Tolerância e Autoimunidade - Imunologia

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Tolerância e Autoimunidade
Imunologia
> Autoimunidade: é uma resposta imune específica mediada por linfócitos contra antígenos próprios, ou seja, o sistema de defesa agride as estruturas do nosso organismo, como faria com microrganismos invasores; pode causar ou não lesões graves.
> Doença autoimune: é um mau funcionamento do sistema imunológico, levando o corpo a atacar os seus próprios tecidos. As respostas imunológicas geradas nessa doença são resultado de uma “falha” na tolerância aos constituintes próprios do organismo. 
> Tolerância imunológica: refere-se a um estado de não-reatividade específica para determinado antígeno, e é induzida por prévia exposição àquele antígeno. A tolerância pode ser induzida para antígenos não-próprios, mas a tolerância induzida para antígenos próprios é a mais importante. A auto-tolerância impede que o organismo elabore um ataque contra seus próprios constituintes. A perda da auto-tolerância leva às doenças auto imunes. A tolerância imunológica é um estado imunológico caracterizado pela ausência ou redução da função efetora de linfócitos contra antígenos no processo de seleção.
– Auto-tolerância: tolerância aos antígenos próprios, ou seja, ausência de resposta imune específica gerada contra nossos próprios antígenos. 
> Existem dois mecanismos de tolerância: tolerância central e tolerância periférica.
Resumo inicial: ambos repertórios, de linfócitos T e B, são tolerizados por mecanismos interconectados, que ocorrem em dois níveis: 1) órgãos linfóides primários (tolerância central), e 2) órgãos linfóides periféricos e sangue circulante (tolerância periférica). A deleção, por apoptose, de clones T e B imaturos, em timo e medula óssea, respectivamente, constitui o principal mecanismo de tolerância, através da seleção negativa de células com potencial de auto-reatividade.
Tolerância central: ocorre durante o desenvolvimento dos linfócitos nos órgãos linfoides primários (medula óssea e timo). 
Mecanismo: deleção (apoptose) de clones auto-reativos de alta afinidade e/ou reatividade.
Enquanto o linfócito B está se desenvolvendo na medula óssea, ele pode interagir com antígenos próprios e induzir 4 respostas diferentes na célula (o destino dos linfócitos B na medula óssea depende da força da interação com antígenos próprios – self):
4 respostas que podem ser geradas pelo linfócito B ao interagir com um antígeno próprio.
1. Linfócito B não entra em contato com antígenos próprios devido à ausência de receptores. Isso permite com que essas células migrem da medula óssea ao baço. 
2. Linfócito B interage com antígenos próprios multivalentes que realizam cross-linking com vários BCRs. Nesse caso, pode haver deleção clonal (apoptose) do linfócito B ou ocorrer uma imuno-edição, que funciona como um sinal para o linfócito B rearranjar sua cadeia de imunoglobulina para formar um novo receptor antigênico que não seja capaz de interagir com antígeno próprio. 
O reconhecimento de antígenos próprios com alta reatividade (cross-linking) pode induzir apoptose ou edição do receptor (rearranjo da cadeia leve).
Para que este rearranjo da cadeia de imunoglobulina ocorra, é necessário reativar a etapa de recombinação das cadeias no linfócito B imaturo. 
Assim, na alta reatividade com antígenos próprios, o linfócito B passa a expressar, novamente, o RAG (Recombinant Activating Genes, promovem recombinações nas cadeis de Ig) para que ocorra um rearranjo na cadeia leve, formando um sítio de ligação com o antígeno que é diferente. Esse mecanismo é chamado de edição do receptor. 
Caso o receptor ainda seja capaz de reconhecer os antígenos próprios com alta afinidade, então o linfócito B sofre apoptose. Caso não, o linfócito B imaturo migra para a periferia e completa seu processo de amadurecimento.
> Edição do receptor: a mudança das cadeias leves pode resgatar alguns linfócitos B auto-reativos pela mudança na especificidade antigênica.
