Tutorial 2 - Módulo 7 - Asma

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1 LARISSA MARCHIOLI 
TUTORIAL 2 – MÓDULO 7 → ASMA 
DEFINIÇÃO 
 Síndrome que se caracteriza por obstrução das vias aéreas com evolução bastante variável 
 Pacientes asmáticos → inflamação das vias aéreas → hiper-responsividade das vias aéreas e limitação ao 
fluxo de ar → provoca estreitamento excessivo das vias aéreas, redução do fluxo ventilatório e sinais e 
sintomas como sibilos, opressão torácica e tosse – 
particularmente à noite ou no início da manhã. 
dispneia 
EPIDEMIOLOGIA 
 Acomete 300 milhões de pessoas no mundo; 20 milhões no Brasil. 
 Gastos com asma grave consomem quase 25% da renda familiar dos pacientes da classe menos 
favorecida. 
 A asma pode começar em qualquer idade, pico de incidência é aos 3 anos (2x mais comum no sexo 
masculino, mas na fase adulta se iguala); 
 A frase “crescer e se livrar da asma” é relativa, pois pacientes podem apresentar asma na infância, nada 
na adolescência, mas na vida adulta reaparece em algum momento, especialmente em casos mais 
graves. 
 A gravidade da asma não varia de modo significativo em um determinado paciente; os indivíduos com 
asma leve raras vezes progridem para as formas mais graves da doença, enquanto os pacientes com 
asma grave em geral têm manifestações graves desde o início da doença. 
FATORES DE RISCO 
ATOPIA 
 Tendência hereditária a desenvolver manifestações alérgicas. Predisposição a doenças alérgicas como 
asma, rinite, dermatite atópica e conjuntivite. 
 É o principal fator de risco 
 Em indivíduos atópicos, outros fatores devem desencadear/predisporem a doença (ambiental ou 
genético); 
 Alergênicos mais comuns que causam a sensibilização são proteínas com atividade de protease 
(derivados dos ácaros da poeira doméstica, pelos de cães e gatos, baratas, pólen, gramíneas, árvores e 
roedores). 
 A atopia é causada pela produção geneticamente determinada de anticorpos IgE específicos, e muitos 
pacientes têm história familiar de doenças alérgicas. 
ASMA INTRÍNSECA (NÃO ATÓPICA) 
 Correspondem a um percentual pequeno (cerca de 10%); 
 Geralmente doença de início mais tardio (asma de início na vida adulta); 
 Apresentam pólipos nasais e sensibilização a AAS (ácido acetilsalicílico); 
 Em geral, esses pacientes apresentam doença mais grave e persistente; 
 ↑ de produção de IgE excessiva local nas vias aéreas; enterotoxinas estafilocócicas que atuam como 
superantígenos. 
INFECÇÕES 
 Infecções virais são fatores desencadeantes comuns das exacerbações da asma, mas não está claro se 
desempenham funções etiológicas. 
CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS 
 Diferentes genes podem contribuir para a asma 
 A gravidade da doença pode ser por fatores genéticos 
 Asma é poligênica, ou seja, vários pares de genes interagem para determinar uma característica, cada 
um com efeito aditivo sobre o outro. 
 
↑ na facilidade e grau de estreitamento das vias 
aéreas em resposta a estímulos provocativos / 
sensibilidade anormal a diversos estímulos 
 
