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Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo 17.02.2021, quarta-feira Tolerância Imunológica e Autoimunidade Imunologia O que é Tolerância Imunológica? • A tolerância imunológica é capacidade de tolerar seus próprios antígenos; ↳ Os indivíduos saudáveis são capazes de tolerar seus próprios antígenos. • As células imunes que necessitam aprender a tolerar os próprios antígenos são o os Linfócitos T e B; ↳ Os linfócitos que reconhecem os antígenos próprios são: Deletados (morte celular via apoptose); Inativados (anergia); Mudam de especificidade (alteração do BCR do Linfócito B); • Se a tolerância falhar, ocorrerá a formação de linfócitos T e B autorreativos. Visão Geral dos Mecanismos de Tolerância • Em diversos momentos de sua vida, os Linfócitos T e B passam por “testes” e “seleções” de reconhecimento de antígenos; ↳ Tudo isso é para que essas células aprendam a diferenciar o que é próprio de não é. Ele NUNCA deve reconhecer antígenos próprios. • Tipos de tolerância: ↳ Tolerância central → Ocorre nos órgãos linfoides primários (Medula óssea e timo); É lá que os Linfócitos B e T aprendem a tolerar o que é próprio; Ocorre durante a maturação dos linfócitos. ↳ Tolerância periférica → Ocorre no baço e nos linfonodos. Ocorre durante toda a vida dos linfócitos. Hematopoiese • Todas as células do sistema imune são produzidas na medula óssea a partir de uma célula pluripotente hematopoiética (hemocitoblasto); • Existem duas principais linhagens de células imunes: Uma mieloide e outra linfoide; • Os Linfócitos T e B recém-produzidos são chamados de imaturos. Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo ↳ O linfócito T vai para o timo, onde aprende a tolerar o que é próprio, e se transforma em Timócito; No timo, ele passa por uma etapa de reconhecimento de antígenos próprios (seleção positiva/negativa) ele se torna um Linfócito T maduro, que migra para os órgãos linfoides secundários. ↳ O linfócito B imaturo é maturado na medula óssea, onde aprende a tolerar seus próprios antígenos via seleção positiva/negativa, assim como os timócitos. Quando ele se torna um Linfócito B maduro, ele migra para os órgãos linfoides secundários. Tolerância Central • Ocorre no Timo e na Medula óssea; • É feita pela seleção negativa e positiva, pelas células dendríticas: ↳ Seleção positiva → Quando o linfócito não reconhece os antígenos próprios; ↳ Seleção negativa → Quando o linfócito reconhece antígenos próprios. Deleção clonal; Edição de receptores (Para o L B); Desenvolvimento de Treg (Para o L T CD4+). Tolerância Central de Linfócitos T • Os Linfócitos T são divididos em Linfócitos T CD4+ (que se tornam Linfócitos T Auxiliares) e em Linfócitos T CD8+ (que se tornam Linfócitos T Citotóxicos); • No timo, ambos os Linfócitos T migram para a periferia quando sofrem seleção positiva (reconhecem os antígenos próprios com baixa afinidade através de correto Célula Mieloide Pluripotente Célula Linfoide Pluripotente Célula Tronco Hematopoiética (Hemocitoblasto) Mastócito Basófilo Eosinófilo Neutrófilo Monócito Linfócito B Linfócito T Célula Natural Killer Macrófago Célula Dendrítica Visão simplificada da hematopoiese das células de defesa. Durante esse processo de produção, as células do sistema imune são produzidas na medula óssea vermelha a partir de uma célula tronco hematopoiética progenitora: o hemocitoblasto. Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo reconhecimento MHC-II/TCD4+ e MHC- I/TCD8+) e sofrem apoptose quando sofrem seleção negativa. ↳ O Linfócito T CD4+ autorreativos também podem ser convertidos em Linfócitos T reguladores (Treg), Essas células regulam diversos processos imunológicos. Linfócitos Treg • No timo existem células dendríticas que apresentam antígenos para os timócitos e elimina as que sofreram seleção negativa ou os transforma nos Linfócitos Treg; • Esses Linfócitos Treg suprimem as respostas de células autorreativos e regulam as repostas imunes através pela liberação das citocinas TGF-β e IL-10; • Dentre as funções dos Linfócitos Treg, estão: ↳ Evitam