AULA 4 - Quimioterapia Antimicrobiana

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Quimioterapia Antimicrobiana
Mariana Cezar Lopes – 104C Microbiologia – Aula 4
INTRUDUÇÃO
Sempre que falamos de terapia antimicrobiana, estamos nos referindo aos componentes que serão usados para o controle de uma população bacteriana in vivo. Além das terapias existem outras formas de controlar o crescimento bacteriano como por exemplo a temperatura, PH, ultravioleta entre outro. Porém, essas metodologias já não podem ser utilizadas para o tratamento para terapias in vivo.
Antibiose:
“Processo natural de seleção pelo qual um ser vivo destrói um outro para assegurar sua sobrevivência”
Antibiose nada mais é do que a capacidade que alguns microrganismo na natureza possuíam, de produzir componentes que podiam destruir outro microrganismo, assegurando assim a sua sobrevivência naquele ambiente, reduzindo a competição por substrato e mantando assim a sua viabilidade. Então essa processo, de produção de componentes para eliminar ou inibir determinado microrganismo, é algo natural.
Ou seja, este é um processo natural em que microrganismos (principalmente microrganismo ambientais) produzem substancias, ditas antibióticas, que vão atuar selecionando ou por inibição ou por morte algum indivíduo que esteja fazendo parte daquela comunidade microbiana.
Como por exemplo o Penicillium notatum, que é um fungo produz, naturalmente, uma substancia com atividade macrobiótica, a penicilina. A partir dessa descoberta os pesquisadores e microbiologistas começaram a estudar cada vez mais, diferentes microrganismos, para utilizar do mecanismo da antibiose, para atuar controlando infecções bacterianas. Esse processo de busca por microrganismos que produziam esses componentes de forma natural, ao longo da história, foi o primeiro avanço na terapia de infecções causadas por bactérias. 
Os fármacos utilizados na terapia antimicrobiana podem ser classificados de 3 maneiras:
· Naturais
· Semissintéticos: a indústria farmacêutica a partir do reconhecimento da produção desses componentes começa a fazer alterações nessas moléculas, inserindo alguns grupamentos que vão ampliando o espectro de ação desses fármacos.
· Sintéticos: não tem ligação com o processo de antibiose, foram 100% desenvolvidos em laboratório.
O termo correto é ANTIMICROBIANO, porque os agentes antimicrobianos envolvem tanto os fármacos naturais, quanto sintéticos e até os semissintéticos, que atuam inibindo o crescimento de microrganismos. Ao antimicrobianos atuam sobre vírus, bactérias e fungos cada um com sua especificidade.
EFEITOS DOS AGENTES ANTIMICROBIANOS NO CRESCIMENTO
QUANTO A AÇÃO:
Bacteriostático: são os antimicrobianos que inibem o crescimento das bactérias, impedindo que elas se multipliquem, fazendo com que o número de células se mantenha constante, de modo que os sistema imune possa contrapor aquele processo infeccioso. 
O tipo de interação dos antimicrobianos bacteriostáticos nos alvos das células bacterianas é uma ligação do tipo fraca, reversível, uma vez que esses antimicrobianos se ligam dentro de uma concentração adequada, e partir do momento que não existe mais essa concentração o antimicrobiano se desliga.
Ex.: clorofenicol, eritromicina, clindamicina, sulfa, tetraciclinas, etc.
Bactericida: são os antimicrobianos que levam a morte das bactérias. Essa é uma interação extremamente forte e irreversível, uma vez que o antimicrobiano se liga ao sitio alvo da célula bacteriana, ele a leva a morte.
Ex.: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos, vancomicina, entre outros.
· Dentro destas existem os Bacteriolíticos que levam as bactérias a morte por lise dessas células.
ATIVIDADE ANTIBACTERIANA
CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA MÍNIMA (CIM)
É a concentração mínima daquele fármaco capaz de fazer com que o antimicrobiano desenvolva a sua ação, seja ela bactericida ou bacteriostática.
No gráfico A temos um antimicrobiano com ação bacteriostática, na presença da concentração inibitória mínima ocorre a contagem de células bacterianas vai se manter constante, ou seja, nesse caso a contagem de células totais e a contagem de células viáveis permanece igual, isso porque o bacteriostático apenas inibe o crescimento de bactérias. Quando este é removido a contagem volta a subir, porque as bactérias voltam a se multiplicar. 
