Antimicrobianos: Conceitos e Histórico

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Antimicrobianos
Termos importantes para a aula 
• O que é um antimicrobiano? 
- É uma molécula capaz de inibir/matar um microrganismo de forma seletiva, sem afetar as células do hospedeiro. Ao longo de toda a humanidade foi buscada uma solução para o problema das infecções, pois possuíam elevadas taxas de letalidade. Durante toda a história sempre foi um problema muito sério. Tratar uma infecção é difícil, matar uma bactéria não. O problema encontra-se em acabar com a infecção sem afetar as células do hospedeiro que a possui. Isso foi resolvido quando o primeiro antimicrobiano foi desenvolvido: Penicilina. Primeira molécula que mata as bactérias causando danos mínimo para a pessoa. 
- Alguns conceitos importantes: 
Seletividade: capacidade de matar os microrganismos sem afetar as células do hospedeiro;
Infecção: Invasão de tecidos de um hospedeiro por microrganismos capazes de provocar doenças; multiplicação de microrganismos desencadeando uma resposta do hospedeiro. 
Espectro de ação: grupo de microrganismos sobre o qual determinado antimicrobiano atua. Amplo espectro: muitos microrganismos são afetados, gram positivos e gram negativos, por exemplo. Espectro estreito: atua sobre poucas espécies de microrganismos. 
Antimicrobiano de escolha: É o mais eficaz, menos tóxico e com melhor custo-benefício para o tratamento de uma determinada infecção. 
Resistência: capacidade que a bactéria desenvolve de sobreviver mesmo na presença do antimicrobiano. Isso é um problema, pois elas não respondem mais ao tratamento. Quando isso acontece tem que usar tratamentos alternativos, que costumam ser caros, não tão efetivas e mais tóxicas (efeito nocivo as células do hospedeiro).
Toxicidade: efeito nocivo de uma molécula sobre as células do hospedeiro. 
Bactericida: é o antimicrobiano que mata a bactéria destruindo alguma estrutura celular. 
Bacteriostático: antimicrobiano que paralisa a multiplicação celular, a morte da bactéria é alcançada após ela paralisar o metabolismo e devido à ação do sistema imune. 
Importância do antibiótico 
• Antes da década de 40, quando a penicilina começou a ser amplamente comercializada, era extremadamente fácil morrer por uma infecção bacteriana. 
• Se comparar as causas de mortalidade de 1901 e 2000, é possível perceber que: 
- Em 1901 as principais patologias que levavam uma pessoa a óbito eram as de origem bacteriana ou que eram complicadas por uma infecção bacteriana, tais como: diarreia, enterite, bronquite, pneumonia, tuberculose, debilidade congênita, congestão... Todas essas situações hoje em dia são controladas com antibióticos. 
- Em 2000, em SP, as infecções diminuíram bastante. Nesse ano, a maior causante de óbito foi infarto agudo do miocárdio, seguido por agressão com arma de fogo. Há um percentual alto de doenças metabólicas, neoplasias... As pneumonias continuam tendo um percentual alto de mortalidade, mas essas normalmente são causadas por bactérias multirresistentes e atacam pessoas muito debilitadas. 
• O controle dessas doenças se deve à produção de antibióticos e às vacinas. 
Histórico 
• No início do século 20 não havia antibióticos nem vacinas. E, antes disso, muito menos. 
• Os chineses já sabiam em 500 a.C a utilidade da soja mofada para evitar a infecção de feridas. Esse mofo são fungos que produzem moléculas com atividade antimicrobiana.
• Entre 1500 e 1900, houve uma busca incessante por moléculas que pudessem tratar a sífilis. Isso foi uma grande corrida, até 1929 quando Fleming descobre a penicilina e dá início à era dos antibióticos. 
• Fleming trabalhava com microbiologia e um dia deixou uma placa com meio de cultura cheio de bactérias. Quando retornou, após muitos dias, percebeu que a placa havia mofado e que ao redor do fungo havia bactérias mortas. Isso gerou curiosidade de saber o que o fungo liberou que foi capaz de matar as bactérias. Ao estudá-la, descobriu que a substância possuía uma seletividade, sendo capaz de matar as bactérias e permanecer inerte ao hospedeiro. 
