[17 02 2021] Tolerância Imunológica e Autoimunidade

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Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina 
 
Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo 
 
17.02.2021, quarta-feira 
Tolerância Imunológica e Autoimunidade 
Imunologia 
 
O que é Tolerância Imunológica? 
 
• A tolerância imunológica é capacidade de 
tolerar seus próprios antígenos; 
↳ Os indivíduos saudáveis são capazes de 
tolerar seus próprios antígenos. 
 
• As células imunes que necessitam aprender 
a tolerar os próprios antígenos são o os 
Linfócitos T e B; 
↳ Os linfócitos que reconhecem os 
antígenos próprios são: 
 Deletados (morte celular via 
apoptose); 
 Inativados (anergia); 
 Mudam de especificidade 
(alteração do BCR do Linfócito B); 
 
• Se a tolerância falhar, ocorrerá a formação 
de linfócitos T e B autorreativos. 
 
Visão Geral dos Mecanismos de 
Tolerância 
 
• Em diversos momentos de sua vida, os 
Linfócitos T e B passam por “testes” e 
“seleções” de reconhecimento de antígenos; 
↳ Tudo isso é para que essas células 
aprendam a diferenciar o que é próprio 
de não é. 
 Ele NUNCA deve reconhecer 
antígenos próprios. 
 
• Tipos de tolerância: 
↳ Tolerância central → Ocorre nos 
órgãos linfoides primários (Medula 
óssea e timo); 
 É lá que os Linfócitos B e T 
aprendem a tolerar o que é 
próprio; 
 Ocorre durante a maturação dos 
linfócitos. 
↳ Tolerância periférica → Ocorre no 
baço e nos linfonodos. 
 Ocorre durante toda a vida dos 
linfócitos. 
 
 
 
Hematopoiese 
 
• Todas as células do sistema imune são 
produzidas na medula óssea a partir de uma 
célula pluripotente hematopoiética 
(hemocitoblasto); 
 
• Existem duas principais linhagens de 
células imunes: Uma mieloide e outra 
linfoide; 
 
• Os Linfócitos T e B recém-produzidos são 
chamados de imaturos. 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina 
 
Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↳ O linfócito T vai para o timo, onde 
aprende a tolerar o que é próprio, e se 
transforma em Timócito; 
 No timo, ele passa por uma etapa 
de reconhecimento de antígenos 
próprios (seleção 
positiva/negativa) ele se torna um 
Linfócito T maduro, que migra 
para os órgãos linfoides 
secundários. 
↳ O linfócito B imaturo é maturado na 
medula óssea, onde aprende a tolerar 
seus próprios antígenos via seleção 
positiva/negativa, assim como os 
timócitos. 
 Quando ele se torna um Linfócito 
B maduro, ele migra para os 
órgãos linfoides secundários. 
 
Tolerância Central 
 
• Ocorre no Timo e na Medula óssea; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• É feita pela seleção negativa e positiva, 
pelas células dendríticas: 
↳ Seleção positiva → Quando o linfócito 
não reconhece os antígenos próprios; 
↳ Seleção negativa → Quando o 
linfócito reconhece antígenos próprios. 
 Deleção clonal; 
 Edição de receptores (Para o L B); 
 Desenvolvimento de Treg (Para o L 
T CD4+). 
 
Tolerância Central de Linfócitos T 
 
• Os Linfócitos T são divididos em Linfócitos 
T CD4+ (que se tornam Linfócitos T 
Auxiliares) e em Linfócitos T CD8+ (que se 
tornam Linfócitos T Citotóxicos); 
 
• No timo, ambos os Linfócitos T migram para 
a periferia quando sofrem seleção positiva 
(reconhecem os antígenos próprios com 
baixa afinidade através de correto 
 
 
 
 
 
 
Célula Mieloide Pluripotente Célula Linfoide Pluripotente 
Célula Tronco Hematopoiética (Hemocitoblasto) 
Mastócito Basófilo Eosinófilo Neutrófilo Monócito Linfócito B Linfócito T Célula Natural 
Killer 
Macrófago Célula Dendrítica 
Visão simplificada da hematopoiese das 
células de defesa. Durante esse processo de 
produção, as células do sistema imune são 
produzidas na medula óssea vermelha a 
partir de uma célula tronco hematopoiética 
progenitora: o hemocitoblasto. 
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reconhecimento MHC-II/TCD4+ e MHC-
I/TCD8+) e sofrem apoptose quando sofrem 
seleção negativa. 
↳ O Linfócito T CD4+ autorreativos 
também podem ser convertidos em 
Linfócitos T reguladores (Treg), 
 Essas células regulam diversos 
processos imunológicos. 
 