No gráfico B temos a ação de um antimicrobiano dito bactericida, os quais matam as células bacterianas. Logo, a influência de sua entrada na concentração inibitória mínima fara com que a contagem total de células mantenha-se estável, porque essa contagem está relacionada com a presença de células integras, porque este tipo de antibacteriano mata as células sem levar a lise, em contrapartida, a contagem de células viáveis cai absurdamente, porque essas bactérias não estão viáveis, elas morreram.
No gráfico C, com a presença dos antimicrobianos que tem ação de bacteriolíticos, que é um bactericida que levam as bactérias a morte pelo mecanismo de lise, ocorrerá a diminuição tanto da contagem de células totais, quanto da contagem de células viáveis, já que eles, ao lisarem aquela célula bacteriana, fazem com que ela perda a sua estrutura primaria.
Então de acordo com a característica de cada antimicrobiano, seja ele bactericida, bacteriostática ou bacteriolítica, ele vai influenciar de forma distinta a contagem das células bacterianas dentro do hospedeiro. 
QUANTO AO ESPECTRO DE AÇÃO
Esta relacionado ao escopo de microrganismos que são suscetíveis a ação da droga, ou seja, sobre quais grupos ele vai atuar. 
· ESTREITO: grupo de antimicrobianos que atuam somente sobre um grupo de bactérias especificas (ou Gram + ou Gram -)
Ex.: Penicilina G para Gram-positivos
· AMPLO: grupo de antimicrobianos que atuam tanto sobre bactérias Gram - quanto sobre Gram+ 
Ex.: Tetraciclinas - Gram-positivos e negativos
Obs.: é importante frisar que essa classificação de espectro está relacionado ao grupo bacteriano que o antimicrobiano atua, não tendo relação com a potência ou eficácia do fármaco.
Para um antimicrobiano atuar por exemplo no citoplasma, inibindo a síntese proteica, ele tem que ser capaz de atravessar a porina. Por isso muitas bactérias Gran- acabam sendo resistentes naturalmente a alguns antimicrobianos.
CARCATERISTICAS DESEJAVEIS
· TOXIDADE SELETIVA: 
É a capacidade que um fármaco tem de atuar de forma seletiva, sobre a bactéria, reduzindo assim os efeitos colaterais sobre o paciente e sem causar dano adverso as células do hospedeiro. Quanto maior a toxicidade seletiva melhor, inibindo o risco de efeitos colaterais.
· PREFERENCIALMENTE BACTERICIDAS: 
O bacteriostático vai inibir o crescimento da célula bacteriana permitindo que o sistema imune atue. Então dependendo da resposta imunológica (se o paciente estiver imunodeprimido, por exemplo) ele não terá um efeito tão benéfico, por isso muitas vezes acaba se utilizando uma ação preferencialmente bactericida.
Mas estes podem matar a célula bacteriana ou lisa-las. Logo, quando falamos dos bacteriolíticos, deve ser levado em consideração alguns componentes como qual tipo de infecção e qual tipo de agente envolvido naquele processo.
Ex.: em uma infecção é causada por Gram- ou quando temos uma sepse os antibacterianos bacteriolíticos não são aconselhados, porque ele vai lisar a membrana externa e vai liberar o lipídeo A, o qual compõe o LPS. Esse lipídeo A tem atividade endotóxica, podendo matar o paciente por choque tóxico.
· BAIXOS NÍVEIS DE RESISTÊNCIA: 
O ideal é que o antimicrobiano não tenha uma alta taxa de resistência espalhada na população bacteriana para que haja um sucesso terapêutico. Ou seja, na prática, geralmente se opta por componentes que não apresentam uma alta resistência.
· ANTI-ALÉRGICO
· SOLUBILIDADE EM ÁGUA E FLUIDOS ORGÂNICOS: 
Todo fármaco possui uma farmacodinâmica e uma farmacocinética, que permitem uma melhor dispersão e disponibilidade desses componentes no organismo daquele paciente. Assim, alguns vão atuar melhor no sistema urinário, reprodutivo, ação tópica, etc. dependendo da sua característica dedifusão.
· ESTABILIDADE.
CUIDADOS A SEREM OBSERVADOS NA ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO DE ELEIÇÃO
CRITÉRIOS CLÍNICOS, EPIDEMIOLÓGICOS E MICROBIOLÓGICOS:
· Sítio da Infecção, avaliando se determinado antimicrobiano é capaz de atuar nele, levando em consideração os fatores farmacocinética e farmacodinâmica.