2 LARISSA MARCHIOLI 
FATORES AMBIENTAIS 
 Fatores ambientais nos primeiros anos de vida podem determinar quais indivíduos atópicos serão 
asmáticos 
 Hipótese da higiene: quanto mais exposto a doenças, mais imunidade cria, maior a resposta imunológica 
e menor a probabilidade de ter asma. 
 Poluição do ar, como dióxido de enxofre, ozônio e partículas emanadas do diesel, podem desencadear 
sintomas de asma. Poluição do ar em ambientes internos: como óxidos de nitrogênio emanados do forno 
e fumaça de cigarro. 
OBESIDADE 
 A asma ocorre com maior frequência em pessoas obesas (índice de massa corporal [IMC] > 30 kg/m2) e 
costuma ser mais difícil de controlar 
Diretriz: Nem a prevenção primária por meio de fatores ambientais nem a prevenção 
secundária por uso de corticoides inalatórios mostraram-se capazes de modificar a 
progressão da doença em longo prazo na infância. 
Diretriz: Principais características para prever se a sibilância recorrente irá persistir na 
vida adulta  diagnóstico de eczema nos 3 primeiros anos de vida; pai ou mãe com 
asma; diagnóstico de rinite nos 3 primeiros anos de vida; sibilância sem resfriado; 
eosinofilia sanguínea acima de 3% na ausência de parasitoses. 
FISIOPATOLOGIA 
 Asma associada com uma inflamação crônica específica na mucosa das vias aéreas inferiores. 
 Um dos principais objetivos do tratamento é reduzir a inflamação. 
PATOLOGIA 
 A mucosa das vias respiratórias fica infiltrada por eosinófilos e linfócitos T ativados e há a ativação de 
mastócitos da mucosa. 
 Essa inflamação é geralmente reduzida pelo tratamento com CI (corticosteroides inalatórios). 
 Ocorre o espessamento da membrana basal em razão da deposição de colágeno sob o epitélio (isso é 
um marcador da inflamação eosinofílica das vias aéreas, pois os eosinófilos liberam mediadores 
fibrogênicos). 
 Nos casos fatais, principalmente, a parede das vias respiratórias pode estar espessada e edemaciada, 
além de ocorre obstrução do lúmen das vias respiratórias por tampões de muco (produzido pelas células 
caliciformes) 
 Ocorre vasodilatação e angiogênese (quantidades aumentadas de vasos sanguíneos), as vias aéreas 
ficam estreitadas, eritematosas e edemaciadas. 
INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS 
 Há inflamação da mucosa respiratória da traqueia até os bronquíolos 
terminais, mas com predomínio nos brônquios (vias aéreas cartilaginosas); 
 O padrão específico da inflamação está associado à hiper-reatividade 
das vias respiratórias, que está correlacionada com obstrução de fluxo 
aéreo variável. 
MASTÓCITOS 
 Importantes na iniciação das respostas broncoconstritoras agudas aos alergênicos e a vários outros 
estímulos indiretos. 
 Encontrados nas superfícies das vias respiratórias e na musculatura lisa das vias aéreas (≠ dos indivíduos 
normais). 
 São ativados pelos alergênicos por um mecanismo dependente da IgE e a ligação da anti-IgE específica 
aos mastócitos faz eles ficarem mais sensíveis à ativação. 
 Liberam vários mediadores broncoconstritores como histamina, prostaglandina D2, leucotrienos 
cisteinílicos, citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e neurotrofinas. 
 
