Insulina e Fisiologia do Pâncreas

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Farmacologia 
Insulinoterapia 
Fisiologia da insulina 
A insulina terá níveis diferentes a depender de qual estágio o organismo está, geralmente, no estado de 
jejum vai-se ter a níveis baixos a insulina.
Durante o jejum terá como característica bioquímica: utilização de fontes de não carboidratos para a 
produção de energia, pode ser usado por exemplo lipídios. Alguns tecidos do corpo não conseguem utilizar 
essa fonte de energia, o encéfalo é um deles, ou seja, o sistema nervoso central não irá conseguir utilizar a 
energia s partir de lipídios, portanto, necessita de carboidratos e de glicose no sangue para que se 
mantenha funcionando. 
A produção de glicose a princípio pode ser retirada de 
estoques ( o fígado é um desses locais) estará 
armazenada sob a forma de glicogênio, em um 
processo de glicogenólise irá quebrar a molécula de 
glicogênio disponibilizando a glicose para o sangue. 
Em um estado de jejum prolongado, será necessário a 
produção de novas moléculas de glicose a partir de 
substâncias que não são carboidratos como lactato, 
alanina, glicerol - processo chamado de 
gliconeogênese. 
Em estado pós pranchão, há um aumento de 
carboidratos no intestino - que via de regra já iniciará a 
produção de peptídeos entéricos (GIP GLP1 / 
incretinas) que possuem a capacidade de estimular o 
pâncreas para que libere mais insulina. Logo após o 
aumento da glicose no sangue a insulina irá 
desencadear processos anabólicos a fim de armazenar o 
acúmulo de glicose. A forma de armazenamento da glicose a princípio será hepático e 
também muscular, portanto a insulina sempre vai tender a baixar os 
níveis de glicose, tanto aumentando a captação- aumentando o número 
de transportadores na membrana, aumenta o número de moléculas 
Glut na membrana dessas estruturas - como também irá estimular o 
processo de anabolismo - processo de sintetizar os polissacarídeos de 
armazenamento de energia. Eventualmente devido a algum excesso 
pode estimular o anabolismo de lipídios, favorecendo a formação do 
tecido adiposo. 
Síntese da insulina
A molécula da insulina, verdadeiramente é uma proteína, então a 
proteína insulina é um hormônio peptídico que ao ser sintetizado nas 
células beta, é sintetizado à princípio como uma cadeia polipeptídico de 
110 AA. A pré-proinsulina terá clivada (retirada do SP)após será 
enovelado formando a pró-insulina à espera de ser liberada para as 
células beta.
Após a liberação, ocorrerá a clivagem de dois pontos ( PC2 e PC1), 
gerando, então duas cadeias que não estão conectadas diretamente não 
por uma sequência de AA, mas sim por pontes de sulfeto.
Viviann Elise
Ao final das contas, a molécula de insulina é formada por duas cadeias peptidicas separadas: uma cadeia A 
de 21 AA; e uma cadeia B de 30 AA.
O peptídeo c (isolado na imagem) será importante para a avaliação da função pancreática no que diz 
respeito à liberação de insulina. Ele não é nada mais que um pedaço da insulina que foi liberado junto com 
ela de forma equimolar.
A insulina fisiológica não possui um tempo de meia vida longo, sua meia vida gira em torno de 5-10 minutos, 
pode ser dosada no sangue do nosso paciente, entretanto prefere-se dosar o peptídeo c, pois por possuir um 
tempo de meia vida maior, tem-se a capacidade de avaliar a capacidade secretória do pâncreas 
Alta quantidade de peptídeo C implica dizer que uma 
alta quantidade de insulina foi liberada.
Insulina plasmática 
Ao estado de jejum, há uma liberação sútil de insulina.
Ao estado pós-prandial, tem-se uma elevação da glicose no 
sangue, havendo uma liberação de insulina em Bólus, 
havendo um contra-ponto entre a insulina basal para a 
insulina liberada em bólus, é necessário ficar atento a essas 
duas medidas, pois à insulinaterapia deve-se objetivas as 
duas. 
Essa alta quantidade de ATP que é proporcional à alta quantidade de glicose que entra na célula irá inibir o canal 
de potássio que é sensível à ATP fechando-o. Acumulando assim o número de cargas positivas dentro da célula, 
resultando em uma alteração do potencial de repouso dessa célula que irá despolarizar. 