· Características do microrganismo, fazendo uma terapia antimicrobiana sempre embasada no resultado de cultura e antibiograma.
· Custo, que pode ser variado.
· Disponibilidade, levando em consideração, principalmente, a biodisponibilidade. 
· Função hepática e renal, porque a maioria dos fármacos tem ou metabolização renal ou metabolização hepática. Então ao escolher determinado medicamento (não só em relação a antimicrobianos) tem que se ter em mente, que não pode sobrecarregar nenhum órgão que já apresente um problema, por conta da metabolização desses fármacos.
Ex.: metabolismo de metabolismo hepático: Metronidazol e rifampicina.
Ex.: medicamentos de metabolismo renal: penicilinas, tetraciclinas, vancomicina, ciprofloxacina e teicoplanina.
MECANISMO DE AÇÃO
Os mecanismos de ação dos antimicrobianos podem atuar em diferentes estruturas e níveis na célula bacteriana. 
O antimicrobiano pode inibir a duplicação do material cromossômica ou transcrição, ou seja, ele pode inibir tanto a multiplicação de célula, que se inicia com o processo de duplicação do DNA, quando o processo de síntese proteica, uma vez que inibe a transcrição que é a primeira etapa dele. 
Pode inibir a atuação de enzimas que produzem sustâncias essenciais ao metabolismo. Então, a partir do momento, que bactérias produzem componentes que vão inibir a atuação dessas enzimas, o metabolismo delas será prejudicado, ou seja, com a impossibilidade de produzir esses componentes seu metabolismo será diretamente danificado por conta dessa ação.
Podem causar danos a membrana plasmática, que é importante para o transporte de moléculas, para a seletividade dos componentes que vão entrar na célula. Esses danos tem como consequência a morte da bactéria. 
Faz a inibição da síntese de proteínas atuando agora na tradução, ocorrendo a inibição da ação dos ribossomos, do RNA transportador, da formação da cadeia de polipeptídica, que traz a ligação dos aminoácidos correspondentes.
Além da inibição da parede celular, que é uma estrutura típica de bactérias e uma vez inibida, ocorre toda uma fragilidade celular, comprometendo então a estrutura da célula bacteriana.
Então, quanto ao mecanismo de ação, temos alguns grupos específicos de antimicrobianos que atuam sobre estes, por exemplo os citados abaixo:
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
A inibição da síntese da parede celular é um dos principais alvos dos antimicrobianos, que atuam, de uma forma geral, nas diferentes fazes do processo de formação da parede celular, que é formada pelos ácidos n-acetilmurâmico e n-acetilglicosamina, que são ligados entre si, partindo de cada molécula de NAM tem uma cadeia de tetrapeptídeos, tendo, assim, a formação desse arcabouço, além disso esse processo também envolve procedimentos citoplasmáticos, membrana rios e processos extracelulares. 
Então esses componentes podem atuar inibindo diferentes vias, permitindo que ao final do processo a parede celular não seja, de fato, produzida ou que seja produzida de forma ineficiente, como no caso dos Beta-Lactâmicos.
Beta-Lactâmicos: são a principal classe de antimicrobianos utilizados na rotina terapêutica, que atuam tanto em Gram+, quanto em Gran- e que tem a presença do anel beta-lactâmico. Esses componentes tem como mecanismo de ação a inibição da proteína transpeptidases (PBPs), que realiza as ligações entre as cadeias de tetrapeptídeos, por pontes cruzadas, dando a parede maior estabilidade. Sem as PBPs, as pontes cruzadas não são formadas, então, só final do processo, ocorre a produção de uma parede celular defeituosa, que é mais suscetível. Além disso, quando o antimicrobiano se liga a proteína, ele ativa a produção de auto enzimas, que levam a destruição do peptídeo glicano danificado. Dentro dessa, temos:
· Penicilinas: a própria penicilina, amoxicilinas.
· Cefalosporinas: podem ser de 1°, 2°, 3° e 4° geração.
· Monobactâmicos: aztreonam.
· Carbapenêmicos: dorapeném, meropeném, ectopeném, imepeném. 
