação 
adicional de 
resíduos de 
tirosina
4.6. Sinalização mediada pela insulina
(receptor – proteína do tipo tirosinokinase)
sítio de ligação
a insulina
insulina
Insulina acoplada
ao sítio de ligação do receptor
conformação alterada
da subunidade β
ativação da 
Tirosinokinase
por fosforilação
Fosforilação de
outras proteínas
Substratos de 
Receptores 
de Insulina - IRS
ativam 
Ras, STATs e PI3K
Transcrição de genes específicos (Ras e STATs)
PI3K:
Absorção de glicose
Síntese protéica
Síntese de glicogênio
Proliferação e sobrevivência celular
Auto
fosforilação
5. Sinalização mediada por Proteína G
Ligam-se ao nucleotídeo de guanosina
(trifosfato de guanosina - GTP)
Hidrolisam
(GTP - GDP) - GTPases
Proteínas G heterotriméricas Superfamília Ras
Proteína G ativada - ligada ao receptor
regula atividades de enzimas
Segundos Mensageiros – amplifica o sinal
Mensageiro primário
(ligante) inicia o processo
receptor associado
à proteína G, embebido
na MP interna
REGULAÇÃO de uma VIA METABÓLICA 
EXPRESSÃO de um GENE
(G-Protein Coupled Receptors - GPCRs)
5. Receptores e sinalização mediada por proteínas G
5.1. Estrutura do Receptor
Domínio Extracelular –
liga-se ao hormônio
Domínio
Intracelular 
Sete hélices
transmembranárias
MP
citosol
Hormônios (Glucagon) e Neurotransmissores (Epinefrina)
700 GPCRs – humanos
1000 GPCRs - camundongos)
5.1. Estrutura do Receptor
Exterior
Citosol
Interações com
a proteína G
ativação
Liberação de
segundo mensageiro
5.2. Mecanismos de sinalização
MP
Citosol
Exterior
Molécula 
sinalizadora
ESPAÇO EXTRACELULAR
CITOSOL
Proteína receptora
Membrana plasmática
Proteína G inativa
Subunidades de proteína
G inativadas
Subunidade α ativada
Complexo β
ativado
Receptor em 
repouso
5.2. Mecanismos de sinalização
ligação do ligante 
ao receptor alteração conformacional
do receptor e ligação
com a proteína G
dissociação da 
Gα da Gβϒ
cAMP + PPi
Gα ativa um efetor
Gα associa-se à Gβϒ
GTP é hidrolisado
em GDP pela Gα
ativa
5.2. Mecanismos de sinalização
cAMP + PPi
Proteinokinase A 
dependente de 
cAMP (PKA)
Associação do receptor 
à proteína G 
Ativação fosfolipase C
Segundos mensageiros:
Inositol 1,4,5-trifosfato
Diacilglicerol
Liberação de Ca2+
Subunidades
regulatórias
Subunidades
catalíticas
inativas
PKA
inativa
cAMP
Complexo de
cAMP e subunidades
regulatórias
Subunidades 
catalíticas ativas
Ativaçaõ da PKA pelo cAMP
cAMP
PKA inativa
PKA ativa
Receptor
PG
CITOSOL
NÚCLEO
Molécula 
sinalizadora
Adenilciclase
ativada
Subunidade
α ativada
MEMBRANA
PLASMÁTICA
Poro nuclear PKA ativa
PKA ativa
CITOSOL
NÚCLEO
CREB fosforilada, ativada
Proteína ligadora
de CREB (CBP)
CREB inativada
CREB liga-se ao DNA –
resposta ao cAMP TRANSCRIÇÃO
DO GENE
Gene alvo ativado
Hormônio
Ligação hormônio
induz mudança
conformacional
do receptor
HormônioExtracelular
Citosol
Receptor ativado
causa mudança de
Gα liberando GDP
Receptor ativado
se liga à 
subunidade
Gα
Ligação do GTP ao
Gα causa sua dissociação
do receptor e do Gβϒ
Hormônio se dissocia 
do receptor, 
Gα liga-se ao 
efetor ativando-o
Hidrólise do GTP em GDP.
Gα se dissocia do efetor e 
se reassocia com o Gβϒ