Nessa membrana, há canais que são se sensíveis à voltagem que ao despolarização da membrana irá se abrir 
como por ex o canal de Ca. A resposta da célula beta mediante a entrada de cálcio na célula é a liberação da 
insulina. 
A célula beta, como várias células do corpo 
possui transportador de glicose. 
Quando há muita glicose fora ocorrerá um 
aumento da entrada da glicose, essa glicose 
terá uma primeira enzima que metaboliza 
ela na célula que é a exoquinase que fará 
uma fosforilação da glicose que será 
metabolizada e transformada em energia 
em forma de ATP. 
Existem uma classe de hipoglicemiantes que bloqueiam o canal de potássio - SECRETAGOGOS.
Há fármacos que irão aumentar a secreção de insulina a exemplo a classe das sufonilureias 
Receptor de insulina
O receptor de insulina é do tipo quinase, possui um domínio extra-celular (alfa) e um domínio transmembrana 
(beta). Na imagem há duas subunidades que estão unidas por pontes de sulfeto, quando a insulina se conecta à 
subunidade alfa há uma aproximação das duas unidades transmembranas, essa união permite uma 
fosforilação mútua (autofosforilação).
A partir disso, essa fosforilação irá seguir uma cadeia, terá como sequência a fosforilação de substratos 
( substrato do receptor de insulina -IRS- que terá quando fosforilado irá fosforilar/ ativar várias proteínas e 
enzimas do citosol, resultando em seus efeitos).
Receptor de insulina No músculo estriado quando se tem o sistema PI3k ativado tem se 
um aumento da quantidade de glut na membrana, o aumento de 
transportadores glut na membrana da célula muscular aumenta a 
captação de glicose. 
Essa via é mais rápida, pois ela irá mobilizar um 
transportador que estava em vesículas na célula 
para a membrana.
O perfil de ação da insulina é variado e depende de seu local de 
atuação.
Classificação - tipos de insulina
Após o surgimento da tecnologia do DNA recombinante foi possível 
produzir a insulina humana. Feita a partir de um plasmídeo 
bacteriano que contenha uma informação genética capaz de 
produzir a cadeia A da insulina e coloca-se em uma bactéria.
Logo após, pega-se outro plasmídeo que possua informação genética responsável pela produção da cadeia B da 
insulina - tanto a cadeia A como a B são cadeias peptidicas - além de introduzir o gene, também é introduzido o 
gene de resistência ( tratam com antibióticos para eliminar as bactérias que são sensíveis). Ao final, purifica-se os 
peptídeos A e B dessas duas populações de bactérias e unir na insulina, formando a insulina humana. 
As insulinas são classificadas de maneira geral em ação curta 
e em ação longa, nesses dois tipos de classificação existem sub-
divisões. A insulina regular, é de ação curta, geralmente tem 
seu efeito em 30-40 min, existem insulinas de ação curta que 
iniciam sua ação em 5-10 min - é o caso da Asparte, Gulisina, e 
Lisping. Portanto, pode-se dizer que as que tem seu efeito de 
5-10min são insulinas de ação muito rápida.
Inicia-se muito rápido, porém a duração do seu 
efeito é menor. 
Nas de ação longa, tem-se as insulinas de ação muito lentas que 
demoram muito mais para produzirem o seu efeito e que não 
possuem pico plasmático, apenas aumentam até atingir o platô 
e fica nesse platô durante horas e após um bom tempo decaí, 
são elas: Determir, Glargina, Degludeca. 
De modo geral: 
1. Insulina regular 
- idêntica à insulina humana, em estrutura sendo ela organizada em hexâmeros em solução aquosa. 
- Ao injeta-la no tecido subcutâneo, há uma absorção de cerca de 30- 45 minutos, é considerada de ação 
rápida e por isso seu uso geralmente é feito antes da refeições, portanto, é uma insulina para produzir uma 
concentração em bolus. 
- sua vantagem: possibilidade de administração por via endovenosa ou intramuscular ( emergencial 
principalmente).
- nomes comerciais: Humolin e Novolim 
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Bay
2. Insulina NPH
- A insulina regular fora adotada paraproduzir NPH, é feita a precipitação da insulina humana com zinco e 
protamina em tampão fosfato, produzindo uma suspensão. Essa suspensão terá como consequência uma 
duração de efeito mais longo, pois demora mais tempo parar ser absorvido.
- Considerada de ação mais prolongada, será utilizada para manter níveis basais. 