• Como o fungo era da espécie penicilium, dá à substância o nome de penicilina. 
• A penicilina começou a ser produzida em pequena escala. Com a segunda guerra, essa produção foi massificada e distribuída entre os soldados, pois nas guerras havia mais mortes por lesões, feridas que infeccionavam. Virou uma revolução na medicina. 
• Quando a penicilina surgiu, vários outros antimicrobianos começaram a ser pesquisados. Inclusive, vários fungos começaram a ser estudados. Com isso, descobriu-se que vários possuíam essa capacidade de produzir moléculas antibacterianas e seletivas. 
• Outra ocorrência: muitas bactérias começaram a não responder mais ao tratamento com penicilina. Essas bactérias começaram a criar resistência, forçando a ciência e indústria a buscar novos antibióticos. 
Características dos antimicrobianos 
• Todos eles atuam em determinadas estruturas celulares específicas das bactérias. 
• Os antimicrobianos conhecidos e em desenvolvimento possuem como alvo essas estruturas: 
- Parede celular; 
- Membrana citoplasmática; 
- Síntese de proteínas; 
- Replicação e a transcrição do DNA; 
- Vias metabólicas da bactéria que o ser humano não tem; 
• Esses 5 alvos são muito importantes, pois são eles que conferem a seletividade. 
Todas essas estruturas – tirado a membrana citoplasmática – são exclusivas das bactérias. 
- Parede celular de peptidioglicano, só a bactéria tem. 
- Síntese de proteínas, só a bactéria tem os ribossomos bacterianos 70s. 
- A replicação do DNA é feita de uma forma diferente nas bactérias do que nos seres humanos. 
- Existem vias metabólicas, como a síntese do ácido fólico, que as bactérias têm e os seres humanos não. 
- A membrana citoplasmática é um fato à parte. Mesmo assim, as membranas bacterianas e humanas possuem diferenças. E, a partir dessas diferenças, é possível que um antimicrobiano atue na membrana citoplasmática bacteriana e seja seguro para os seres humanos. Podem ser tóxicos, mas apresentam um grau de segurança que permite a sua utilização. 
Resistência aos antibacterianos 
• Atualmente há um grande número de antibióticos pois as bactérias começaram a apresentar resistência a aqueles primeiros antimicrobianos desenvolvidos. 
• Essa resistência é a capacidade da bactéria de não morrer mais na presença daquele antibiótico. A resistência pode ser intrínseca ou adquirida:
- Intrínseca: Tem a ver com o estado natural da bactéria, que impede a ação do antibacteriano. Não é um problema tão sério assim pois já esperamos que ela aconteça. 
Por exemplo, o antibiótico vancomicina é uma molécula muito grande que não consegue atravessar a membrana externa dos gram-negativos. Então, já se sabe que todo gram-negativo é intrinsecamente resistente à vancomicina. Isso não significa que ele se tornou resistente, apenas que desde o momento em que esse antibiótico foi produzido, já se sabia que não funcionaria nesse tipo de bactérias, pelo seu tamanho. 
- Adquirida: Adquirem genes de resistência (em plasmídeos e no cromossomo) ou ocorreu mutações no cromossomo. Essa bactéria era controlável por um antibiótico, porém não é mais, já que se tornou resistente. Isso é um problema, pois há várias bactérias e infecções que não conseguem mais ser controladas com esses antibióticos, passando a escolher tratamentos mais caros ou tóxicos – às vezes não tendo mais tratamentos disponíveis, pela bactéria ter desenvolvido resistência a todos os microbianos disponíveis. 
