Dissomia uniparental e repetição de trinucleotídeos

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Dissomia uniparental e repetição de trinucleotídeos: Parte 1
Dissomia Uniparental:
· Refere-se a uma situação em que ambas cópias do cromossomo são de origem de um único genitor.
Tipos de Dissomia Uniparental:
Heterodissomia: quando estão presentes os dois cromossomos homólogos de um mesmo genitor
 Isodissomia: quando um dos cromossomos homólogos de um genitor encontra-se duplicado
Heterodissomia – Isodissomia:
· Resgate Trissômico: Consiste na perda de um cromossomo de um dos genitores quando o zigoto é trissômico.
· Resgate Monossômico: Consiste na duplicação de um cromossomo de um dos genitores para suprir a perda do cromossomo homólogo
Consequências da Dissomia Uniparental:
· A impressão genética como fator: a dissomia irá afetar os indivíduos devido aos diferentes padrões de metilação dos cromossomos paternos e maternos
· Alguns genes encontram-se silenciados nos cromossomos maternos e outros nos cromossomos paternos
· Possuir um gene silenciado em ambos os alelos gerados por dissomia uniparental causa problemas de saúde e desenvolvimento
Síndromes: 
Prader-Willi:
· Causada pela falta de expressão de genes paternos na região PWS do cromossomo 15 
· A regulação dada por esses genes causa o desenvolvimento dessa síndrome 
· É uma doença multissistêmica 
· Afeta 1 em cada 15000 nascidos vivos 
· Afeta principalmente o hipotálamo
Síndrome de Angelman
· Causado por uma falta de expressão de genes localizados no cromossomo 15 
· Esta síndrome ocorre devido à perda do cromossomo materno 15 
· 1 a cada 15000 indivíduos
· Somente 4% dos casos se de deve a uma dissomia uniparental, sendo as grandes deleções responsáveis pela síndrome
Expansão de trinucleotídeos
· A repetição da expansão trinucleotídea, também conhecida como a repetição da expansão triplet, é a mutação do DNA responsável por causar qualquer tipo de distúrbio categorizado como uma doença de repetição de trinucleotídeos. 
· Robert I. Richards e Grant R. Sutherland chamaram a esses fenômenos, no âmbito da genética médica, de mutações dinâmicas. 
· A unidade repetida muitas vezes consiste em 3 nucleotídeos, como CAG ou CCG de modo que a repetição será CAGCAGCAGCAG OU CCGCCGCCGCCG
· Geralmente, quanto maior a expansão, maior a probabilidade de causarem doenças ou aumentar a severidade da doença. 
· Uma classe inteiramente nova de doença genética foi identificada 
· Aumenta o número de repetição de geração em geração, muito além do limite normal, levando a anomalias na expressão e função genéticas
· Mais de 12 doenças – características neurológicas: algumas com expansão sutil ( distrofia muscular oculofaríngea) e outras explosivo (distrofia miotônica congênita ou síndrome do X frágil)
Doença de Huntington:
· Afeta o sistema nervoso central, cujos sintomas são causados pela perda marcante de células em uma parte do cérebro denominada núcleos da base. 
· Perdas Motoras Cognitivas (pensamento, julgamento, memória) 
· Psiquiátricas (humor, equilíbrio emocional, dentre outras) 
· Os primeiros sintomas aparecem lenta e gradualmente entre os 30 e 50 anos
· Indivíduos afetados apresentam mais de 40 repetições CAG no gene HD
· Os médicos baseiam o diagnóstico nos sintomas, histórico familiar, imagem do cérebro e exame genético. 
· Os medicamentos podem ajudar a aliviar os sintomas, mas a doença é progressiva, levando à morte.
Síndrome do X frágil:
· É forma hereditária mais comum de retardo mental moderado, foi enquadrada como um dos transtornos do espectro autista É herdada como um distúrbio ligado ao X, com penetrância de 50 a 60% nas mulheres
· 1 a cada 4000 nascidos vivos 
· Gene FMR1 – número normal de repetição ATÉ 60 
· 60 a 200 estágio intermediário – pré-mutação 
· 200 a milhares de repetições – mutação completa
Distrofia miotônica:
· Herdada como uma miopatia autossômica dominante caracterizada por miotonia, distrofia muscular, catarata, hipogonadismo, diabetes, calvice frontal 
· Expansão variável tanto com relação à gravidade clínica quanto à idade de início 
· A forma congênita é mais grave e potencialmente fatal 
· As crianças com a forma congênita são descendentes de uma mãe afetada, que pode apresentar apenas uma expressão leve da doença 
· A gravidade aumenta e a idade de início diminui quanto mais longa fora a expansão
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