FARMACO - 03 Farmacodinâmica (pt 2)

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Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
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Farmacologia 
Farmacodinâmica (pt. 2) 
Mecanismos gerais da ação dos fármacos: 
• Receptores fisiológicos 
• Enzimas 
• Carreadores de membrana 
• Canais iônicos 
• Ácidos nucleicos 
- Receptores fisiológicos: 
 
 
Canal iônico 
Receptores enzimáticos 
Proteína G 
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Lembrando: receptores fisiológicos são moléculas proteicas que já atuam como receptores endógenos. 
1. Receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos): 
o Apresentam 7 domínios transmembrana → atravessam a membrana 7 vezes (imagem). 
o Constituem uma grande família (superfamília) com mais de 825 GPCRs 
o Cerca de 30% dos fármacos agem em GPCRs 
o Diversos ligantes: neurotransmissores, hormônios, eicosanoides, lipídeos, receptores peptídeos, 
etc → ex.: dopamina, adrenalina, norepinefrina, diversos receptores de serotonina, glutamato. 
o Grande parte dos alvos da proteína G são receptores porque eles participam de uma infinidade de 
respostas e, a mioria desses receptores de dimerizam. 
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A proteína G é uma proteína ligadora de GTP composta por 3 subunidades (proteína trimérica), chamadas alfa, beta 
e gama. 
A subunidade alfa contém um sítio de ligação com o receptor (reconhece quando ele está ativado) e um outro sítio 
com atividade GTPase (quebra do GTP). 
Quando a proteína G está ligada no GDP, ela se 
encontra inativa. Quando o receptor está ativado por 
um ligante, ele muda de conformação e interage com 
a proteína G, a qual libera o GDP e se liga no GTP. 
Com essa ligação, a proteína G se dissocia → 
subunidade alfa ligada ao GTP // subunidade beta-
gama. Essas duas subunidades podem, cada uma, ter 
alvos intracelulares. 
Muitas vezes a resposta é mediada pela subunidade 
alfa, que ativa seus alvos intracelulares. Só que, essa 
subunidade alpha é uma proteína que quebra GTP 
em GDP. Quando a alfa se encontra associada ao GDP 
ela fica inativa, e por isso se associa novamente à 
subunidade beta-gama → proteína G inativa. 
 
“Quando a proteína G é ativada ela fica no citosol 
para realizar a atividade biológica?” Há uma 
interação da proteína G com algum lipídeo de 
membrana (um ácido graxo), assim, ela se 
movimenta, mas sempre no plano da membrana. 
 
 
 
 
 
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Principais classes de Proteínas G e seus efetores: 
 
A sinalização via proteína G envolve a produção ou degradação de segundos mensageiros intracelulares. Segundos 
mensageiros são moléculas sinalizadoras intracelulares de baixo peso molecular. Essas moléculas sinalizadoras 
disparam rápida alteração na atividade de uma ou mais enzimas ou proteínas não enzimáticas. 
 
O receptor acoplado a proteína Gs aumenta o AMP cíclico, enquanto o receptor acoplado a Gi diminui o AMP cíclico. 
O receptor da transducina diminui o GMP cíclico. O receptor do tipo Gq irá regular diacilglicerol, IP3 e íons de cálcio. 
Obs.: “Não necessariamente os segundos mensageiros exercem as mesmas ações em tecidos diferentes.” 
→ Uma mesma via, sendo ativada em sua origem, pode levar à ativação ou inibição de efetores muito 
diferentes. Por exemplo, uma proteína quinase é ativada; na célula do adipócito essa proteína vai fosforilar 
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A, B e C, já no neurônio ela irá fosforilar D e F. A mesma proteína quinase nos hepatócitos (fígado) pode 
regular degradação de glicose, já no neurônio, essa mesma via, pode levar à plasticidade sináptica. 
 