 
Antígeno que desenvolve alta reatividade com o linfócito B leva ao rearranjo da cadeia leve da imunoglobulina. 
3. Antígenos próprios solúveis podem interagir com mais de um BCRs, realizando um cross-linking com alguns receptores, sendo um sinal mais fraco; mas suficientemente forte para comprometer o funcionamento do linfócito B, que terá diminuição na expressão de IgM e vai manter a expressão de IgD (sem função conhecida). Assim, o linfócito B terá poucos BCRs presentes na superfície e terá aumento no seu limiar de ativação, tornando-se uma célula anérgica, mas capaz de migrar para o baço. Contudo, esse linfócito B anérgico não consegue competir com os linfócitos B que expressam mais IgM na superfície por sinais de sobrevivência. Isso exclui esses linfócitos B dos folículos e, consequentemente, leva a sua morte (apoptose). 
4. Antígenos próprios de baixa reatividade podem interagir com o antígeno B. Estes não realizam cross-linking nem induzem sinais significativos no BCR. Estão em baixa quantidade na circulação. Isso impede com que o linfócito B passe pelo processo de deleção clonal e sofra apoptose. Por isso, esse clone é chamado de clone ignorante. Ou seja, o clone ignorante pode não ter sofrido deleção clonal porque seu antígeno não está em concentração suficiente para ativar o BCR de forma eficiente, mas, se tivesse, devido à algum dano tecidual, provocaria uma resposta autoimune e levaria à sua deleção. 
– Ignorância: clones ignorantes para... 
· Antígenos que não estão disponíveis na medula óssea ou no baço – encontrando-se em regiões especificas do corpo.
· Antígenos que não atingem a concentração necessária em situações fisiológicas normais.
· São clones auto-reativos na periferia.
Anergia:
· Linfócitos B não respondem aos estímulos na periferia, já que não conseguem competir com os outros clones de linfócito B pelos sinais de sobrevivência. 
· Não são ativados, nem por linfócitos T cognatos.
Tolerância periférica: ocorre nos órgãos linfoides secundários (baço e linfonodo). Controle de células auto-reativas imaturas, como os linfócitos B imaturos que terminarão seu amadurecimento no baço.
O destino dos linfócitos B no baço depende da força da interação com antígenos próprios e do estado fisiológico (inflamação/infecção).
Mecanismo: deleção, anergia e supressão dos linfócitos. 
1. Antígenos multivalentes altamente reativos com o BCR induzem a deleção clonal (apoptose do linfócito B).
2. Antígenos solúveis pouco reativos, com baixa afinidade com os BCRs e que realizam pouco cross-linking. Induzem a anergia (baixa proporção de IgM com relação a IgG) dos linfócitos B, que sofrerão apoptose depois de alguns dias. 
3. Na periferia, os linfócitos B ignorantes podem permanecer ignorantes contra determinados antígenos, já que estes não têm forças suficientes para induzir a apoptose. Antígeno de baixa afinidade que não realiza cross-linking, ou porque esses antígenos não estão em concentração suficiente para que a célula seja deletada. 
4. Os linfócitos B não reativos não reconhecem antígenos próprios. Estes e os clones ignorantes finalizam seu amadurecimento na periferia.
- Assim, conclui-se que nem todo linfócito B é uma célula auto-reativa – apenas os clones ignorantes. 
Desenvolvimento de Linfócitos T
Os linfócitos T são produzidos na medula óssea (órgão linfoide primário) e migram para o timo (órgão linfoide primário) onde terminarão seu desenvolvimento.
A arquitetura do timo garante que o processo de seleção dos linfócitos ocorra em etapas. 
Córtex: região mais externa. Região por onde os linfócitos T chegam ao timo e amadurecem, migrando para a região medular.
Medula: região mais interna. Composta por linfócitos T maduros, células epiteliais especializadas, macrófagos e células dendríticas (origem hematopoiética).
Corpúsculo de Hassal: região que promove degradação de material presente no timo – como células mortas. 