Polipeptídio
· Bacitracina 
Classe das Fosfomicinas
· Fosfomicina 
Glicopeptídeo
· Vancomicina 
INIBIÇÃO SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Fluoroquinolonas: são inibidores da DNA topoisomerase II (girase) e da topoisomerase IV, que são enzimas importantes para a síntese de ácidos nucleicos. Para muitas bactérias gram-positivas, a topoisomerase IV é a atividade principal inibida pelas quinolonas. Em contraste, para muitas bactérias gram-negativas (E. coli), o principal alvo das quinolonas é a DNA-girase.
Nitroimidazóis: inibem seletivamente várias oxidases sendo eficaz no tratamento das infecções por anaeróbios. 
Ex.: Metronidazol.
Nitrofuranos: são substâncias de amplo espectro que inibem essa síntese e são amplamente utilizadas como promotores de crescimento em animais (risco de desenvolver resistência, por conta do uso indiscriminado). São antimicrobianos ministrados na alimentação dos animais, deixando os animais menos suscetíveis a infecções, como medida profilática. 
Ex.: furazolidona, nitrofurazona, furaltadona, nitrofurantoína e nifursol.
Rifampicina: que age ligando-se e inibindo a RNA polimerase DNA dependente das células procarióticas.
INIBIÇÃO DA SÍNTESE PROTEICA
Como existem diferentes etapas relacionadas a síntese proteica, por isso tem uma grande variedade de antimicrobianos que atuam inibindo essa via em diferentes domínios e componentes. 
Então pode atuar: 
· Inibindo a subunidade menor do ribossomo.
· Inibindo a subunidade maior do ribossomo.
· Inibindo a ação do RNA transportador.
· Inibindo a formação da cadeia polipeptídica.
· Inibindo a transcrição de DNA em RNAm.
· Explorando as diferenças estruturais entre as células eucariotas e procariotas, principalmente se levarmos em consideração a composição dos ribossomos que é diferenciada entre os dois tipos de célula. 
É importante lembrar que as proteínas são vitais para o funcionamento celular, dessa forma tudo antimicrobiano que atua inibindo a síntese proteica vai gerar uma dano muito sério para a célula bacteriana. 
Como exemplo desse antibacterianos temos a Tetraciclinas e Cloranfenicol que são de amplo espectro, Aminoglicosídeos, que atuam apenas sobre Gram-, outros grupos como os Macrolídeos, Lincosamidas e Estreptograminas (MLS), que atuma sobre os Gram+ e Micoplasma.
INIBIÇÃO NA SÍNTESE DAS PURINAS E ÁCIDO FÓLICO
O ácido fólico é um precursor essencial para formação as purinas, que são bases nitrogenadas adenina e guanina que compõe o DNA. E sua inibição ocorre por análogo de fator de crescimento, chamado sulfa. 
Ao ligarmos essa enzima ao ácido para-aminobenzóico ocorre o processo de formação do ácido fólico, que é um dos percursores para a síntese das purinas. Porem quando temos a presença de um análogo, que neste caso é a sulfa (antimicrobiano), que tem estrutura semelhante ao PABA, porem tem uma função completamente distinta, pois atua no controle desse processo, ela se liga a enzima de forma que o componente gerado não seja um percursor do acido fólico. 
Então a sulfa compete com o PABA formando uma produto que não é viável impedindo a formação desse componente do ácido fólico, que é utilizado na síntese das purinas.
As sulfas tem ação bacteriostática, ou seja, vão inibir o crescimento daquele microrganismo e, geralmente, são associadas a um outro antimicrobiano, o trimetropim. Essa combinação é chamada de clotrimoxasol ou SUT.
ATUAM EM MEMBRANAS CELULARES
Os componentes que atuam em membranas celulares são bactericidas, pois desestabilizam a membrana levando a lise da célula bacteriana. Eles tem alta toxicidade, tanto nefrotóxica quanto neurotóxica, isso porque a composição das membranas das células procariotas (célula bacteriana) e eucariotas (hospedeiro – ser humano) são semelhantes. Então estas não tem toxicidade seletiva, atingindo tambémo corpo do hospedeiro, sendo recomendados na maioria das vezes para uso tópico, ou seja, em superfícies, dermatites, infecções oculares, de ouvido. Porém, atualmente, tem acontecido tanta resistência há diferences classes, que muitas vezes esses antimicrobianos que atuam em membranas são a única opção. 
Obs.: na pele não temos tantos efeitos colaterais porque a superfície da pele é queratinizada.
Obs.: esse tipo de medicamento sempre vai ser a última escolha e só em casos extremos.
As polimixinas são polipeptídios cíclicos ligados por uma cadeia de ácido graxo. 