Logo, a resistência adquirida é uma característica adquirida pela bactéria. Isso pode acontecer, fenotipicamente, por: 
1. Alteração na permeabilidade: a bactéria expressa mais peptidioglicanos, por exemplo, e se tornou mais impermeável ao antibiótico x (não conseguindo mais atravessar a parede da bactéria); 
2. Pegar o antimicrobiano que entra (a molécula) e expulsar para fora, através da chamada bomba de efluxo, impedindo que o antibiótico atue; 
3. Degradação ou modificação da molécula do antimicrobiano: o antibiótico consegue entrar, não é expulso, mas ao chegar ao citoplasma é degradado e não consegueatuar; 
4. Alteração do sítio alvo: o antimicrobiano atravessa a parede da bactéria, não é expulso, não é degradado, mas também não consegue se ligar a enzimas, pois a bactéria alterou o sítio alvo – mudando a conformação da enzima ou de alguma estrutura. 
Até o momento, já foram detectadas amostras resistentes a todos os antibióticos existentes, inclusive antibióticos que não foram lançados ao mercado. Isso porque as bactérias são muito rápidas em adquirir resistência. 
Transferência de genes de resistência 
• A bactéria pode adquirir um gene de resistência de três formas diferentes: 
- Pode capturar genes que vieram de uma bactéria morta, a qual é rompida e libera seu material genético do meio extracelular, fazendo com que os genes sejam capturados por outra bactéria, que os recebe e internaliza no seu cromossomo, tornando-se uma bactéria agora resistente. 
- Através do plasmídeo: Um gene contido em um plasmídeo é transferido por conjugação de uma bactéria para a outra. 
- Através de um bacteriófago: vírus que sai de uma bactéria, carregando parte do genoma dela. Se o pedaço de genoma for um gene de resistência, ao infectar outra bactéria, ele leva esse genoma e é inserido nessa nova bactéria. 
- Mutação: Pode ocorrer mutação em algum gene que desencadeia resistência. 
Principais classes de antibióticos 
• Existem muitos tipos e classes, com diferentes funções. Os mais importantes são: 
- Beta-lactâmicos: antimicrobianos mais importantes, mais antigos, eficazes, baratos, primeira opção para a maioria das infecções. 
- Glicopeptídeos (gram +) e polimixinas (gram -): são as melhores opções para tratamento caso os beta-lactâmicos não possam ser utilizados. Servem para gram-positivos e gram-negativos, respectivamente. 
• Os antimicrobianos que atuam na parede celular, na membrana e no DNA são bactericidas.
• Os antimicrobianos que atuam na síntese de proteínas, afetando os ribossomos ou a via do ácido fólico, são bacteriostáticos. 
Inibidores da síntese da parede celular 
• São muitos seguros de usar, pois o ser humano não tem parede de peptideoglicanos. Logo, não vão afetar nenhuma estrutura celular. Possuem baixa toxicidade.
• As ligações cruzadas são as responsáveis por manter a integridade da parede e por consequência da célula bacteriana. Ao impedir que a bactéria faça as ligações cruzadas, automaticamente gera a morte dessa célula. 
• O que os inibidores da síntese da parede celular fazem é impedir que as ligações cruzadas sejam feitas. Há dois tipos de inibidores: 
Beta-lactâmicos: 
• São os mais antigos e melhores antibióticos que existem. 
• Há quatro subclasses: Penicilina, Cefalosporina, Carbapenema e Monobactamico. 
• Possuem um anel beta-lactâmico em sua estrutura. Esse anel se liga à enzima que faria a ligação cruzada, impedindo que ela funcione. 
• Mecanismo de ação: 
- A enzima PBP chega nas moléculas de peptideoglicano que ainda não estão cruzadas, se coloca entre duas caudas de peptídeo e faz a ligação cruzada. Quando isso acontece, a parede fica rígida e mantêm a bactéria viva. 
- Quando qualquer beta-lactâmico encontra a enzima, se liga muito fortemente à PBP (proteína ligadora de penicilina). Essa ligação é tão forte que impede a PBP de realizar a formação das ligações cruzadas. Com isso, a bactéria começa a perder a parede, até virar um esferoplasto – célula sem parede. Esse esferoplasto se rompe e fragmenta. 
• A eficácia dos beta-lactâmicos vem da ligação forte com a enzima PBP. 