Pacientes deficientes do fator de diferenciação de células epiteliais FOXN1, têm problemas no desenvolvimento do timo. Isso compromete a função desse órgão linfoide, já que não será capaz de desenvolver e amadurecer os linfócitosT. Assim, tem-se, também, uma deficiência de células T.
Desenvolvimento de linfócitos T no timo
O timo está completamente formado quando nascemos. Por isso, depois da puberdade, o desenvolvimento de novos linfócitos T é reduzido. Contudo, a quantidade sintetizada é suficiente para o funcionamento do sistema fisiológico. 
Os linfócitos T oriundos da medula óssea que migram para o timo são chamadas de timócitos e são duplo-negativo, ou seja, não expressam CD4 nem CD8.
O timócito chega ao timo pela junção córtico-medular, migrando em direção ao córtex para se desenvolver. No córtex, os timócitos passam pelo processo de seleção positiva e negativa, e passam a expressar CD4 ou CD8. Depois de maduro, o timócito se direciona à região medular.
> Dinâmica do processo de seleção positiva e negativa dos linfócitos T no timo:
–Apoptose por negligência: quando o linfócito T não reconhece nenhum antígeno no timo ele sofre apoptose.
– Seleção negativa: quando o linfócito T reconhece um antígeno próprio com afinidade muito alta no timo, ele sofre apoptose.
– Seleção positiva: quando o linfócito T reconhece um antígeno próprio com afinidade baixa no timo, ele segue para seu desenvolvimento. Esse processo definirá se o linfócito T vai expressar CD4 (reconhece antígeno via MHC de classe II) ou CD8 (reconhece antígeno via MHC de classe I). 
Após expressar CD4 ou CD8, o linfócito T pode reconhecer um antígeno próprio com alta afinidade, passando pela seleção negativa. Assim, o linfócito não sai do timo e morre por apoptose.
– Diferente do linfócito B, todos os linfócitos T são auto-reativos, já que todos devem reconhecer um antígeno próprio, mesmo que com baixa afinidade, para migrar para a periferia. Se a afinidade pelo antígeno próprio aumentar na periferia, os linfócitos podem ser eliminados nessa região. 
No timo, parte dos linfócitos T que passam pelo processo de seleção positiva, tornam-se um linfócito T CD4, assumindo um fenótipo T regulador. Essa célula T é chamada de célula Treg natural. Migram para a periferia atuando no processo de tolerância periférica. 
Somente cerca de 2-5% dos linfócitos T reconhecem antígenos de forma adequada, passando pela seleção positiva, e são capazes de migrar para a periferia. Cerca de 90-96% não interagem com peptídeos e sofre apoptose por negligência.
Como é possível induzir tolerância contra antígenos próprios expressos em tecidos específicos? Como a insulina produzida no pâncreas, por exemplo.
Isso é possível devido a capacidade das células epiteliais do timo expressarem o fator de transição AIRE (Autommune Regulator). O AIRE induz a expressão de proteínas de diversos tecidos que não são expressas de forma distribuída no nosso organismo. Isso é essencial para a formação de um repertório de linfócitos T autotolerantes. 
Sem esse fator, há um comprometimento no processo de seleção negativa, ou seja, na tolerância central. Isso faz com que muitos clones de alta afinidade com o antígeno sejam direcionados à periferia. 
Restrição ao MHC
> A seleção positiva dos linfócitos T restringe o MHC. Isso porque, para que o linfócito T reconheça o antígeno, com baixa afinidade, ele precisa interagir também com o MHC. Dessa forma, ele passa a ser restrito ao reconhecimento desse MHC desde a sua formação. 
> Exemplo:
Em um experimento, dois animais, com alelos diferentes de MHC, MHCa e MHCb, recebem uma transferência de linfócitos T produzidos na medula óssea de um terceiro animal que apresenta tanto MHCa como MHCb no seu organismo. 