Esse antibiótico vai se inserir na membrana celular da bactéria e interagir com os lipopolisacarideos e fosfolipídios da membrana externa, produzindo um aumento da permeabilidade e eventual morte da célula bacterina. Então a partir dessa combinação e desse dano relacionado a permeabilidade da membrana, este ficará defeituosa, levando a morte da bactéria. 
RESISTÊNCIA BACTERIANA
Cada vez mais estão sendo formadas células resistentes, ou seja, bactérias que não respondem ao tratamento por apresentarem resistência aos mesmos. Isso funciona da seguinte maneira:
· Um paciente com um processo infeccioso de origem bacteriana e é ministrado um antimicrobiano para o controle daquela infecção, se essas bactérias são resistentes elas continuam viáveis e se multiplicando, então aquela antimicrobiano não foi efetivo. Nesse caso, ao final do processo ocorre um agravamento da infecção, um vez que o antibiótico não fez efeito.
PASSIVA
Não está relacionada diretamente a uma informação genética por conta de um antimicrobiano, ou seja, a bactéria não desenvolveu determinada estrutura para ser resiste ao antimicrobiano, ela tem essa estrutura ou está em determinado ambiente que favorece que ela seja resistente a determinado fármaco.
· Evasão de endósporos: as bactérias produzem esporos devido a uma alteração no meio com o objetivo de se manterem viáveis, para quando o meio voltar a ter as condições adequadas elas possam continuar vivas. Com a formação dos endósporos a célula que está metabolicamente inativa (dormente) não sofre a ação dos antibióticos. Essa resistência é uma ação secundária, é uma consequência do processo de esporulação por condições ambientais ruins.
· Membrana externa de Gram-negativas: é um componente estrutural por conta dela muitos antimicrobianos não conseguem atravessa-la e atuar em seu sitio alvo.
· Formação de granulomas/abscessos: com a sua formação, as bactérias acabam sendo protegidas por tudo o componentes fibroso ou tecido que envolve ela naquele granuloma ou abcesso. Então eles tendem a prejudicar ou, até mesmo, impedir a difusão do antimicrobiano até o ponto focal da infecção.
· Formação de Biofilme: está relacionada com a capacidade que a bactéria possui de produzir essa componente, que vai permitir que elas se tornem resistentes, pois permite que ela se agregue e tenha que ser extraída de forma manual. Então o antimicrobiano vai ter a sua perfusão prejudicada, por isso as células que produzem esse componente acabam sendo resistentes por conta da estrutura do biofilme.
Para que ocorra a formação do Biofilme é preciso bactérias tem que ter a capacidade de se aderir a superfícies, tanto em vivo quanto em vitro, ou seja, que possam se aderir tanto no hospedeiro quanto em outros componentes como cateteres intravenosos, respiradores e entre outros equipamentos que estejam em contato com o paciente. Essas se vão se aderir a determinada superfície, onde vão produzir uma matriz de polissacarídeos, por exemplo, e a partir daí novas bactérias serão recrutadas, aumentando a produção de matriz, promovendo o crescimento do biofilme maduro. Com isso essas bactérias são protegidas do ambientes externo por conta dessa matriz extracelular e dessa população bacteriana que produz o biofilme. 
Após determinado tempo ele começa a se desfazer e as bactérias vão para um novo ambiente, uma vez que as estruturas relacionadas a nutrição e produção de componentes tóxicos já está prejudicando o biofilme.
RESISTÊNCIA BACTERIANA ADQUIRIDA
Está diretamente relacionada ao combate da ação dos antimicrobianos. As bactérias codificam a informação genética que elas tem para alterar os mecanismos de ação, impedindo que o antimicrobiano seja eficaz.
CROMOSSÔMICA OU EXTRACROMOSSÔMICA: são informações ligadas ao material genético, que vão produzir componentes alterados ou que vão inativar o fármaco.
Existem 3 tipos básicos de resistência bacteriana adquirida:
· Destruição direta ou modificação do composto;
· Prevenção da interação do fármaco com o alvo;
· Efluxo do antimicrobiano para fora da célula
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERINA:
A alteração da permeabilidade: o material genético da bactéria faz com que ela produza uma membrana que tem uma alteração em sua permeabilidade para aquele antimicrobiana. Então essa impede que o fármaco entre na célula bacteriana, e consequentemente, que ele se ligue ao seu alvo, com isso ele passa a ser ineficaz. 