• Resistência: 
- Ao longo do tempo, as bactérias aprenderam a resistir aos beta-lactâmicos. 
- O primeiro mecanismo de resistência desenvolvido foram as enzimas beta-lactamases. Quando o antibiótico é administrado, a bactéria produz enzimas beta-lactamases que vão clivar o anel beta-lactâmico. 
- A molécula de antimicrobiano, ao entrar na célula bacteriana, será fragmentada e não vai conseguir se ligar à enzima PBP – e as ligações cruzadas continuam sendo formadas, e a infecção segue seu curso. 
- As bactérias são tão especializadas em produzir B-lactamases que há vários tipos, dependendo do tipo de antimicrobiano que essa enzima quebrará. (Penicilinases, ESBL, Carbapenemases). 
- Há antimicrobianos protegidos para não serem afetados pelas beta-lactamases. Com isso, os antimicrobianos conseguem se ligar à enzima PBP. 
- A partir disso, a bactéria desenvolve um segundo mecanismo de resistência, que é a alteração do sítio alvo da PBP, fazendo com essa enzima não se ligue mais aos Beta-lactâmicos e continue podendo fazer as ligações cruzadas. Assim, a parede celular continua íntegra, mesmo na presença do antibiótico. 
- Com isso, a bactéria se torna completamente resistente a aquele antimicrobiano, já que suas enzimas não interagem mais com ele. 
• Subclasses de Beta-lactâmicos: 
1. Penicilinas: São os antibióticos mais importantes até hoje. São baratos, eficazes, com poucos efeitos adversos, amplamente conhecidos. Podem ser administrados em qualquer faixa etária, possuindo uma grande segurança para todos os tipos de pacientes. 
- Penicilinas naturais: Ainda são muito semelhantes à primeira penicilina isolada pelo Fleming.
A principal é a Benzil penicilina, conhecida como Benzetacil, muito eficaz para combater diversas infecções como: Streptococcus (de garganta), sífilis e infecção por Neisseria (gonorreia e meningite). Ainda é o mais utilizado para tratar essas infecções. 
Tem o Benzetacil, a penicilina cristalina, penicilinas por via oral... Todas são naturais e cada uma tem especificações segundo a via pela qual é mais bem aplicada. São muito sensíveis às penicilinases – betalactamases que degradam a penicilina. Além disso, são boas para acabar apenas com infecções específicas. 
Para tornar esse antibiótico mais efetivo para tratar outras bactérias, essas penicilinas foram modificadas pela indústria farmacêutica, gerando as aminopenicilinas e as penicilinas de espectro ampliado contra Gram -. 
- Aminopenicilinas: Desenvolvidas para combater infecções de garganta que não eram causadas por Streptococcus, mas sim por Haemophilus, por exemplo. São as ampicilina e amoxicilina. Elaboradas associadas ao Clavulanato – inibidor de penicilinases, melhor conhecida como Clavulin. Faz como se fosse um escudo para as penicilinases.
- Penicilinas de espectro ampliado contra Gram-negativo: Essas foram desenvolvidas para controlar as pneumonias por Gram-negativos, muito desenvolvidas em pacientes entubados no CTI. A piperacilina, associada ao inibidor tazobactam, formando o Tazocin. Como já se sabia da existência de penicilinases, foi pensado uma maneira de burlar esse mecanismo de resistência das bactérias. Assim, essas duas classes aprimoradas pela indústria foram combinadas com a molécula inibidor de penicilinase. 
Essas moléculas (clavulanato e tazobactam) não são antimicrobianas, apenas possuem a função de proteger os antibióticos contra as penicilinases. 
O problema é que os inibidores não são totalmente eficazes. Se a bactéria superexpressar a penicilinases e superproduzir essas enzimas, os inibidores não conseguem dar conta. Com isso, a bactéria acaba resistindo ao tratamento. Para resolver isso, foi pensado uma nova molécula de penicilina que fosse totalmente impermeável às beta-lactamases, sem precisar de uma molécula anexa. 