Após isso, realizou-se a coleta das células maduras dos órgãos linfoides secundários desses dois animais e as colocou em cultura para que interagissem com células dendríticas maduras que apresentam antígeno via MHCa ou MHCb. 
O resultado mostrou que os linfócitos T do animal que tem o alelo MHCa só interage com a célula dendrítica madura que apresenta antígeno via MHCa. Isso porque, os linfócitos T terminaram seu desenvolvimento no timo do animal que possuía o alelo MHCa. Assim, só são capazes de interagir com esse tipo de alelo. 
Já os linfócitos T do animal que tem o alelo MHCb só interage com a célula dendrítica madura que apresenta MHCb. Isso porque, os linfócitos T terminaram seu desenvolvimento no timo do animal que possuía o alelo MHCb.
Isso indica que o fenômeno de restrição ao MHC e o processo final de maturação dos linfócitos T ocorre no timo e não na medula óssea.
Consequência de uma deficiência na molécula de MHC de classe II
A deficiência em MHC de classe II faz com que o timo só tenha células epiteliais que expressem MHC de classe I, que levam a expressão de CD8. Consequentemente, os linfócitos T duplo-negativo serão amadurecidos somente como células T CD8.
É possível realizar um experimento que faz com que um animal transgênero, deficiente de MHC de classe II, expresse o MHC de classe II somente nas células epiteliais do timo. Isso fará com que esses animais produzam normalmente células T CD4 e CD8. Dessa forma, mostra-se evidente que as células epiteliais do timo são essenciais para o processo de seleção do linfócito T.
Linfócitos T Reguladores
Os linfócitos Treg podem ser classificados como naturais ou induzidos, contribuindo para a tolerância periférica.
– Linfócito T regulador natural: são produzidos no timo ao interagirem com um antígeno próprio, migrando para a periferia com o fenótipo efetor já estabelecido. Esses linfócitos expressam o fator de transcrição FOXP3, responsável por fixar esse fenótipo.
– Linfócito T regulador induzido: os linfócitos T CD4 saem do timo na forma virgem, sem nenhum fenótipo efetor. Ao interagirem com células dendríticas na periferia, como no linfonodo, esses linfócitos serão induzidos a expressar um fenótipo efetor especifico, como o linfócito T regulador.
> Há uma afinidade intermediária entre a seleção negativa e a seleção positiva do linfócito T com o antígeno próprio que permite o desenvolvimento das células T reguladoras naturais. 
Células Treg intratímicas são geradas a partir de uma afinidade menor do que a necessária para a deleção clonal.
Mecanismos Efetores de Tolerância Periférica de Linfócitos T
Para que o linfócito T maduro seja ativado, ele precisa reconhecer antígenos presentes na superfície de células dendríticas maduras, ou seja, que estejam expressando CCR7 e moléculas coestimuladoras.
1. O linfócito T reconhece o complexo MHC–antígeno (peptídeo) na superfície de uma célula dendrítica madura. Isso vai gerar um fenótipo efetor dos linfócitos T e linfócitos T de memória. 
2. Caso as células dendríticas não estejam maduras devido à ausência de uma inflamação (PAMPs e MAMPs) e, portanto, de um antígeno patogênico, os mecanismos podem ser de três tipos:
a. Anergia: a célula dendrítica imatura, apresentando antígeno sem co-estímulo, interage com o linfócito T virgem. Contudo, o linfócito T torna-se incapaz de responder à célula dendrítica imatura ou até madura, se tornando uma célula anérgica, e podendo sofrer, posteriormente, apoptose.
b. Supressão: o linfócito T regulador pode limitar a ação das células dendríticas, impedindo a ativação de um linfócito T. 
c. Deleção: a célula dendrítica imatura, apresentando antígeno sem co-estímulo, interage com o linfócito T virgem, podendo expressar moléculas que induzirão a morte/apoptose/deleção do linfócito T CD4.
Fatores intrínsecos dos linfócitos T induzem tolerância periférica:
> A supressão de DCs e linfócitos T pelos linfócitos Treg regula a tolerância periférica de linfócitos T.