No mecanismo enzimático a bactéria sintetiza uma enzima que vai atuar sobre o antimicrobiano inativando-o antes dele se ligar ao seu alvo.
Na bomba de efluxo o antimicrobiano consegue entrar, mas ele não consegue ficar em uma concentração ideal, porque a bactéria codifica proteínas com a característica de bomba de evasão, que o capta jogando-o para fora. 
Outro componente está relacionando com a alteração do sítio de ação, então essa bactéria produz uma proteína alterada, diferente da produzida anteriormente, com isso o mecanismo antimicrobiano, de reconhecer a de uma proteína que tem que ter uma complementariedade, com a produção de uma proteína diferenciada o antimicrobiano com consegue reconhece-la, não conseguindo se ligar e desenvolver o processo de inibição ou morte da célula bacteriana. 
CROMOSSÔMICA: está relacionada principalmente as mutações que acontecem muito as acaso (em uma escala de 10-12 a 10-7), sendo muito rara.
EXTRACROMOSSÔMICA: está envolvida, principalmente, no processo de conjugação e relacionada ao compartilhamento da estrutura de resistência, na maioria das vezes, plasmídeos que carreiam essas informações, ou seja, pela aquisição desse material genético por algumas estirpes de bactérias que possuem a capacidade de conjugar. 
Então quanto essa questão da disseminação da resistência, temos o plasmídeo R e a partir da transferência deles a bactéria vai apresentar tanto uma resistência simples, que é apenas uma classe de antimicrobianos, quanto múltipla, a diferentes classes.
Ex.: o plasmídeo R100 produz uma multirresistência
IMPORTÂNCIA DE ESTUDAR A RESISTÊNCIA BACTERIANA
Esta é uma questão de interesse mundial, porque ela aumenta o risco potencial de óbito ou sequelas, por conta dessa multirresistência e por não conseguirmos acompanhar com o tratamento as infecções causadas por esses agentes. 
Temos que levar em consideração que tem alto custo para o desenvolvimento de novas opções terapêuticas, não sendo fácil, rápido ou barato. 
Existem diferentes etapas devem ser seguidas para que um fármaco seja liberado para consumo humano, podendo demorar de 10 a 20 anos para que seja liberado. 
Alguns estudos falam que para eliminar uma determinada informação genética de resistência da população bacteriana, seria necessário ficar muitos anos sem utilizar aquela base até a bactéria entender que aquela informação é desnecessária e para de produzir.
DE ONDE SURGEM AS SUPERBACTÉRIAS?
As superbactérias surgem por Pressão de Seleção Positiva que é a utilização indiscriminada de antimicrobianos em Medicina Humana e Veterinária.
· Adição em rações e água contaminando os derivados (carne, leite, ovos) e o ambiente.
· Prescrição terapêutica inadequada baseada no empirismo (achismo).
A pressão seletiva acontece quando dentro de população bacteriana existe alguma que é resistente, com a utilização de um antimicrobiano as bactérias sensíveis são eliminadas e as resistentes são selecionadas. Após o uso desse fármaco a composição das células bacterianas passa a ser diferente, fazendo com que a maioria das bactériassejam resistentes e a minoria sejam sensíveis. Então, levando em consideração que as bactérias tem a capacidade de compartilhar informação, essas bactérias sensíveis conseguem ganhar essa informação de resistentes.
Dessa forma ocorre o mecanismo de resistência, ou seja, a partir da seleção positiva que ocorre devido ao uso indiscriminado do antimicrobiano, que vai selecionar as bactérias resistentes e reduzir o número de bactérias sensíveis. 
Para limitar a dispersão desse resistência deve-se fazer uma pressão seletiva negativa por meio de:
· Adoção de Medidas Restritivas ao uso indiscriminado na agroindústria;
· Uso consciente (médicos, veterinários, dentistas, comunidade);
· Utilização racional: Prescrição embasada no diagnóstico laboratorial;
· Critérios na eleição de fármacos;
· Isolamento de doentes portadores de bactérias resistentes.
TERAPIA ANTIMICROBIANA
Uso de antimicrobianos não substitui o diagnóstico adequado da doença, por isso devem ser considerados os diferentes nichos bacterianos das doenças.
Para um tratamento seja é eficaz é necessário a compreensão da etiologia e patogênese da doença para estabelecimento de uma terapia antimicrobiana direcionada e seletiva, que é obtida pela investigação da bactéria causadora da infecção.