3 LARISSA MARCHIOLI 
MACRÓFAGOS E CÉLULAS DENDRÍTICAS 
 Os macrófagos derivados dos monócitos circulantes podem trafegar nas vias aéreas dos pacientes 
asmáticos são ativados pelos alergênicos por meio de receptores de IgE de baixa afinidade e iniciam o 
processo inflamatório por liberar citocinas (mas também liberam anti-inflamatório). 
 As células dendríticas (principais células apresentadoras de antígenos) fagocitam os alergênicos, 
processam-nos em peptídeos e migram para os linfonodos locais, onde apresentam os peptídeos 
alergênicos aos linfócitos T (TH1 normalmente é predominante, mas paciente asmático as células epiteliais 
liberam a citocina TSPL, conhecida como linfopoietina do estroma tímico que induz a atração de TH2 para 
as vias respiratórias). 
EOSINÓFILOS 
 A inalação de alérgenos provoca aumento acentuado dos eosinófilos ativados nas vias aéreas na fase 
tardia da reação. 
 Desenvolvimento da hiper-reatividade por meio da liberação de proteínas básicas e radicais livres (do 
O2). Ocorre a adesão de eosinófilos no endotélio vascular das vias respiratórias, migração para a 
submucosa e sua ativação. 
NEUTRÓFILOS 
 Aumentados no escarro e nas vias aéreas, mas seu papel ainda não é bem definido. 
LINFÓCITOS T 
 Liberam padrões específicos de citocinas, que resultam no recrutamento e sobrevivência dos eosinófilos e 
na manutenção da quantidade de mastócitos. 
 O sistema imunológico virgem e o sistema imunológico dos pacientes asmáticos tendem a expressar o 
fenótipo TH2, enquanto as células TH1 predominam nas vias aéreas normais. 
 As células TH2, em razão da liberação de IL-5, estão associadas à inflamação eosinofílica e, por meio da 
secreção de IL-4 e IL-13, estão relacionadas com a produção aumentada de IgE. 
CÉLULAS ESTRUTURAIS Células estruturais das vias aéreas – ex: células epiteliais, fibroblastos e células musculares lisas 
 Fonte de mediadores inflamatórios - citocinas e mediadores lipídicos 
 São mais numerosas que as células inflamatórias e assim, podem se transformar na principal fonte de 
mediadores responsáveis pela inflamação crônica das vias aéreas dos pacientes asmáticos. 
 Importante fonte de ação de fármacos. 
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS 
 Mediadores derivados de mastócitos: Histamina, prostaglandina D2 e leucotrienos cisteinílicos → contraem 
a musculatura lisa, ↑ o extravasamento da microcirculação, estimulam secreção de muco e atraem 
células inflamatórias. 
CITOCINAS 
 Citocinas TH2 → IL-4, IL-5, IL-13 participam da inflamação alérgica; 
 Citocinas pró-inflamatórias → TNF- e IL-1β amplificam a resposta inflamatória; 
 Linfopoietina estromal do timo (TSLP) → citocina inicial secretada pelas células epiteliais dos pacientes; 
asmáticos e coordena a liberação das quimiocinas que atraem seletivamente as células TH2. 
 IL-10 e IL-12 → anti-inflamatórias e podem estar deficientes na asma. 
QUIMIOCINAS 
 Responsáveis por atrair as células inflamatórias provenientes da circulação brônquica para as vias aéreas; 
 Eotaxina (CCL11) – expressa pelas células epiteliais de asmáticos → atrai eosinófilos por meio do CCR3; 
 CCL17 (TARC), CCL22 (MDC) liberadas por meio de células epiteliais atraem TH2 por meio do CCR4. 
ESTRESSE OXIDATIVO 
 Células inflamatórias (macrófagos, eosinófilos e neutrófilos) ativadas produzem espécies reativas do O2; 
 Estresse oxidativo aumentado está relacionado com a gravidade da doença, pode amplificar a resposta 
inflamatória e diminuir a atividade de corticoides. 
 