Os linfócitos Treg expressam citocinas anti-inflamatórias, como IL-10, TGF-β e IL-35. Além disso, expressam altamente o receptor da citocina IL-2R, captando a citocina IL-2 do meio, tornando-a menos disponível. Assim, não há proliferação das células T e a expressão de outros fenótipos efetores fica comprometida. 
Os linfócitos Treg também expressam a molécula co-estimuladora CTLA-4, que tem função de inibição. Essa molécula tem uma afinidade muito maior pelas citocinas CD80 e CD86 do que outros linfócitos T. Assim, as células dendríticas não interagemcom outros linfócitos T e não induzem a ativação de outros fenótipos efetores.
Também expressam as citocinas CD39 e CD73, que estão envolvidas na a degradação de ATP em adenosinas, as quais possuem funções anti-inflamatórias.
– CTLA-4 e PD-L1 são moléculas co-estimulatórias com característica inibitória, anti-inflamatória. As células tumorais podem utilizar dessa característica para favorecer sua sobrevivência. Assim, estas células estimulam a expressão dessas moléculas co-estimulatórias, a fim de inibir a reposta inflamatória e expressão de outros fenótipos pró-inflamatórios de linfócitos T. Isso faz com que anticorpos monoclonais contra essas proteínas sejam usados para combater tumores.
O efeito colateral a longo prazo no uso desses anticorpos é o desenvolvimento de algumas reações autoimunes. Isso porque, quando se inibe a ação dessas proteínas anti-inflamatórias por muito tempo, o nosso organismo fica sem os mecanismos para conter os linfócitos T reativos. 
Existe alguma vantagem de a tolerância central não ser “perfeita”? Ou seja, é vantajoso ter linfócitos T que são auto-reativos?
Se o processo de seleção fosse muito eficiente contra linfócitos T auto-reativos, teríamos um repertório limitado de linfócitos T. Isso porque, a maioria dos linfócitos T autoimunes de alta ou baixa afinidade iriam sofrer apoptose, o que dificultaria o reconhecimento e eliminação de patógenos.
O TCR é degenerado. Isso significa que ele não é tão especifico para um único antígeno, podendo interagir com mais de um peptídeo do antígeno ancorado à uma molécula de MHC. Isso faz com que os clones de linfócitos T com baixa afinidade por antígenos próprios, que saem do timo, possam ter alta afinidade por peptídeos de microrganismos (não próprios). 
Disponibilizar esses linfócitos T na periferia aumenta a quantidade de linfócitos nessa região, mesmo que estes tenham uma chance pequena de desenvolver uma resposta autoimune. Esse processo estabelece-se por um equilíbrio, onde a proteção contra patógenos é maior e favorecida. 
Assim, a vantagem evolutiva da tolerância central não é perfeita, mas confere um repertório grande para lidar contra qualquer tipo de microrganismo, sem que seja possível desenvolver autoimunidade de forma espontânea. 
Como a tolerância pode ser quebrada?
1. Defeitos no processo de seleção negativa de linfócitos T e B, que pode levar ao processo de resposta autoimune, quebrando a tolerância.
2. Deficiência na geração ou funções de células Treg – deficiência no fator de transcrição FOXP3 que fixa o fenótipo efetor.
3. Defeitos nas vias de apoptose.
4. A deficiência na expressão de AIRE, por exemplo, faz com que a seleção negativa não ocorra, já que os linfócitos não interagem com os antígenos próprios e podem ser liberados para a periferia.
5. Expressão ou concentração aumentada de antígenos que normalmente são encontrados em pequenas quantidades, ou seja, os antígenos próprios. 
Relacionado com os linfócitos ignorantes, que podem gerar autoimunidade quando essas moléculas são produzidas em maior quantidade.
– Acúmulo de antígenos próprios: 
Ex.: A liberação de DNA, cromatina e ribonucleoproteínas do meio intracelular pode levar a geração de anticorpos contra essas moléculas. 