o autorreconhecimento em níveis exacerbados; ↳ São responsáveis pela supressão do desenvolvimento de doenças autoimunes; Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo ↳ Bloqueio da ativação e comprometimento da funcionalidade dos Linfócitos T efetores; ↳ Manutenção da autotolerância; ↳ Supressão de processos inflamatórios; Tolerância Periférica de Linfócitos T • Acontece no baço e nos linfonodos; • Na resposta T normal, ambos os linfócitos T são ativados via MHC-TCR e se tornam Linfócitos T efetores e, após isso, geram células de memória; • Como nem todos os antígenos novos são apresentados ao Linfócito T no timo; • Se o Linfócito T virgem reconhece um antígeno próprio, ele sofre os seguintes processos: ↳ Anergia → Perda de receptores/correceptores; ↳ Supressão → Perde funcionalidade (capacidade produzir citocinas); ↳ Deleção clonal → A célula é induzida a sofrer apoptose. • A célula responsável por reconhecer esses Linfócitos T autorreativos e fazer com que eles sejam suprimidos, deletados ou sofram anergia são os Linfócitos Treg. Tolerância Central de Linfócitos B • Os Linfócitos B são selecionados na medula óssea; ↳ Seleção positiva (sem reconhecimento de antígenos próprios) → Os Linfócitos B que formam seu receptor BCR (IgD + IgM) com sucesso recebem sinais de sobrevivência, se transformando em Linfócitos B maduros e migrando para os órgãos linfoides secundários; ↳ Seleção negativa (reconhecimento tanto de alta quanto de baixa afinidade para antígenos próprios) → Esses Linfócitos B podem sofrer dois processos: Edição de receptores → Edição da cadeia leve do BCR; Deleção Clonal → Apoptose. Tolerância Periférica de Linfócitos B • Os Linfócitos B dos órgãos linfoides secundários também podem acabar reagindo a um novo antígeno que não foi produzido na medula óssea; ↳ Isso por si mesmo já causa uma inativação dessa célula, pois os Linfócitos B autorreativos requerem Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo níveis altos de fatores de crescimento, o que dificulta sua sobrevida. • Quando essa reação ao próprio ocorre, os Linfócitos B podem sofrer: ↳ Anergia → As células B autorreativas na periferia perdem sua capacidade de migração por conta da diminuição na expressão de receptores de quimiocinas (como p. ex. CCR7); ↳ Deleção → Linfócitos T que encontram Linfócitos B autorreativos nos centros germinativos induzem a apoptose deles; ↳ Regulação através de receptores inibitórios → Os Linfócitos B que reconhecem autoantígenos não respondem devido ao acoplamento de vários receptores inibitórios (como p. ex. CD22). Autoimunidade • A autoimunidade é uma reação imunológica contra antígenos próprios (autorreativos); • Doença autoimune é uma síndrome provocada por lesão tecidual ou alteração funcional desencadeadas por uma resposta autoimune; ↳ As doenças autoimunes são doenças multifatoriais, sendo um dos principais fatores a presença de genes de susceptibilidade; ↳ Esses genes se associam às falhas na autotolerância e mecanismos de gatilhos ambientais. • As doenças autoimunes possuem patogenias e sintomatologias que diferem muito entre si, porém elas podem ser classificadas como↳ As doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específica; ↳ É uma lesão crônica e progressiva; ↳ Ocorre formação de imunocomplexos, autoanticorpos circulantes e Linfócitos T autorreativos . Polimorfismo Genético • Os dois principais genes associados às doenças autoimunes pertencem à duas categorias: ↳ Genes que codificam o MHC (GENES do HLA) → Causam defeitos na apresentação; ↳ Genes que não estão associados aos que codificam o MHC Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo Lócus gênico dos genes que codificam o MHC (Gene do HLA) Mecanismos de Desenvolvimento das Doenças Autoimunes • Ativação espectadora → Ocorre por conta de uma infecção por microrganismo; ↳ Essa infecção ativa as APCs teciduais residentes (aumento da expressão de coestimuladores e secreção de citocinas); ↳ A alta secreção de citocinas/alta expressão de coestimuladores faz com que as APCs recém-ativadas comecem a apresentar antígenos próprios aos