- Resistentes às penicilinases: Elaborou-se a Meticilina e oxacilina, com anel beta-lactâmico inacessível às beta-lactamases. Esses dois antimicrobianos são muito utilizados no mercado. Principalmente para tratamento de Stafilococcus. Só funcionam para gram +. Não são de modo algum clivados pelas penicilinases. Quando seu uso começou a ficar muito intenso, começaram a ser detectadas bactérias com a PBP alterada. Com isso, gera-se a necessidade de utilizar outros antibióticos. 
2. Cefalosporinas: Foram desenvolvidas ao mesmo tempo que as penicilinas. Possuem a vantagem de ser resistentes às penicilinases.
- Primeira geração: Apresentam maior eficácia para gram-positivo do que para gram-negativo. São a cefalexina, cefalotina e cefazolina. Utilizadas para infecções mais leves, como infeçõesde pele, faringites e do trato urinário. São clivadas pelas cefalosporinases. A partir da primeira geração, a molécula foi melhorada para aumentar sua eficácia contra as gram-negativo. 
- Segunda geração: Possuem maior eficácia contra as gram-positivo e gram-negativo. São a cefoxitina, cefuroxima e cefaclor. Indicadas para infecções um pouco mais complicadas, como respiratórias e causadas por bactérias anaeróbicas. São clivadas por cefalosporinases. 
- Terceira geração: Possuem uma eficácia ainda maior contra as gram-negativos – e por consequente contra gram-positivas. É mais fácil para um antimicrobiano entrar em uma célula gram positiva do que em uma negativa. São a Cefotaxima, Ceftazidina e Ceftriaxona. Indicadas para infecções graves, como meningite, por exemplo. 
- Quarta geração: Muito mais eficazes contra gram-positivos e com gram-negativos. Cefepime. Indicada para infecções graves com amostras resistentes às gerações prévias. 
Obs: A terceira e quarta geração conseguem passar longe das cefalosporinases, mas podem ser clivadas pelas beta-lactamases de espectro extendido (ESBL). Elas clivam as cefalosporinas de primeira, segunda, terceira, quarta geração e ainda as penicilinas. Só não clivam a Meticilina e oxacilina porque elas não são afetadas por nenhuma beta-lactamase. 
- Quinta geração: Alternativa para infecções que tenham ESBL. É a Ceftarolina. Possui grande eficácia contra gram-positivos e gram-negativos. Resistente a ESBL e consegue se ligar quando a PBP está alterada. Só não se liga caso a bactéria altere drasticamente a PBP. 
3. Carbapenemas: Alternativa para infecções que produzam ESBL e funcionam muito melhor em gram-negativas. São guardados para casos muito graves que não regrediram com outros antibióticos. Já existem bactérias que produzem carbapenemases. 
A bactéria sempre está na nossa frente, evolui muito rápido, conseguindo combater os novos antibióticos desenvolvidos. Quando se chega a esse ponto em que nenhum desses beta-lactâmicos consegue combater a infecção, deve-se utilizar outro grupo de antimicrobianos. Entrando em grupos mais tóxicos. 
Glicopeptídeos 
• Alternativa para bactérias gram-positivas que possuem a PBP muito alterada.
• Essa molécula não consegue atravessar a parede dos gram-negativos. 
• Os beta-lactâmicos são moléculas muito mais simples que os glicopeptídeos. 
• São moléculas complexas de serem degradadas. 
• Possui problema de filtração renal; tem baixa perfusão nos tecidos, então precisa ser indicada em grande concentração para poder ter um efeito eficaz.
• Sua síntese é mais complexa, e por consequente, sua produção e valor é mais caro. Uma dose custa em torno de 80-500 reais. 
• Mecanismo de ação: 
- Impede que a ligação cruzada seja feita, ao se ligar ao peptidioglicano (fazendo uma capa), impedindo que ele se ligue a outra cauda. 
• Resistência: 
- A bactéria desenvolveu resistência a esse mecanismo. Ela começa a superexpressar peptidioglicano, ficando com uma parede altamente espessa, de forma que seja necessário muito glicopeptídeo para conseguir controlar a infecção. 
