Sinalização Celular e Transdução de sinais

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Sinalização 
celular 
PRINCÍPIOS 
Unicelulares: resposta a estímulos do meio (ex.: 
disponibilidade de O2) 
Multicelulares: comunicação celular 
Os sinais induzem ou inibem respostas na célula, como: 
• Proliferação; 
• Diferenciação; 
• Sobrevivência; 
• Morte; 
• Interação celular; 
Quorum sensing: “mecanismo de comunicação entre 
bactérias, através da produção e difusão de pequenas 
moléculas químicas ou sinalizadoras” 
As respostas celulares dependem do estímulo e da 
célula, uma vez que cada tipo celular tem seus 
receptores capazes de detectar o sinal e desencadear 
respostas. 
PROCESSO 
Molécula se liga a receptores de membrana → ativação 
de vias de sinalização intracelular → ativação de 
proteínas → alteração de atividade proteica 
➔ Mudança no comportamento celular 
Mecanismo para sinalização: 
Ligantes: livres ou acoplados à membrana – 1º 
mensageiro 
• Hormônios neutransmissores mediadores 
Receptor: proteínas transmembrana; receptores 
intracelulares (geralmente pequenos e hidrofóbicos); 
• Os que passam pela membrana precisam ter 
capacidade de passar pela membrana 
• Os receptores intracelulares necessitam de ligante 
que sejam hidrofóbicos para passarem pela 
membrana 
ligante + receptor = sinalização celular 
Sinal → proteínas receptoras → ativação de vias → 
proteínas sinalizadoras intracelulares → 
processamento → proteínas efetoras → alteradas → 
geram a resposta necessária 
Efetores: 
Reguladores transcricionais, canais iônicos, 
componentes de vias metabólicas, partes do 
citoesqueleto 
FORMAS DE SINALIZAÇÃO 
Contato: contato direto; 
• Desenvolvimento; 
• Resposta imune; 
• Contato membrana-membrana; 
As células podem atuar em longa distância durante o 
desenvolvimento → realizam por meio de 
prolongamentos finos; 
Parácrina: mediadores locais no espaço extracelular, 
ação nas células vizinhas 
- Células sinalizadoras costumam ser diferentes das 
que enviaram 
- Células cancerosas produzem sinais extracelulares 
que elas mesmas são capazes de sobrevivência e 
proliferação 
Sináptica: neurônios; transmissão de sinais elétricos e 
liberação de neurotransmissores 
Endócrina: secreção hormonal na corrente sanguínea 
e possuem ação distante 
Autócrina: produção própria de sinais que ela mesma 
responde 
- Moléculas liberadas geralmente por exocitose; 
difusão; 
TEMPO DA RESPOSTA 
Lentas: 
 Aumento do crescimento; divisão 
 Casos de alterações na expressão gênica 
 Síntese de novas proteínas 
 ~ 1h após o sinal 
Rápidas: 
 Mudanças no movimento, secreção, metabolismo 
 Segundos ou minutos 
 Fosforilação rápida de proteínas efetoras 
 Resposta sinápticas por mudança de potencial 
Lenta/rápida: mais de um sinal e resposta ao mesmo 
tempo, um pode ser mais lento, enquanto o outro 
ocorre rapidamente 
TRANSDUÇÃO 
Sinal extracelular se liga a receptores externos e não 
entra na célula 
Receptores = transdutores de sinal 
Segundos mensageiros 
Ativação do receptor → produção dos segundos 
mensageiros → ação distante da fonte → transmissão 
dentro da célula 
• Ligação a proteínas específicas 
• cAMP, Ca2+ (hidrossolúveis - difusão no citosol) 
diacilglicerol (lipossolúveis – membrana 
plasmática) , cGMP 
Ligação a proteínas → transmissão do sinal 
Comutadores moleculares 
• Mudança de estado inativo para ativo 
• Fosforilação por proteínas cinase e desfosforilação 
por proteínas-fosfatases, ligação ao GTP, 
serinas/troninas-cinases 
 