- via subcutânea 
OBS: 
Para mudar os aspectos farmacocinéticos da insulina mexeram na estrutura da insulina.
Para produzir a insulina Lispro, foi invertida a 
Lisina na posição 29 da cadeia B com a prolina na 
posição 28 da mesma cadeia, essa inversão faz com 
que houvesse mudança farmacocinética para uma 
absorção muito mais rápida.
Para produzir a Detemir, foi conjugada a lisina na 
posição 29 com o ácido graxo, essa conjugação 
determinou uma farmacocinetica muito mais longa, 
pois ele conjuga com proteínas plasmáticas 
Para produzir a Glulisina, a lisina foi trocada por 
um ácido glutâmico e na posição 3 da cadeia B foi 
invertido uma lisina por uma asparagina, o que 
determinou uma cinética muito mais rápida 
comparada com a molécula de insulina original.
Apesar de todas as mudanças no fármaco, a única cisa que não se pode ser alterada é a farmacodinâmica 
Insulinas ultrarrápidas
- Dissociam-se em monômetros da mesma forma que a insulina regular, porém a velocidade dessa 
dissociação é muito mais rápida.
- Lispro ( Humalog) e Asparte ( Novolog) 
- sua vantagem em relação a insulina regular é que pode ser usada imediatamente antes da refeição. 
Insulinas ultralongas 
- Glargina
 - é uma solução verdadeira em um ph ácido - 4 - esse ph estabiliza o hexâmero.
 - ao ser injetada no tecido subcutâneo há uma agregação que resulta em uma absorção mais lenta. 
 - não se pode misturar a Glargina com outras insulinas devido a incompatibilidade de PH 
 - geralmente é administrada uma vez ao dia para poder produzir a concentração basal de insulina
- Detemir
 - insulina modificada: possui adição de ácido graxo, isso possibilita para que ela se ligue á albumina o 
que determina um tempo de meia vida maior
 - posologia: 1 ou 2x ao dia.
Comparação da ação de vários tipos de insulina:
- Regular começa a exercer o seu efeito de forma relativamente rápida, irá atingir um pico plasmático de 
3-4horas e ao longo do dia seu efeito decai.
- Na NPH, o gráfico fica um pouco mais achatado, seu efeito demora um pouco mais para acontecer, mas dura 
um pouco mais de tempo. A NPH é dita como imprevisível, pois possui um certo problema de 
reprodutibilidade, isso é um dos fatores que limita muito o seu uso, quando comparada as outras lentas que 
se tem à disposição (glargina determir).
- Na glargina e na Determir praticamente não existe pico, são fármacos que que aumentam a concentração 
plasmática se mantém em uma concentração baixa ao longo do dia e quando chega perto de seu tempo de 
meia vida depurá-lo a concentração do fármaco vai decaindo até sumir. São fármacos ideais para a 
manutenção dos níveis basais, entretanto, para uma concentração em bolus, as ultrarrápidas são melhores 
( Asparte, Lispro, Glulisina) 
Conseguem iniciar sua ação de forma instantânea e tem um efeito proeminente de forma 
rápida e também cessam seu efeito de forma rápida, ideias para utilização prandial.
Insulinas bifásicas 
- quando se tem associação de mais de um tipo de insulina.
- Ex: 
1. Insulina NPH + Regular 
- 70% de NPH + 30% de regular
- para manter uma concentração basal de insulina e ao mesmo tempo produzir uma concentração 
em bolus para aquela refeição em que o indivíduo fará uso. 
2. Insulina Lispro protamina + insulina Lispro 
- ao precipitar a insulina com essa protamina, torna a absorção dela mais lenta e associa ela a uma 
Lispro que possui ação rápida.
Sistema de infusão contínua de insulina - SICI
- tende a melhorar a qualidade de vida dos indivíduos 
- permite uma infusão constante de insulina de acordo com a necessidade, geralmente, nas bombas de 
infusão encontra-se insulinas rápidas. Ele mantém uma liberação de baixos níveis de insulina rápida 
durante o dia - mantém o nível basal - mas ao momento em que o indivíduo for ter a refeição ou for 
realizar alguma atividade que demande níveis maiores de insulina, ela libera uma maior quantidade, 
produzindo o pico.
