Fisiopatologia da ASMA

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Asma - Fisiopatologia 
Pesquisas relacionam a exposição de uma combinação de fatores, como exposições ambientais e vulnerabilidades genéticas e biológicas como causas da asma.
As exposições respiratórias incluem alérgenos inalados, infecções respiratórias virais (p.ex., vírus sincicial respiratório, rinovírus, vírus influenza, vírus parainfluenza e o metapneumovírus humano) e poluentes químicos e biológicos, como a fumaça de cigarro no ambiente. Em um indivíduo predisposto, as respostas comuns podem ser um estímulo para a inflamação patogênica prolongada e o reparo aberrante de tecidos lesados nas vias aéreas. A partir disso, ocorre então uma disfunção pulmonar, hiperresponsividade das vias aéreas (HVA) e redução do fluxo aéreo. Esses processos patogênicos no pulmão em crescimento durante o início da vida afetam adversamente o crescimento e a diferenciação das vias aéreas, levando à presença de vias aéreas alteradas em idades maduras.
Nas pequenas vias aéreas, o fluxo de ar é regulado pelo músculo liso que circunda as luzes das vias aéreas; a constrição brônquica dessas faixas musculares bronquiolares restringe ou bloqueia o fluxo do ar. Um infiltrado inflamatória celular e exsudatos distintos por eosinófilos, mas também incluindo outros tipos de células inflamatórias (neutrófilos, monócitos, linfócitos, mastócitos, basófilos),pode preencher e obstruir as vias aéreas e induzir dano epitelial e descamação na luz das vias aéreas. Linfócitos T auxiliares e outras células imunes que produzem citocinas pró-inflamatórias pró-alérgicas (IL-4, IL-5, IL-13) e quimiocina (eotaxina) mediam esse processo inflamatório. Respostas imunes patogênicas e inflamação também podem decorrer de uma quebra dos processos imunes regulatórios normais que deprimem a imunidade efetora e a inflamação quando já não são necessárias (ex.: linfócitos T reguladores).
A asma é um distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas que causa episódios recorrentes de sibilos, falta de ar, opressão torácica e tosse, particularmente à noite ou no início da manhã. Esses sintomas estão geralmente associados a uma broncoconstricção difusa, porém variável, e uma limitação do fluxo aéreo, que é a menos parcialmente reversível. Os aspectos característicos da doença são:
· Aumento da reatividade das vias aéreas a uma variedade de estímulo, resultando em broncoconstricção;
· Inflamação das paredes dos brônquios e aumento da secreção de muco. 
A asma pode ser classificada em atópica (evidência de sensibilização a alérgenos, geralmente em um paciente com história de rinite alérgica, eczema) e não atópica (sem evidência de sensibilização a alérgenos). Em qualquer delas, os episódios de broncoespamos podem ser desencadeados por diversos mecanismos, como infecções respiratórias (especialmente infecções viriais), exposição ambiental a irritantes (p.ex., fumaça, vapores), ar frio, estresse e exercício. 
· Asma atópica é um exemplo clássico de reação de hipersensibilidade mediada por IgE de tipo I. A doença geralmente começa na infância e é desencadeada por alérgenos ambientais, como poeira, pólen, excretas de baratas ou animais e alimentos. 
Uma história familiar positiva para asma é comum, e um teste cutâneo com o antígeno agressor nesses pacientes resulta em uma reação papuloeritematosa imediata. A asma atópica também pode ser diagnosticada com base na evidência de sensibilização ao alérgeno por testes de radioalergossorventes séricos (denominados RAST), que identificam a presença de uma IgE específica para um painel de alérgenos. 
· Asma não atópica não apresenta evidências de sensibilização de alérgenos, e os resultados dos testes cutâneos geralmente são negativos. Uma história familiar positiva para asma é menos comum nesses pacientes e as infecções respiratórias causadas por vírus constituem gatilhos comuns na asma não atópica. 
Asma atópica
Os principais fatores etiológicos na asma atópica consistem em predisposição genética à hipersensibilidade de tipo I (atopia) e exposição a gatilhos ambientais que ainda são poucos definidos. A herança de genes de suscetibilidade pode tornar os indivíduos propensos a desenvolver reações intensas de TH2 contra antígenos ambientais (alérgenos) que são ignorados ou despertam respostas inofensivas na maioria dos indivíduos. 
Nas vias aéreas, o cenário para a reação é estabelecido pela sensibilização inicial a alérgenos inalados, que estimulam a indução de células TH2, que secretam citocinas que promovem uma inflamação alérgica e estimulam a produção de IgE e outros anticorpos pelas células B. Essas citocinas incluem IL-4, que estimula a produção de IgE; IL-15, que ativa eosinófilos recrutados localmente; e IL-13, que estimula a secreção de muco das glândulas submucosas brônquicas. 
O IgE reveste os mastócitos submucosos, e a exposição repetida ao alérgeno faz com que os mastócitos liberem o conteúdo dos grânulos e produzam citocinas e outros mediares, que induzem a reação de fase inicial (hipersensibilidade imediata) e a reação de fase tardia.
· A reação inicial é dominada por broncoconstricção, desencadeada pela estimulação direta de receptores vagais; aumento da produção de muco e graus variáveis de vasodilatação com aumento da permeabilidade vascular.
· A reação de fase tardia consiste, em grande parte, em inflamação com recrutamento de leucócitos, notavelmente eosinófilos, neutrófilos e mais células T. O recrutamento de leucócitos é estimulado por quimiocina produzidas por mastócitos, células epiteliais e células T e por outras citocinas. Sabe-se que as células epiteliais produzem uma grande variedade de citocinas em resposta a agentes infecciosos, drogas e gases e também a mediadores inflamatórios. Esta segunda onda de mediadores estimula a reação tardia. P.ex., a eotaxina, produzida pelas células das vias aéreas, é um potente quimioatraente e ativador de eosinófilos. A principal proteína básica dos eosinófilos, por sua vez, causa lesão epitelial e maior constrição das vias aéreas. 
Com o tempo, surtos repetidos de exposição ao alérgeno e reações imunes resultam em alterações estruturais na parede brônquica, referidas como “remodelagem das vias aéreas”. Essas alterações, incluem hipertrofia e hiperplasia da musculatura lisa brônquica, dano epitelial, aumento da vascularidade das vias aéreas, maior hipertrofia/hiperplasia das glândulas mucosas subepiteliais e deposição de colágeno subepitelial.