Linfócitos T, ↳ Isso pode também reativar os Linfócitos T anérgicos. • Mimetismo molecular → Ocorre quando o sistema imune é exposto a um antígeno (proteína antigênica) com uma estrutura semelhante (apresentando o mesmo epítopo) à dos antígenos próprios; ↳ Isso gera uma reação imune contra agentes próprios (reação cruzada). • Alteração da ignorância imunológica → Existem sítios imunoprivilegiados (cérebro, olhos, testículos, útero); ↳ Esses sítios possuem antígenos que são encontrados apenas neles; ↳ Se ocorrer um trauma, por exemplo, os antígenos desses tecidos imunoprivilegiados circulam na corrente sanguíneo; ↳ O sistema imune então gera uma reposta adaptativa contra esse antígeno. Febre Reumática Aguda Pós-Infecção por Streptococcus pyogenes • A Streptococcus pyogenes é uma bactéria que causa uma faringite; • Um dos componentes dessa bactéria é a proteína “M”, que possui uma estrutura muito semelhante à da miosina cardíaca (mimetismo molecular); ↳ Os anticorpos produzidos conta a bactéria atacam o tecido cardíaco, causando a febre reumática. • A reação cruzada humoral e na imunidade dos Linfócitos T contra o coração causam danos às valvas cardíacas. Sintomas da febre reumática aguda Cromossomo 6 Gene do HLA p q DP DQ DR B C A MHC de Classe II Expresso apenas nas células de defesa MHC de Classe I Expresso em todas as células nucleadas Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo Lúpus Eritematoso Sistêmico • No LES, o paciente afetado produz autoanticorpos contra eritrócitos, linfócitos, trombócitos, cardiolipina e contra DNA, RNA histonas e outras proteínas nucleares; • Essa doença é ativada por fatores genéticos; • Ocorre a formação de imunocomplexos (Hipersensibilidade III), que obstruem vasos de baixo calibre (como os capilares fenestrados do glomérulo renal). Diabetes Melito Tipo I • Causada por uma reação dos Linfócitos T citotóxicos (Hipersensibilidade IV), ou autoanticorpos (Hipersensibilidade II) que atacam as células β do pâncreas que produzem insulina. ↳ Infecções e distúrbios apoptóticos relacionar-se à liberação de antígenos das células β pancreáticas. • Tolerância é a capacidade do sistema imune de tolerar os antígenos do próprio organismo; ↳ A tolerância é feita através de seleção: Seleção positiva → Ocorre se o linfócito NÃO reage ao antígeno endógeno; Seleção negativa → Ocorre se o linfócito reage ao antígeno endógeno. • Durante a sua maturação e vida, os linfócitos passam por diferentes tipos de tolerância: ↳ Tolerância Central → Ocorre durante a maturação nos órgãos linfoides primários; De Linfócitos T → Os linfócitos T selecionados negativamente sofrem deleção clonal, e se o Linfócito selecionado negativamente for um L TCD4+ ele pode se diferenciar em um Linfócito Treg (produz citocinas anti-inflamatórias, como IL- 10 e TGF-β e regulam diversos processos imunes, incluindo a autotolerância); De Linfócitos B → Sofrem deleção ou edição do BCR, se forem selecionados negativamente, ou vão para os linfonodos, se selecionados positivamente. ↳ Tolerância Periférica → Ocorre constantemente, durante toda a vida dos linfócitos, nos órgãos linfoides secundários e tecidos periféricos. Os Linfócitos T selecionados negativamente sofrem anergia (perda de receptores), supressão (perda da capacidade de produzir citocinas) ou deleção; Os Linfócitos B selecionados negativamente também sofrem anergia e deleção clonal (apoptose), mas também podem ser regulados via receptores inibitórios. • A autoimunidade ocorre quando o processo de tolerância é FALHO e o sistema imune reage a antígenos do próprio corpo; ↳ Ativação espectadora → Ocorre por conta da infecção; ↳ Mimetismo molecular → Ocorre pela produção de anticorpos contra antígenos exógenos que lembram estruturalmente os antígenos endógenos; ↳ Alteração da ignorância imune → Ocorre quando sítios imunoprivilegiados são expostos aos Linfócitos, como, por exemplo, quando ocorre um trauma. resumo Ilhota de Langerhans de um indivíduo normal Ilhota de Langerhans de um paciente com DM1, apresentando infiltrado de linfócitos.
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