Linfócitos Treg 
 
• No timo existem células dendríticas que 
apresentam antígenos para os timócitos e 
elimina as que sofreram seleção negativa 
ou os transforma nos Linfócitos Treg; 
 
 
• Esses Linfócitos Treg suprimem as respostas 
de células autorreativos e regulam as 
repostas imunes através pela liberação das 
citocinas TGF-β e IL-10; 
 
 
 
• Dentre as funções dos Linfócitos Treg, estão: 
↳ Evitam o autorreconhecimento em 
níveis exacerbados; 
↳ São responsáveis pela supressão do 
desenvolvimento de doenças 
autoimunes; 
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↳ Bloqueio da ativação e 
comprometimento da funcionalidade 
dos Linfócitos T efetores; 
↳ Manutenção da autotolerância; 
↳ Supressão de processos inflamatórios; 
 
 
Tolerância Periférica de Linfócitos T 
 
• Acontece no baço e nos linfonodos; 
 
• Na resposta T normal, ambos os linfócitos T 
são ativados via MHC-TCR e se tornam 
Linfócitos T efetores e, após isso, geram 
células de memória; 
 
• Como nem todos os antígenos novos são 
apresentados ao Linfócito T no timo; 
 
• Se o Linfócito T virgem reconhece um 
antígeno próprio, ele sofre os seguintes 
processos: 
↳ Anergia → Perda de 
receptores/correceptores; 
↳ Supressão → Perde funcionalidade 
(capacidade produzir citocinas); 
↳ Deleção clonal → A célula é induzida 
a sofrer apoptose. 
 
 
 
• A célula responsável por reconhecer esses 
Linfócitos T autorreativos e fazer com que 
eles sejam suprimidos, deletados ou sofram 
anergia são os Linfócitos Treg. 
Tolerância Central de Linfócitos B 
 
• Os Linfócitos B são selecionados na medula 
óssea; 
↳ Seleção positiva (sem reconhecimento 
de antígenos próprios) → Os 
Linfócitos B que formam seu receptor 
BCR (IgD + IgM) com sucesso 
recebem sinais de sobrevivência, se 
transformando em Linfócitos B 
maduros e migrando para os órgãos 
linfoides secundários; 
↳ Seleção negativa (reconhecimento 
tanto de alta quanto de baixa afinidade 
para antígenos próprios) → Esses 
Linfócitos B podem sofrer dois 
processos: 
 Edição de receptores → Edição 
da cadeia leve do BCR; 
 Deleção Clonal → Apoptose. 
 
 
 
Tolerância Periférica de Linfócitos B 
 
• Os Linfócitos B dos órgãos linfoides 
secundários também podem acabar 
reagindo a um novo antígeno que não foi 
produzido na medula óssea; 
↳ Isso por si mesmo já causa uma 
inativação dessa célula, pois os 
Linfócitos B autorreativos requerem 
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níveis altos de fatores de crescimento, 
o que dificulta sua sobrevida. 
 
• Quando essa reação ao próprio ocorre, os 
Linfócitos B podem sofrer: 
↳ Anergia → As células B autorreativas 
na periferia perdem sua capacidade de 
migração por conta da diminuição na 
expressão de receptores de 
quimiocinas (como p. ex. CCR7); 
↳ Deleção → Linfócitos T que 
encontram Linfócitos B autorreativos 
nos centros germinativos induzem a 
apoptose deles; 
↳ Regulação através de receptores 
inibitórios → Os Linfócitos B que 
reconhecem autoantígenos não 
respondem devido ao acoplamento de 
vários receptores inibitórios (como p. 
ex. CD22). 
 
 
 
Autoimunidade 
 
• A autoimunidade é uma reação imunológica 
contra antígenos próprios (autorreativos); 
 
• Doença autoimune é uma síndrome 
provocada por lesão tecidual ou alteração 
funcional desencadeadas por uma resposta 
autoimune; 
↳ As doenças autoimunes são doenças 
multifatoriais, sendo um dos principais 
fatores a presença de genes de 
susceptibilidade; 
↳ Esses genes se associam às falhas na 
autotolerância e mecanismos de 
gatilhos ambientais. 
 
• As doenças autoimunes possuem 
patogenias e sintomatologias que diferem 
muito entre si, porém elas podem ser 
classificadas como↳ As doenças autoimunes podem ser 
sistêmicas ou órgão-específica; 
↳ É uma lesão crônica e progressiva; 
↳ Ocorre formação de imunocomplexos, 
autoanticorpos circulantes e Linfócitos 
T autorreativos 
 
. 
Polimorfismo Genético 
 
• Os dois principais genes associados às 
doenças autoimunes pertencem à duas 
categorias: 
↳ Genes que codificam o MHC (GENES 
do HLA) → Causam defeitos na 
apresentação; 
↳ Genes que não estão associados aos 
que codificam o MHC 
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Lócus gênico dos genes que codificam o MHC 
(Gene do HLA) 
 
Mecanismos de Desenvolvimento das 
Doenças Autoimunes 
 
• Ativação espectadora → Ocorre 
por conta de uma infecção por 
microrganismo; 
↳ Essa infecção ativa as APCs teciduais 
residentes (aumento da expressão de 
coestimuladores e secreção de 
citocinas); 
↳ A alta secreção de citocinas/alta 
expressão de coestimuladores faz com 
que as APCs recém-ativadas comecem 
a apresentar antígenos próprios aos 
Linfócitos T, 
↳ Isso pode também reativar os 
Linfócitos T anérgicos. 
 