Proteínas de ligação a GTP: 
• GTP ligado – ativado 
• GDP ligado - inativado 
GTPASES: 
• GAPS: ATIVAÇÃO DA GTPASE: AUMENTO DE 
HIDRÓLISE DE GTP – INATIVA 
• GEFS: FATORES DE TROCA DE 
NUCLEOTÍDEOS DE GUANINA – ATIVAM 
PROTEÍNAS DE LIGAÇÃO AO GTP POR 
LIBERAÇÃO DE GDP 
• TRIMÉRICAS: RECEPTOR ATIVADO ATUA 
COMO GEF; 
Receptores de PROTEÍNAS 
Três tipos principais 
• Acoplados a canais iônicos 
• Acoplados à proteína G 
• Acoplados a enzimas 
AFINIDADE DOS RECEPTORES 
• Alta afinidade; 
• Alta especificidade; 
• Identificação das proteínas adequadas para a 
ligação por meio de interações; 
• Identificação de sequências específicas de 
aminoácidos ao redor do sítio de fosforilação na 
proteína-alvo; 
• Sítios de ancoragem promovem interações 
específicas de alta afinidade; 
 
RECEPTORES DE CANAIS IÔNICOS 
• - Ionotrópicos 
• Sinalização sináptica rápida entre células nervosas 
e outras células 
• Neurônios mediados por neutrotransmissores – 
abertura ou fechamentos dos canais iônicos → 
alteração da permeabilidade celular → mudanças 
na excitabilidade 
REGULAÇÃO 
Ativação ou inativação do canal; 
Diretamente ou indiretamente (vias de fosforilação); 
RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS 
• Funcionam como enzimas ou estão associados 
diretamente a enzimas 
• Cinases ou associadas a elas; 
• Ativadas → fosforilação de grupos específicos de 
proteínas de células-alvo; 
• Receptores tirosina-cinases; 
• Receptores associados a tirosinas-sinases 
citoplasmáticas 
• Receptores serina-teonina-cinase 
TIROSINAS-CINASES 
• RTKs 
• Receptores acoplados a enzimas 
• Ativação do domínio tirosina-cinase na face 
citosólica 
• Fosforilação das cadeias laterais da tirosina - sítios 
de ancoragem para proteínas de sinalização 
• Ligação por domínios SH2 (Src homology) ou PTB 
phosphotyrosine-binding) 
Transmissão de sinal: 
Ativação de GTPases (Ras, Rho) 
 Ativadas por ligação ao GTP; 
 Ativação do módulo proteína-cinase ativada por 
mitógenos (módulo MAP-cinase) 
 Regulam progressão no ciclo celular e transcrição 
gênica 
Fosfatidilinositol-cinase (PI3-cinase) 
Sinal → ativa RTK → recruta e ativa PI-3 → produção 
de sítios de ancoragem para serina/treonina-cinase 
− mTOR fosforila Akt → muda conformação → ativa 
proteínas Bad 
− Bad fosforilada: libera proteínas inibidoras de 
apoptose → sobrevivência celular 
Fosfolipase C-y (PLC-y): 
 Ativação da via de Inositol – DAG e IP3: 
abertura de canais de Ca2+ e ativação de PKC: 
parece PLC-beta 
Proteínas que atuam via receptores RTKs: 
− Fatores de crescimento: neural, epidérmico, 
plaquetas; 
− Estimulador de macrófagos; 
− Insulina; 
RECEPTORES ASSOCIADOS A TIROSINAS 
CINASES CITOPLASMÁTICAS 
Parece RTKs – mas sem ligação covalente 
Receptores de Ag, integrinas e citocinas 
Família Src 
Janus-cinases (JAKs): ativam reguladores de 
transcrição chamados de STATs (transdutoras de sinal 
e ativadoras de transcrição) – receptores de citocinas 
- Ligação das citocinas 
- Dimerização/reorientação das cadeias 
- JAKs fosforilam tirosinas e ficam ativados 
- Fosforilam receptores para gerar sítios de ligação para 
domínios SH2 de SAT 
JAKs também fosforilam as proteínas STAT, que se 
dissociam do receptor e formam dímeros que 
penetram no núcleo para controlar a expressão gênica 
Exemplos de proteínas de sinalização q atuam via JAK-
STAT: IFN, eritropoietina, prolactina, hormônio de 
crescimento, fator de estimulação de colônias 
RECEPTORES SERINA-TREONINA-CINASE 
Fosforilam o regulador de transcrição Smad 
Respondem à superfamília fator de crescimento 
transformador β (TGF-β) 
Regulação da proliferação, diferenciação, produção de 
matriz extracelular, morte celular, reparo de tecidos e 
regulação imune 
Podem estimular outras proteínas (MAP-cinases e a PI 
3-cinase) 
RECEPTORES NOTCH 
• Regulação da formação e renovação de tecidos 
• Quando ativados, sofrem hidrólise e migram para 
o núcleo 
• Interagem com proteínas de ligação ao DNA 
RECEPTORES NUCLEARES 
• Intracelulares – citosol e núcleo (quando ativados 
pelo ligante) 
• Reguladores transcricionais modulador por 
ligantes 
• Responsivos a moléculas hidrofóbicas pequenas 
• Se ligam a regiões do DNA 
• Promovem/inibem a transcrição 
REC. PROTEÍNA G 
Receptores acoplados à proteína G 
Maior família de receptores de superfície 
Ativação: mudança conformacional da proteína 
Receptor de membrana associa-se com a molécula 
sinalizadora e acopla-se à proteína G (proteína triméria 
de ligação a GTP) 
Proteína G: 3 subunidades– α, β e γ 
GPCR: G protein-coupled recpetors 
• Cerca de 1/2 dos fármacos atuam sobre GPCR 
Proteína-alvo ativada – altera concentração de uma ou 
mais moléculas sinalizadoras intracelulares pequenas 
ou altera permeabilidade de membrana aos íons; 
Rodopsina – proteína ativada pela luz no olho; 
Sistema de transdução de sinal formado por 3 
componentes: 
1. Receptor de membrana plasmática com 
segmentos transmembrana 
2. Proteína G que alterna entre forma ativa (GTP) e 
inativa (GDP) 
3. Proteína G-GTP ativa uma enzima que libera 2º 
mensageiros 
TRANSMISSÃO DE SINAIS POR GPCR 
Adenililciclase: produção de cAMP 
Fosfatidilinositol 3-cinase PI3-cinase: produção de 
fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) 
Fosfolipase C-β (PLC-β): produção de inositol e 
diacilglicerol (DAG) 
PIP3, DAG e CAMP: segundos mensageiros 
 