 
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ÓXIDO NÍTRICO (NO) 
 Produzido por células epiteliais e macrófagos; 
 Existe ↑ na [NO] do ar exalado pelos pacientes asmáticos → relacionada com a inflamação eosinofílica; 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
 NFKB e AP-1 coordenam a expressão de diversos genes inflamatórios. 
EFEITOS DA INFLAMAÇÃO 
EPITÉLIO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS 
 Desprendimento do epitélio: perda de função protetora na barreira para permitir a entrada de 
alergênicos; perda de enzimas que decompõe os mediadores inflamatórios; perda de um fator relaxante; 
exposição dos nervos sensoriais que pode desencadear efeitos neurais reflexos → contribui para HRVA 
FIBROSE 
 Membrana basal espessada em função da fibrose subepitelial com deposição de colágeno tipo III e V 
abaixo da membrana basal verdadeira. 
 Associada à infiltração por eosinófilos. 
 Em pacientes graves há fibrose dentro das paredes das vias respiratórias. 
MUSCULATURA LISA 
 Geralmente não mostra reatividade exacerbada aos agentes constritores; 
 Reatividade reduzida aos β-agonistas, mas o número de receptores é normal, logo, os mediadores 
inflamatórios podem alterar o grau de excitabilidade celular. 
 Ocorre hipertrofia e hiperplasia resultantes de fatores de crescimento liberados por células inflamatórias. 
RESPOSTAS VASCULARES 
 Fluxo sanguíneo aumentado resulta em estreitamento das vias aéreas; 
 Como tem mais vasos sanguíneos devido a angiogênese, um extravasamento microvascular pode causar 
edema e exsudação plasmática para dentro do lúmen. 
HIPERSECREÇÃO DE MUCO 
 Aumento de células caliciformes, hiperplasia de glândulas submucosas, IL-13 induzem mais secreção de 
muco o que forma mais tampão de muco. 
REGULAÇÃO NEURAL 
 Via colinérgica  Ach  receptores muscarínicos  broncoconstrição 
 Produtos da inflamação podem sensibilizar as terminações dos nervos sensoriais do epitélio das vias 
respiratórias, de modo que os nervos ficam hiperalgésicos (sensibilidade excessiva à dor) 
REMODELAMENTO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS 
 Várias alterações estruturais das vias respiratórias são típicas da asma, e isso pode acarretar seu 
estreitamento irreversível. 
 Existem algumas evidências sugestivas de que o tratamento precoce com CI possa reduzir o declínio da 
função pulmonar. 
 As alterações estruturais características são reduções da musculatura lisa, fibrose, angiogênese e 
hiperplasia da mucosa das vias respiratórias. 
FISIOLOGIA 
 Broncoconstrição + Edema de Vias Respiratórias + Congestão Vascular + Extravasamento de exsudato → 
Redução do fluxo ventilatório. 
 Isso provoca reduções do volume expiratório forçado em um segundo (VEF1), da relação 
VEF1/capacidade vital forçada (CVF) e do fluxo expiratório de pico (FEP), além de aumentar a resistência 
nas vias respiratórias. 
 O fechamento precoce das vias respiratórias periféricas causa hiperinsuflação pulmonar nos pacientes 
com asma grave persistente. 
 Na asma mais grave, a ventilação reduzida e o fluxo sanguíneo pulmonar aumentado causam 
desproporção entre ventilação e perfusão e hiperemia (↑ do fluxo sanguíneo) brônquica. 
 A insuficiência ventilatória é muito rara, mesmo nos pacientes com asma grave, e a PCO2 arterial tende a 
ser baixa em razão da ventilação aumentada. 
 