As células do nosso organismo podem ser rompidas e levar ao acúmulo de material nuclear no ambiente extracelular. Isso leva a ativação de linfócitos B específicos contra moléculas de DNA e outras proteínas nucleares. 
Esses clones de linfócitos B auto-reativos serão eliminados durante o processo de tolerância central. Contudo, alguns que tenham baixa reatividade com o DNA podem ser liberados para a periferia e interagir com ele.
O DNA, juntamente com o BCR, é endocitado ao interagir com o BCR especifico para esse material genético, havendo cross-linking. Ao serem endocitados, esse material nuclear ativará os receptores endossômicos TLR-9 e TLR-7. Isso levará à ativação do linfócito B.
Esse processo é comum em pacientes com Lupus Eritromatoso Sistêmico.
6. Alterações anatômicas (trauma e inflamação) podem liberar antígenos de sítios imunoprivilegiados em grande quantidade, como do cérebro, olhos, testículos, ovário e útero fetal. 
Esses sítios são tecidos cujos fluidos extracelulares não passam por vasos linfáticos convencionais, o que dificulta o acesso dos antígenos aos órgãos linfoides secundários (linfonodos). Isso limita a entrada de antígenos próprios dessas regiões à região onde se concentra os linfócitos T. 
Além disso, esses tecidos expressam moléculas que evitam a atuação de linfócitos. Algumas expressam FasL, que induz apoptose de linfócitos, impedindo a atuação de células auto-reativas; e outras produzem TGF-β, uma citocina anti-inflamatória. 
Contudo, a traumas e infecções pode induzir a entrada de leucócitos nesses sítios, a fim de cessar a inflamação. 
O trauma em um dos olhos resulta na liberação de antígenos proteicos próprios que serão enviados aos linfonodos e ativarão linfócitos T. Os linfócitos T efetores se direcionam ao órgão infectado. No local de infecção, o linfócito vai gerar uma resposta auto-imune em ambos os olhos, tanto no afetado como no não afetado. Isso porque, como ambos os olhos produzem o antígeno próprio, o linfócito T entende que ambos estão afetados e atua sobre os dois. 
Assim, o desenvolvimento de clones auto-reativos pode afetar órgãos imunoprovilegiados mesmo que não tenham sofrido um trauma ou infecção. Isso é devido às suas produções de antígenos próprios que serão reconhecidos por eles. Contudo, esse mecanismo facilita a entrada de linfócitos T nesses órgãos. 
7. Modificação anormal de proteínas por enzimas ou processos oxidativos gerando antígenos que não são expressos em situações homeostáticas.
Proteínas modificadas (produzidas pela indução da AIRE) podem ser reconhecidas como antígenos estranhos, e o sistema imune o reconhece, atuando contra eles. 
A enzima PAD converte resíduos de arginina das proteínas (positivamente carregado) em citrulina (neutros). Isso aumenta a sensibilidade da proteína à degradação proteolítica, o que gera novos epítopos. Esse processo é chamado de citrulinização de proteínas. Assim, a tolerância do sistema é quebrada.
7. Reações inflamatórias podem mudar o perfil de células apresentadoras de antígenos e permitir a apresentação de antígenos próprios.
No processo de inflamação, as células dendríticas imaturas podem passar pelo processo de maturação por estarem próximas ao local da infecção. Isso devido à interação dessas células com citocinas pro-inflamatórias, PAMPs, MAMPs e antígenos próprios. Assim, estas podem passar a apresentar antígenos próprios aos linfócitos T virgens no órgão linfoide secundário, que vão gerar uma resposta autoimune. 
> Infecções podem quebrar a tolerância contra antígenos próprios: 
Mimetismo molecular: alguns agentes infecciosos podem ter antígenos muito parecidos com os antígenos próprios. Isso faz com que os clones gerados de linfócitos T sejam capazes de interagir também com os antígenos próprios e gerar uma resposta autoimune. Esse mimetismo provoca, por exemplo, a febre reumática, onde o Streptococcus produz um antígeno semelhante às proteínas do miocárdio. Isso faz com que os anticorpos anti-Streptococcus reajam contra proteínas do miocárdio, causando uma doença autoimune. 