Sinalização por receptor acoplado à proteína G do tipo Gs (ex.: β-adrenérgico): 
 
Quando o receptor beta-adrenérgico é ativado por um ligante, ele ativa a proteína G. A subunidade alfa da proteína 
G, então, ativa uma enzima chamada adenilil ciclase por meio da interação física. A adenilil-ciclase sintetiza AMPc 
através desforsforilação da adenosina trifosfato por meio de um ATP, o que gera um fosfato cíclico – AMPc, o qual 
é um segundo mensageiro que vai interferir na atividade de outras enzimas/proteínas de outras células. → Adenil 
ciclase sintetiza AMPc. 
 
Um dos principais alvos do AMPc é a ativação de uma proteína quinase (PKA – proteína quinase dependente de 
AMPc). 
A proteína PKA tem subunidades 
regulatórias e catalíticas, que quando estão 
juntas, a proteína PKA está inativa. Quando 
o AMc se liga na subunidade regulatória, 
esta perde sua afinidade com a subunidade 
catalítica e a libera. A catalítica, por sua vez, 
então, vai fosforilar seus alvos intracelulares. 
 
 
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Sinalização intracelular → Fosforilação de proteínas: 
A fosforilação de proteínas (adição de um grupamento 
fosfato) promove uma mudança conformacional na 
estrutura que pode permitir, por exemplo, a ativação 
ou a inativação desta proteína, mudança de afinidade 
com outros alvos intracelulares, etc. 
Pode servir, portanto, como um “interruptor 
molecular” ativando ou inibindo proteínas em uma 
cascata. 
A fosforilação é catalisada por proteínas quinases (ou 
cinases) e a defosforilação por proteínas fosfatases. 
 
Via de sinalização por proteína Gs (cascata de sinalização): 
1. O ligante se liga ao receptor metabotrópico no lado 
extracelular; 
2. Essa ligação altera a conformação do receptor que 
passa então a interagir com a proteína G (s) na sua face 
citoplasmática; 
3. A proteína G (subunidade alfa) desliga do GDP e liga ao 
GTP; 
4. A subunidade alfa desliga da beta-gama; 
5. A subunidade alfa interage com a proteína adenilil 
ciclase que se torna ativada; 
6. A adenilil ciclase catalisa a formação de AMP cíclico; 
7. O AMP cíclico (segundo mensageiro) se liga à ativa a 
proteína quinase A (PKA); 
8. A PKA ativa fosforila diversos alvos intracelulares 
ativando gerando assim uma resposta na célula-alvo; 
9. PKA pode fosforilar CREB alterando a transcrição 
gênica; 
10. AMPc pode ainda ativar EPAC e gerar respostas 
independentes de PKA. 
 
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Então, se uma mesma célula possui dois receptores, um associado à proteína GI e outro à proteína GS, muito 
provavelmente esses receptores terão respostas opostas. 
A sinalização via proteína G envolve a produção ou degradação de segundos mensageiros intracelulares. O receptor 
do tipo Gq irá regular a produção de outros segundos mensageiros: o diacilglicerol (DAG) e o IP3, o que aumenta a 
concentração de íons de cálcio intracelular. 
 
Via de sinalização por proteína Gq (via fosfolipase C): 
 
 
A subunidade alfa da Gq ativa a enzima PLC (fosfolipase C). A PLC quebra o lipídeo de membrana (inusito bifosfato) 
→ catalisa a formação de PIP3 e DAG a partir de fosfatidil inusitol bifosfato. 
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Via de sinalização por proteína Gq (via IP3 e DAG): 
 
 
Adaptação e receptores acoplados à proteína G: 
Uma propriedade comum a todos os receptores acoplados à proteína G é que eles podem ser dessensibilizados, 
podem sofrer processos de adaptação. As células-alvo se adaptam ou dessensibilizam, onde uma exposição 
prolongada a um estímulo reduz a resposta celular. 
 
- Sequestro do receptor: envolve a endocitose do receptor, junto ao seu ligante. 
 
= PKC 
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- Retrorregulação do receptor: modula a resposta do receptor o internalizando e o degradando → processo 
definitivo. 
A insulina pode sofrer internalização, por exemplo. 
- Inativação do receptor: as vezes, a própria cascata desencadeada pelo receptor o inativa → processo reversível. 
- Inativação do receptor por interação com outras proteínas intracelulares 
- Inativação por intermédio de proteína inibidora