Amostra retirada de um paciente antes de começar o tratamento com um glicopeptídeo e 15 dias depois (a última imagem), mostrando que houve espessamento da parede. Com isso, a dose precisa ser aumentada, muitas vezes até um ponto inviável para o paciente. 
- Se dobrar ou triplicar a quantidade de glicopeptídeos do tratamento, consegue controlar a infecção. Contudo, essa molécula gera diversos problemas para o paciente, podendo levar a óbito. 
- Assim, a bactéria se torna resistente pois alterou a permeabilidade da parede celular, de forma que o antimicrobiano não consegue exercer seu efeito pleno. 
- Quando isso acontece, é necessário mudar o antibiótico. As opções começam a ficar limitadas e com maior grau de toxicidade. 
• Quando comparados com as penicilinas, os glicopeptídeos são mais tóxicos, mais caros, menos eficientes, com menor penetração dos tecidos, especialmente no tecido pulmonar. 
• Utilizados quando a bactéria se torna resistente à penicilina. 
• Tipos: 
- Vancomicina: mais tóxica e mais barata. Em torno de 80-100 reais. 
- Teicoplanina: mais cara e menos tóxica. Em torno de 500 reais. Ambas possuem características estruturais e farmacocinéticas semelhantes. Seu espectro de ação se limita a gram-positivos. 
Se a infecção causada por gram-negativos não regrediu com carbapenemas...Nesse caso utilizam-se antimicrobianos que interferem na membrana citoplasmática. 
Antimicrobianos que interferem na membrana citoplasmática 
Polimixinas 
• São moléculas mais complexas. 
• São peptídeos cíclicos ligados a uma cadeia de ácido graxo. Esse ácido graxo é muito importante para o efeito do antibiótico. 
• Mecanismo de ação: 
- Uma vez que encontra a bactéria Gram-negativo começa a se organizar na membrana externa dela. 
- O ácido graxo se liga ao LPS e começa a formar poros na membrana. Ao formar os poros, o conteúdo intracelular extravasa e a bactéria morre ao perder seu citoplasma. 
- Essa formação de poros acontece na membrana interna e na membrana externa. Contudo, é mais eficaz nos lipopolissacarídeos (LPS). Por isso, são mais eficazes contra os gram-negativos, porque se ligam melhor ao LPS. 
• O problema desses antimicrobianos é que possuem uma elevada toxicidade, podendo atuar na membrana citoplasmática do hospedeiro, mesmo tendo um nível de seletividade. Eles podem gerar lesões renais (necrose tubular aguda), parada respiratória, alterações na pele... 
• Por isso, precisam ser utilizadas com muito cuidado e somente para o tratamento de infecções muito graves por Gram-negativos resistentes a outros antimicrobianos. 
• Pode ser administrado apenas em ambiente hospitalar, não pode comprar para uso domiiciliar. 
Para determinadas infecções pode haver uma combinação de antibióticos. 
Antibacterianos que interferem no DNA 
• A replicação e transcrição do DNA na bactéria é bem diferente do que acontece no ser humano. Há enzimas específicas para cada ser. 
• De uma forma bem geral, pode-se dizer que o DNA bacteriano se encontra totalmente enovelado. Quando o mRNA vai ser transcrito, uma enzima DNA girase começa a desenovelar o DNA, uma enzima helicase quebra as pontas de hidrogênio gerando fitas simples – que vão dar origem através da RNA polimerase à fita de mRNA. 
Rifampicina 
• Medicamento muito conhecido; antigo. 
• Mecanismo de ação; 
- Ele atua se ligando diretamente à RNA polimerase e inibe a síntese do mRNA. 
• Utilizado basicamente para tratar a tuberculose, a qual é uma célula bacteriana muito diferente (não é gram positiva nem negativa) e difícil de ser tratada – álcool-ácido resistente, uma classe diferente e que não é qualquer antibiótico que consegue penetrar na parede. 
• Possui um espectro de ação muito amplo, atuando nas Gram-positivo, gram-negativo e nas micobactérias. 
• Possui uma toxicidade baixa. 