Doença Autoimune
As doenças autoimunes envolvem as células da imunidade adaptativa, como linfócitos B e T. 
Doenças autoimunes podem ser causadas por anticorpos (linfócitos T):
Exemplo: Doença causada por anticorpos, não envolvendo lesão tecidual, mas a perda da função de um tecido. 
A Miastenia gravis – Doença neuromuscular, envolve a geração de anticorpos contra receptores da acetilcolina. Isso impede com que a acetilcolina se ligue aos seus receptores e gere um impulso nervoso para contração das células musculares. Para provar que essa doença está relacionada com a produção de anticorpos, realizou-se o experimento abaixo.
Isolou-se o soro de pessoas com essa doença. Realizaram a purificação de seus anticorpos, que foram injetados em camundongos.Os camundongos desenvolveram sintomas semelhantes ao paciente. Isso mostra que os anticorpos desenvolvem a doença autoimune. 
> Anticorpos podem alterar a fisiologia dos tecidos sem induzir dano:
Hipertireoidismo: geração de anticorpos que atuam como agonistas de um receptor da tireoide, e não como antagonistas. Isso estimula as células epiteliais da tireoide a produzirem hormônios que levarão a caso de hipertireoidismo. 
Miastenia gravis: geração de anticorpos que atuam como agonistas, ligando-se ao receptor de acetilcolina. Isso impede que esse neurotransmissor ative as células musculares para haver contração.
Doenças autoimunes podem ser causadas por linfócitos T:
Exemplo: Desenvolvimento de Cefalite autoimune.
Para provar que essa doença está relacionada com os linfócitos T, realizou-se o experimento abaixo.
Injetou-se em um animal um antígeno do sistema nervoso, a proteína básica da mielina, juntamente com um adjuvante para maturação da célula dendrítica, a fim de desenvolver a cefalite autoimune.
A identificação do desenvolvimento da doença no animal é observado pela paralisia no seu corpo. 
Os linfócitos T do animal doente são transferidos e injetados em um animal saudável. De forma suficiente, essa transferência leva à paralisia do animal saudável, indicando o desenvolvimento de cefalite. Conclui-se que os linfócitos T são capazes de desenvolver uma doença autoimune. 
Anemias hemolíticas: causada pela geração de anticorpos contra antígenos de eritrócitos (hemácias). Esses anticorpos vão opsonizar as hemácias. Os anticorpos envolvendo as hemácias serão reconhecidos pelos macrófagos presentes no baço ou pelas proteínas do sistema complemento, que vão destruir essas células. 
Assim, o anticorpo, de forma indireta, induz a destruição de uma célula. 
Doenças autoimunes podem ser transferidas da mãe para o feto, pela placenta:
A placenta que envolve o feto possui células que apresentam receptores que facilitam a translocação do sistema circulatório da mãe para o sistema circulatório do feto. 
Assim, as mães que têm doenças autoimunes mediadas por anticorpos transferem as características e sintomas da doença para a criança, via sistema circulatório. 
A IgG, por exemplo, apresenta-se como monômero, o que facilita sua saída do sangue para o espaço intersticial do tecido. 
Mecanismos de Dano Tecidual Mediados por Linfócitos T
Diabetes do tipo 1: ocorre em resposta à atuação dos linfócitos T (células autoimunes) contra a insulina – produzida pelas células β do pâncreas. As células CD8 destroem a célula pancreática (células β) que produzem insulina.
Resposta autoimune mediada por linfócitos T CD8, específicos para insulina. 
A formação da sinapse imunológica entre a célula epitelial do pâncreas e o linfócito T CD8 permite com as gransinas e perforinas direcionem-se especificamente para as células β do pâncreas que produzem o antígeno próprio, sem que as outras não sejam afetadas.