• Mimetismo molecular → Ocorre 
quando o sistema imune é exposto a um 
antígeno (proteína antigênica) com uma 
estrutura semelhante (apresentando o 
mesmo epítopo) à dos antígenos próprios; 
↳ Isso gera uma reação imune contra 
agentes próprios (reação cruzada). 
 
• Alteração da ignorância imunológica 
→ Existem sítios imunoprivilegiados 
(cérebro, olhos, testículos, útero); 
↳ Esses sítios possuem antígenos que 
são encontrados apenas neles; 
↳ Se ocorrer um trauma, por exemplo, os 
antígenos desses tecidos 
imunoprivilegiados circulam na 
corrente sanguíneo; 
↳ O sistema imune então gera uma 
reposta adaptativa contra esse 
antígeno. 
 
Febre Reumática Aguda Pós-Infecção por 
Streptococcus pyogenes 
 
• A Streptococcus pyogenes é uma bactéria 
que causa uma faringite; 
 
• Um dos componentes dessa bactéria é a 
proteína “M”, que possui uma estrutura 
muito semelhante à da miosina cardíaca 
(mimetismo molecular); 
↳ Os anticorpos produzidos conta a 
bactéria atacam o tecido cardíaco, 
causando a febre reumática. 
 
• A reação cruzada humoral e na imunidade 
dos Linfócitos T contra o coração causam 
danos às valvas cardíacas. 
 
 
Sintomas da febre reumática aguda 
Cromossomo 6 Gene do HLA 
p q 
DP DQ DR B C A 
MHC de Classe II 
Expresso apenas nas células de 
defesa 
MHC de Classe I 
Expresso em todas as células 
nucleadas 
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Lúpus Eritematoso Sistêmico 
 
• No LES, o paciente 
afetado produz 
autoanticorpos contra 
eritrócitos, linfócitos, 
trombócitos, cardiolipina 
e contra DNA, RNA 
histonas e outras proteínas nucleares; 
 
• Essa doença é ativada por fatores 
genéticos; 
 
• Ocorre a formação de imunocomplexos 
(Hipersensibilidade III), que obstruem 
vasos de baixo calibre (como os capilares 
fenestrados do glomérulo renal). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diabetes Melito Tipo I 
 
• Causada por uma reação dos Linfócitos T 
citotóxicos (Hipersensibilidade IV), ou 
autoanticorpos (Hipersensibilidade II) que 
atacam as células β do pâncreas que 
produzem insulina. 
↳ Infecções e distúrbios apoptóticos 
relacionar-se à liberação de antígenos 
das células β pancreáticas. 
 
 
 
 
 
 
• Tolerância é a capacidade do sistema imune de tolerar os antígenos do próprio organismo; 
↳ A tolerância é feita através de seleção: 
 Seleção positiva → Ocorre se o linfócito NÃO reage ao antígeno endógeno; 
 Seleção negativa → Ocorre se o linfócito reage ao antígeno endógeno. 
 
• Durante a sua maturação e vida, os linfócitos passam por diferentes tipos de tolerância: 
↳ Tolerância Central → Ocorre durante a maturação nos órgãos linfoides primários; 
 De Linfócitos T → Os linfócitos T selecionados negativamente sofrem deleção 
clonal, e se o Linfócito selecionado negativamente for um L TCD4+ ele pode se 
diferenciar em um Linfócito Treg (produz citocinas anti-inflamatórias, como IL-
10 e TGF-β e regulam diversos processos imunes, incluindo a autotolerância); 
 De Linfócitos B → Sofrem deleção ou edição do BCR, se forem selecionados 
negativamente, ou vão para os linfonodos, se selecionados positivamente. 
↳ Tolerância Periférica → Ocorre constantemente, durante toda a vida dos linfócitos, 
nos órgãos linfoides secundários e tecidos periféricos. 
 Os Linfócitos T selecionados negativamente sofrem anergia (perda de 
receptores), supressão (perda da capacidade de produzir citocinas) ou deleção; 
 Os Linfócitos B selecionados negativamente também sofrem anergia e deleção 
clonal (apoptose), mas também podem ser regulados via receptores inibitórios. 
 
• A autoimunidade ocorre quando o processo de tolerância é FALHO e o sistema imune 
reage a antígenos do próprio corpo; 
↳ Ativação espectadora → Ocorre por conta da infecção; 
↳ Mimetismo molecular → Ocorre pela produção de anticorpos contra antígenos 
exógenos que lembram estruturalmente os antígenos endógenos; 
↳ Alteração da ignorância imune → Ocorre quando sítios imunoprivilegiados são 
expostos aos Linfócitos, como, por exemplo, quando ocorre um trauma. 
resumo 
 
Ilhota de Langerhans de um 
indivíduo normal 
Ilhota de Langerhans de um 
paciente com DM1, 
apresentando infiltrado de 
linfócitos.