PI 3-CINASE 
• Ativada por RTKs e Receptores acoplados à 
proteína G 
• Fosforila fosfolipídeos de Inositol, gerando 
fosfoinositídeos 
• Sobrevivência e crescimento de células 
• Fosforilação e ativação de reguladores de 
transcrição 
• M-TOR: Mammalian target of rapamycin – 
crescimento celular 
 
ADENILILCICLASE 
• Produz cAMP por meio de ATP 
• Enzima – proteína transmembrana 
• Liga-se a proteína G alfa – é ativada e produz cAMP 
• Ativação de proteína cinase dependente de cAMP 
– PKA 
• PKA: fosforila serinas e treoninas específicas 
• Fosfodiesterases: degradam o cAMP – controle da 
duração do sinal 
• Fosforilação de fatores transcricionais 
 
− PKA: proteína cinase dependente de cAMP 
− CBP: Proteína de ligação a CREB 
− CRE: elemento de resposta ao cAMP 
− CREB: proteína ligante do elemento de resposta ao 
cAMP 
 
1. Aumento do AMPc altera transcrição gênica 
2. Sinal 
3. Ativação da adenililciclase via proteína G-alfa 
4. Aumento do AMPc citosólico → que ativa PKA 
5. Fosforilação de proteínas regulareas CREB; 
6. CREB recruta o coativador CBP → transcrição 
gênica 
FOSFOLIPASE-C-BETA 
• Enzima de membrana; 
• Ativação via proteína Ge 
• Atua sobre fosfadilinositol 4,5-bifosfato (PI 
(4,5)P2): Forma diacilglicerol e IP3 
• IP3: abertura de canal de Ca2+ 
O aumento no Ca2+ citosólico atua na propagação do 
sinal pela influência da atividade das proteínas 
intracelulares sensíveis ao íon, como descreveremos 
em breve 
• DAG: ativação da proteína cinase C – PKC → 
interação com fatores transcricionais 
 
PROTEÍNAS-CINASES DEPENDENTES DE CA2+ 
• Ativada por diacilglicerol e aumento de Ca2+ 
• Fosforila proteínas-alvo em resíduos de serina e 
treonina 
Calmodulina: (proteína) mudanças conformacionais 
após ligação com Ca2+ 
- Receptor intracelular de Ca2+ 
Complexo Ca2+/calmodulina se ligando a proteínas-
alvo 
Ativação indireta de proteínas-cinase dependentes de 
Ca2+ (CaM-cinases) – fosforilam outras proteínas e 
reguladores de transcrição 
 
ADAPTAÇÃO OU DESSENSIBILIZAÇÃO 
Exposição prolongada ao estímulo reduz a resposta 
celular 
 
Mapa: Prof Heliara Spina 
Referências: Biologia Molecular – ALBERTS;