• O único problema é que pode provocar reações alérgicas – devido à sua coloração alaranjada. 
• Para evitar o desenvolvimento de resistência, esse antimicrobiano é utilizado apenas em pacientes com tuberculose, guardado apenas para isso. 
Quinolonas/fluoroquinolonas 
• Utilizados principalmente para infecções urinárias e infecções por salmonela. 
• Tipos: 
- Quinolonas: o ácido nalidíxico; 
- Fluoroquinolonas: são quinolonas com uma molécula de flúor adicionado, tornando-a mais solúvel. São a ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, gemifloxacina. A cipro e a levo são as mais comuns. 
• Espectro de ação: 
- O ácido nalidíxico atua apenas nos gram-negativo. 
- As fluoroquinolonas possuem um espectro amplo, atuando nas gram-positivo e gram-negativo. 
- Indicados para infecções urinárias, gastrintestinais, osteomelites (nem todos os antimicrobianos conseguem entrar no osso) e infecções de pele. 
• Mecanismo de ação: 
- Atuam sobre a DNA girasse, bloqueando os processos de compactação e descompactação do DNA bacteriano. 
• Possuem uma toxicidade baixa. Só afeta a DNA girasse do hospedeiro em concentrações muito altas. Em concentração terapêutica normal ela nãoafeta o hospedeiro, é um medicamento seguro.
Inibidores da síntese de proteínas 
Um outro alvo que os antimicrobianos podem utilizar são os ribossomos das bactérias. 
• Esse tratamento é bastante seguro para os humanos, pois os ribossomos procariotos (70s) são bem diferentes que os eucariotos (80s). 
• Quando utiliza um ribossomo como alvo, ou destorce esse ribossomo ou causa algum problema na síntese de proteínas você inibe a síntese de proteínas nas bactérias, e sem as proteínas elas vão morrer. 
• Podem ser divididos em antibióticos que atuam sobre a subunidade 30s ou a 50s. 
Inibidores da subunidade 30s 
1. Tetraciclinas: Possui uma estrutura com 4 anéis cíclicos. São a tetraciclina, a doxiciclina e a minociclina. 
• Mecanismo de ação: 
- Impedem a entrada dos RNAt no ribossomo. 
• Espectro de ação: 
- Possuem um amplo espectro, atuando em gram-positivo, gram-negativo, bactérias atípicas, fungos e protozoários. 
- É uma alternativa para o tratamento da sífilis. 
• Têm seu uso limitado por possuir efeitos adversos. Não chega a ser tóxica, mas pode gerar um enjoo muito forte. 
• Medicamento antigo e seguro. 
• Por ter um espectro muito amplo, acaba sendo utilizado para pacientes que apresentam múltiplas infecções (como soro-positivos). 
• Devido a problemas de enjoo e tolerância, ele tem sido utilizado em infecções por bactérias atípicas. 
2. Aminoglicosídeos: 
• Tem a gentamicina, amicacina, tobramicina. 
• Mecanismo de ação: 
- Deformam o ribossomo impedindo a síntese de proteína. 
• Espectro de ação amplo, podendo atuar em gram-positivo, gram-negativo e bactérias atípicas. 
• Possui efeitos adversos importantes, por ser nefrotóxica – causa lesões renais e pode causar paralisia. 
Inibidores da subunidade 50s 
• Os mais conhecidos são as classes Macrolídeos, Lincosamidas, Estreptograminas e Cloranfenicol. 
• Utilizados para o tratamento de muitas infecções, principalmente por gram-positivos. 
• Atuam de forma semelhante. 
• Macrolídeos:
- O mais conhecido é a eritromicina. Estão também a azitromicina e claritromicina. 
- Fundamental para o tratamento de infecções por Streptococcus, quando não é possível tratar com beta-lactâmico. 
- Moléculas que funcionam apenas para gram-positivos, especialmente contra streptococcus. 
- Pode ter um efeito sinérgico com as penicilinas – ou seja, podem atuar em conjunto para potencializar o efeito. 
• Lincosamidas: 
- A principal é a clindamicina.