Artrite reumatoide: inflamação nas articulações mediada por linfócitos T CD4 TH1 ou TH17. 
A fisiopatologia dessa doença também pode envolver a geração de auto-anticorpos contra proteínas que foram modificadas gerando novos epítopos para os linfócitos B. 
Uma resposta inflamatória é gerada na membrana sinovial – responsável pela filtração do plasma para a formação do líquido sinovial. Assim, os linfócitos T CD4 auto-reativos alcançam os tecidos inflamados e interagem com macrófagos. Isso ativa o macrófago, levando à produção de citocinas inflamatórias que ativarão fibroblastos. Os fibroblastos vão produzir metaloproteinases (MMP) (proteínas que degradam matriz extracelular) e RANK ligante (molécula importante na fisiologia do osteoclasto). Quando o osteócito (macrófago) é ativado de forma excessiva, ele destrói o tecido ósseo e compromete as juntas da região articular. 
Esclerose múltipla: essa doença se desenvolve a partir da ativação de linfócitos CD4 TH1/TH17. Envolve inflamação do sistema nervoso (cérebro e medula espinhal).
Alguns antígenos do sistema nervoso podem gerar respostas autoimune.
A resposta inflamatória local vai levar à permeabilidade da barreira hematoencefálica, iniciando o processo da reação autoimune. Isso porque, essa permeabilização permite com que os linfócitos T consigam alcançar o sistema nervoso. 
As células microgliais (macrófago do sistema nervoso) ou células dendríticas, presentes no tecido nervoso, apresentam antígenos ao linfócito T.
A ativação do linfócito T leva à ativação do linfócito B, que produzirá anticorpos contra a mielina. Assim, o tecido cerebral sofre danos, afetando o funcionamento do sistema nervoso. Além disso, os linfócitos T podem assumir o fenótipo efetor CD4 TH1 ou TH17.
Doença de Crohn: os microrganismos da microbiota são considerados parte do nosso próprio organismo. Assim, os antígenos da microbiota intestinal podem ser considerados antígenos próprios. Quando estes antígenos interagirem com linfócitos T CD4 ou CD8 levam a colite (inflamação do colón).
Psoríase: doença autoimune que afeta a pele. Ainda não se sabe qual antígeno próprio está envolvido nessa resposta autoimune. A interação com linfócitos T leva a inflamação da pele, com formação de placas. 
Fatores Genéticos e Doenças Autoimunes
O desenvolvimento de doenças autoimunes depende de um conjunto de fatores que incluem susceptibilidades genéticas e questões ambientais. 
Há fatores genéticos que estão relacionados ao sistema imunológico e podem contribuir para o desenvolvimento de doenças autoimunes.
> Algumas citocinas podem estar superexpressas ou ter expressão limitado, gerando autoimunidade:
Os principais linfócitos envolvidos nas doenças autoimunes são os TH1 e TH17. Por isso, alterações nos genes envolvidos na polarização e ativação dessas células levam ao desenvolvimento de doenças autoimunes.
As alterações podem afetar fatores de transição que levam a produção de citocinas, produzidas pelas células apresentadoras de antígenos, que polarizam TH1 e TH17.
As alterações podem afetar os receptores e moléculas de ativação que são ativadas por citocinas polarizadoras que estarão comprometidas. 
> Mutações em genes críticos, envolvidos nos processos de tolerância, induzem autoimunidade:
– AIRE: fator de transcrição importante para a expressão de antígenos próprios no timo. A deficiência nesse fator leva à redução da expressão de antígenos próprios no timo, afetando a tolerância dos linfócitos. 
> Associação entre doenças autoimunes e HLA (moléculas de MHC):
Dependendo do alelo que a pessoa expressa para MHC, ela pode estar mais susceptível à uma doença autoimune. 
Alguns desses alelos de HLA podem encaixar peptídeos importantes para o desenvolvimento de respostas contra antígenos próprios.