 
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HIPER-REATIVIDADE DAS VIAS AÉREAS (HRVR) 
 HRVR = anormalidade fisiológica característica da asma 
 Refere-se à resposta broncoconstritora exagerada a vários estímulos desencadeantes inalados, que 
não produziriam qualquer efeito nas vias respiratórias normais. 
 A acentuação da HRVR está relacionada com a frequência dos sintomas de asma e, por essa razão, um 
dos principais objetivos do tratamento é reduzir essa hiper-reatividade. 
 A reatividade broncoconstritora exacerbada é observada com broncoconstritores diretos (como 
histamina e metacolina), que contraem a musculatura lisa das vias respiratórias, mas em geral também 
ocorre com alguns estímulos indiretos que liberam mediadores broncoconstritores dos mastócitos ou 
ativam os nervos sensoriais. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Os sinais e os sintomas típicos da asma são sibilos, dispneia e tosse com intensidade variável; 
 Os sintomas podem piorar à noite, e os pacientes muitas vezes acordam nas primeiras horas da manhã; 
 A tosse é outro sintoma particularmente comum que acompanha o quadro, em particular à noite ou nas 
primeiras horas da manhã, com expectoração esbranquiçada. 
 Os pacientes podem referir dificuldade para encher os pulmões de ar. Alguns pacientes têm produção 
exagerada de muco, que em geral é espesso e difícil de expectorar; 
 Pode haver hiperventilação e utilização dos músculos acessórios da respiração. 
DIAGNÓSTICO 
 O diagnóstico clínico da asma exige a presença de sintomas compatíveis, caracteristicamente 
episódicos, e com algum grau de resposta ao tratamento padrão. 
 A presença de sintomas episódicos melhora espontânea ou com medicações específicas para asma 
(broncodilatadores, corticosteroides), 3 ou mais episódios de sibilância no último ano, variabilidade 
sazonal dos sintomas e história familiar positiva para asma ou atopia são sugestivos do diagnóstico. 
 Eventualmente, o paciente percebe o que desencadeia os sintomas: exposição a alérgenos (como mofo) 
e a irritantes (como produtos de limpeza), sintomas dispépticos ou rinossinusais, estresse emocional, 
medicamentos (como β-bloqueadores), sendo este um dado importante na confecção do diagnóstico. 
 Ao exame físico, o achado que valoriza o diagnóstico de asma é a presença de sibilos. Entretanto, em 
pacientes com manifestação leve da doença, e fora de exacerbações, o exame físico pode ser normal. 
Deformidades torácicas, ou estigmas de hiperinsuflação, não são habituais. 
PROVAS DE FUNÇÃO PULMONAR/ESPIROMETRIA 
 Presença de distúrbio ventilatório obstrutivo 
(relação VEF1/CVF menor que 0,75), ↓ do fluxo 
ventilatório com diminuições do VEF1, da relação 
VEF1/CVF e do PFE (pico de fluxo expiratório). 
 Melhora após broncodilatador (↑ do VEF1 de 
7%/12% em relação ao valor previsto ou de 
200mL em valor absoluto, após inalação de 
beta-2-agonista de curta duração). 
 Entretanto, a ausência de obstrução ou de 
respostaao broncodilatador não exclui o 
diagnóstico, já que pacientes com doença leve, 
ou aqueles com remodelamento brônquico, podem não apresentar tais achados. 
TESTE DE BRONCOPROVOCAÇÃO 
 As medidas de hiper-responsividade refletem a sensibilidade ou a facilidade com que as vias aéreas 
reagem aos estímulos externos que podem causar sintomas de asma, 
 Os resultados do teste são usualmente expressos como a concentração (ou dose) provocadora da 
substância utilizada para causar uma queda significativa no VEF1 (por convenção ≥20%). 
MEDIDAS DE FLUXO EXPIRATÓRIO 
 Com o uso de um medidor de PFE (pico de fluxo expiratório), o diagnóstico de asma pode ser obtido se: 
 PFE aumentar + que 15% cerca de 15 e 20 min após a inalação de um β-2-agonista de ação rápida; 
 PFE variar + que 20% entre a medida após acordar, e realizada 12h depois em pacientes usando um 
broncodilatador (+ que 10% em asmáticos que não estiverem usando um broncodilatador); 
 PFE diminui mais que 15% após 6 minutos de corrida ou de exercício; 
 O controle por longo prazo do PFE é útil. 
 
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MANEJO DO PACIENTE AMBULATORIAL 
CLASSIFICAÇÃO DA GRAVIDADE DA ASMA 
 A asma pode ser classificada como: 
 Intermitente; 
 Persistente leve; 
 Persistente moderada; 
 Persistente grave 
 
 
 