- Molécula que funciona muito bem em gram-positivos, especialmente Staphylococcus e Streptococcus. 
- Atua sobre anaeróbios. 
- Tem uma boa disponibilidade no tecido ósseo. 
- Uso tópico (acne, por exemplo). 
• Estreptograminas: 
- São 2 antimicrobianos que atuam juntos, formando a classe de estreptograminas (Quinupristina + Dalfopristina). 
- Funcionam para gram-positivo, basicamente para Staphylococcus, Streptococcus e Enterococcus faecium. 
- Utilizada quando não há outra alternativa para combater os staphylococcus por causa de possuírem resistência à vancomicina. 
- Precisam ser aplicadas em veias centrais, pois pode causar necrose em veias periféricas. 
• Cloranfenicol: 
- É um antimicrobiano que atua na subunidade 50s. Contudo, tem um problema: ele é muito tóxico. 
- Possui um espectro amplo, atuando em gram + e gram – 
- É muito antigo e conhecido. 
- Existem relatos de que possa ser cancerígeno, pode levar a uma supressão irreversível da medula óssea. Crianças abaixo de dois anos não podem utilizá-lo, pois eles não conseguem metabolizar a molécula, a qual se deposita nos tecidos e gera um quadro de síndrome do bebê cinzento – com alta taxa de mortalidade. 
- Nos casos em que todos os antibióticos falham e existem infecções particulares, como meningite e Salmonella, utiliza-se esse antimicrobiano, pela sua grande eficácia. 
• Oxazolidinonas (Linezolida é o único membro dessa classe). 
- Classe recente de antimicrobianos. 
- Se ligam ao RNA ribossomal 23S e impedem a formação dos ribossomos.
 - Só atua em gram + 
- Não atuam em gram –, por ser mais difícil.
- Indicada para infecções de pele e pneumonias hospitalares graves. 
- MUITO cara. 2.300 reais 20 cápsulas.
- Possui efeitos adversos, ao ser neuro e nefrotóxica, podendo gerar supressão da medula. 
- Uso limitado para evitar o desenvolvimento de resistência. 
Análogos de aminoácidos 
• Mupirocina: 
- Não atua no ribossomo, mas é análogo aos aminoácidos. 
- No momento da tradução ele é incorporado no polipeptídio e a tradução para, porque não é um aminoácido. 
- Impede a síntese de proteínas, ao se ligar à enzima que faria a união da isoleucina com o RNAt. 
- Funciona apenas em gram + 
- Uso tópico, possui metabolização rápida. 
- Utilização para infecções de pele por Staphylococcus e Streptococcus. 
- Utilizado também para eliminar colonização por esses microrganismos em pacientes. Ou seja, ainda não foi desenvolvida uma infecção, mas pode estar avançando para uma. 
Inibidores da via do ácido fólico
• O ser humano precisa ingerir ácido fólico. A bactéria não, ela produz seu próprio ácido fólico a partir do PABA (ácido para-amino benzoico) e o utiliza para a síntese de ácidos nucléicos e proteínas.
• Existem as sulfas, que são análogas ao PABA – precursor da via de síntese do ácido fólico. Com isso, reduz-se o número de PABA que é transformado em ácido diidropteróico. 
• A sulfa não deve ser administrada sozinha, pois a bactéria consegue superar essa interrupção. Ela sempre deve ser administrada com o Trimetoprim. 
• O Trimetoprim inibe a enzima diidrofolato redutase, que converte o ácido fólico em ácido folínico. 
• A sulfa e o trimetoprim são muito eficazes. 
• É um antibacteriano muito antigo, lançado no mercado antes mesmo da penicilina. 
• Possui custo baixo e feitos adversos. 
• Espectro de ação amplo, atua em bactérias gram +, gram -, atípicas e em protozoários. 
• Indicados para infecções do trato urinário, para infecções causadas por amostras resistentes a outros antibacterianos. 
• Há um alto índice de alergia às sulfas. 
• Resistência: 
- Bactérias conseguem desenvolver resistência ao alterar a enzima diidrofolato redutase ou super-expressando PABA.