Produz uma atividade semelhante à 
de um pâncreas 
Insulinas rápidas 
tipo Lispro, Asparte, 
glusinas 
Uso clínico 
DM1 e Insulinoterapia
- DM1 o indivíduo não tem capacidade de produzir a sua própria insulina, para esse indivíduo o tratamento é 
mandatório, ou seja, imediato. Já que o indivíduo não consegue produzir, temos de prover para ele da forma 
mais semelhante possível ao que a fisiologia pede - nível basal e concentração em bolus ao momento da refeição.
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Obs: adolescentes ou menores de 5 
anos de idade são os dois principais 
picos de DM1.
A terapêutica fundamental no DM1 é a insulinoterapia que terá um esquema intensivo - esquema com alta 
quantidade de administrações ou com necessidade de reposição extrema de insulina - essa insulinoterapia é feita 
na associação de uma manutenção da concentração da insulina basal com a insulina em bolus. Pode ser feito com 
múltiplas aplicações ao dia ou com o SICI, aliado a insulinoterapia tem que ter: terapia nutricional com contagem 
de carboidratos, automonitorização - 4 a 6x por dia - prática regular e planejamento de atividade física, tudo isso 
irá dar ao indivíduo um bom controle metabólico e irá postergar algumas complicações crônicas advindas do 
descontrole ( hipoglicemia noturna por ex) 
Dose diária total: 0,5 a 1 U/kg/dia alguns indivíduos necessitam de doses maiores para manter o equilíbrio 
metabólico. 
Dose diária dependente de:
 - idade
 - estágio puberal
 - duração e fases do diabetes 
 - estado do local de aplicação da insulina ( presença de lipodistrofias) 
 - ingestão de alimentos 
 - prática e intensidade da atividade física 
 - intercorrências ( infecções e dias de doença) 
No gráfico temos…
Nesse esquema temos o menos intensivo, 
nele tem-se NPH 2x ao dia ( antes do 
desjejum e depois do jantar 
praticamente) essas duas NPH mantém o 
nível basal, no gráfico, temos também 
duas possibilidades para fazer a 
concentração em bolus - tanto um 
análogo da insulina, que pode ser uma 
ultrarrápida ou uma regular. 
DM2 e insulinoterapia 
Normalmente o tratamento da DM2 não irá iniciar com insulina, é iniciado com terapia com hipoglicemiante 
oral, contudo no DM2 ocorre perda progressiva da reserva secretória de células beta o que resulta em 
aumento progressivo da utilização terapêutica de insulina exógena ao longo da sua história natural. 
A insulina pode entrar no esquema terapêutico logo ao diagnóstico em casos que se apresentam com alto grau 
de descompensação metabólica. 
No que diz respeito ao emprego terapêutico em paciente com DM2, há duas características importantes das 
preparações insulínicas, além de sua cinética:
 - a estabilidade farmacocinética e farmacodinâmica intraindividual
 - a solubilidade da preparação se em suspensão ou em solução 
Formas de tratamento do DM2 com insulina: 
 - insulina basal em tratamento combinado com hipoglicemiantes orais: método mais comum; indivíduo com 
uso de associação de hipoglicemiantes e mesmo assim não controla a alteração metabólica por isso institui-se a 
insulina basal. Dose inicial: 0,2 a 0,3 UI/kg/dia - totalizando 15 a 20 UI/ dia 
- insulina basal-plus com ou sem hipoglicemiantes orais: envolve a adição de uma ou mais doses de insulina 
prandial em comparação ao anterior ( que tinha apenas uma insulina basal). Pois nesse caso, apenas a insulina 
basal não irá adiantar, tem de administrar insulina basal e uma prandial (ultrarrápida), ao invés de manter o 
medicamento o que está sendo feito é uma troca do medicamento pela insulina - processo de transição para a 
insulinização plena, começa-se a aumentar o esquema de insulinoterapia - eventualmente, pôde-se ter a 
necessidade de retirar o medicamento que o paciente estava em uso ( secretagogo sem funcionar, devidoao 
hipoglicemiante não está sendo eficaz).
- insulina basal-bolus: DM2 será tratado como DM1, ou seja, não produz insulina, sendo assim será necessário a 
remoção dos secretagogos e fazer a reposição da insulina, é utilizada uma insulina de longa duração + três ou 
quatro doses de insulina de ação curta por dia. Tem-se com isso, a manutenção basal dos níveis de insulina e os 
picos da insulina em bolus. Esse esquema deve ser evitado ao máximo em pacientes com DM2, eventualmente, 
tem-se a necessidade desse tipo de tratamento no paciente em que se nota uma etiologia autoimune ( diabetes 
latente autoimune em adultos LADA)