 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DE CONTROLE DA ASMA
 
PROGRAMAÇÃO DO TRATAMENTO DA ASMA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 LARISSA MARCHIOLI 
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ASMA 
 A via inalatória é muito uti lizada para o tratamento da asma. 
BETA-2-ADRENÉRGICOS 
 terapêutica imediata mais importante no manejo de 
broncoespasmo no pronto- -socorro e deve ser prescrito 
assim que o paciente chega à emergência. 
 Curta duração (de 4 a 6 horas): fenoterol, salbutamol e 
terbutalina; 
 Longa duração (12 horas): formoterol e salmeterol; 
 Modo de ação: agonistas, ligam-se ao receptor beta-2-
adrenérgico, havendo aumento da produção de 
adenilciclase e, consequentemente, de AMP cíclico, 
promovendo a broncodilatação; 
 Efeitos colaterais: taquicardia, tremores, hipocalemia e 
midríase (devido à especificidade não ser total aos receptores beta-2). 
CORTICOIDES INALATÓRIOS (CIS) 
 São utilizados na redução da sintomatologia e do 
processo inflamatório. 
 Prefere-se a via inalatória em razão do menor número de 
efeitos colaterais, em comparação à via sistêmica. 
 Os principais CIs utilizados são, em ordem crescente de 
potência: 
 Efeitos colaterais (via inalatória): rouquidão e candidíase 
de orofaringe (locais); adelgaçamento da pele, equimose e, raramente, supressão adrenal (altas doses 
diárias). 
ANTICOLINÉRGICOS 
 Curta duração (de 4 a 6 horas): brometo de ipratrópio; 
 Longa duração (24 horas): tiotrópio (sem evidências suficientes para uso em asma); 
 Modo de ação: atuam, preferencialmente, no antagonismo aos receptores M1 e M3, impedindo a 
broncoconstrição desencadeada pela acetilcolina ao ligar-se a esses receptores; 
 Efeitos colaterais: a xerostomia é o efeito colateral mais significativo (e mais frequente). 
METILXANTINAS 
 Curta duração (8 horas): aminofilina; 
 Longa duração (12 horas): teofilina; 
 Modo de ação: atuam na adenilciclase, mas não têm receptor específico. Apresentam menor poder 
broncodilatador que das outras classes citadas; 
 Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, agitação, rebaixamento do nível de consciência, convulsão e 
arritmias. 
 As metilxantinas só podem ser utilizadas por via sistêmica, e seu uso é reservado aos pacientes que não 
respondem ao uso dos agentes de 1ª escolha (maior poder broncodilatador). 
MEDICAÇÕES ASSOCIADAS 
 Estão disponíveis, no mercado, formulações que combinam fármacos de diferentes classes, com maior 
praticidade (e melhora da adesão): 
 Beta-2-agonistas + CIs: 
 Formoterol (12μg) + budesonida (400μg); 
 Salmeterol + fl uti casona. 
 Beta-2-agonistas + anti colinérgicos: 
 Salbutamol + ipratrópio; 
 Fenoterol + ipratrópio. 
OUTRAS MEDICAÇÕES 
BAMBUTEROL (BETA-AGONISTA DE AÇÃO PROLONGADA POR VIA ORAL) 
 Pró-droga da terbutalina oral c/ ação broncodilatadora prolongada, permitindo a administração 1x/dia. 
 É útil principalmente aos pacientes com asma noturna. 
 A comparação do bambuterol com o salmeterol mostrou equivalência no controle dos sintomas da asma, 
sendo alternativa para crianças e idosos com dificuldades no uso de medicações inalatórias. 
 Pode ser administrado a partir de 2 anos na dose de 10mg (10mL), 1x/dia. Para crianças com idade 
superior a 6 anos, a dose pode ser aumentada para 20mg/dia. 
↓ produção de saliva pelas glândulas salivares 
 
8 LARISSA MARCHIOLI 
OMALIZUMABE 
 Anticorpo monoclonal recombinante humanizado específico anti -IgE. 
 Sua principal característica é inibir a ligação da IgE com o seu receptor de alta afinidade (FceRI). 
 Ocasiona inibição da broncoconstrição induzida por alérgeno tanto na fase precoce como tardia da 
inflamação, levando à diminuição da hiper-responsividade das vias aéreas. 
IMUNOTERAPIA ESPECÍFICA COM ALÉRGENOS 
 Administração de doses progressivamente maiores de alérgenos específicos em pacientes sensibilizados, 
objetivando a indução do estado de tolerância. 
 Indicada apenas àqueles que sofrem de asma com evidência importante de alergia, demonstrada pela 
presença de anticorpos IgE para alérgenos do ambiente, principalmente ácaros, pólens, fungos e insetos. 
 Para pacientes em terapia farmacológica, antes de administrar a injeção, é importante verificar VEF1 ou 
PFE acima de 70% do previsto. Asmáticos leves ou muito graves devem ser excluídos. 
ANTILEUCOTRIENOS 
 Fármacos que bloqueiam a síntese (zileutona) ou a interação dos 
leucotrienos com seus receptores (montelucaste e zafirlucaste). 
TRATAMENTO PREFERENCIAL DE CONTROLE DA ASMA 
Leucotrienos cisteínicos causam 
inflamação brônquica 
 
9 LARISSA MARCHIOLI 
 
 
10 LARISSA MARCHIOLI 
MANEJO DAS EXACERBAÇÕES 
 
RESUMO 
REFERÊNCIAS 
 Medicina interna de Harrison - 20. ed. 
 MEDCEL