FARMACO - 03 Farmacodinâmica (pt 3)

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Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
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Farmacologia 
Farmacodinâmica (pt. 3) 
Receptores fisiológicos: 
1. Canais Iônicos 
o Uma ou mais proteínas associadas, com múltiplos domínios transmembrana que formam poros 
permeáveis à íons específicos através da membrana. 
o Sua abertura permite o fluxo iônico seletivo a favor do seu gradiente de eletroquímico 
o Os seres humanos expressam cerca e 232 canais iônicos cuja permeabilidade (a íons específicos) e 
mecanismos de abertura variam. 
 
A abertura e fechamento dos canais iônicos pode ser regulada por: 
• Voltagem 
• Ligantes extracelulares 
• Ligantes intracelulares 
• Mecanicamente 
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• Temperatura 
 
 
- Canais regulados por voltagem: 
Seres humanos expressam várias isoformas de canais de 
Na+, Ca2+, K+ e Cl– dependentes de voltagem. Em 
neurônios e células musculares esses canais participam da 
geração e condução de potenciais de ação. Todos os canais 
voltagem dependentes têm, em sua estrutura proteica, 
segmentos que regulam a seletividade do canal para 
espécie iônica e segmentos sensíveis à voltagem → filtro 
de seletividade no interior do canal. 
 
Sensor de voltagem dos canais: 
 
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Basicamente, quando a voltagem de membrana muda, o reconhecimento dessas regiões altera sua conformação 
estrutural de modo a abrir esses canais iônicos e, assim, permitir o fluxo de íons. 
 
 
Canais de Ca2+ regulados por voltagem: 
Canais de cálcio voltagem-dependentes 
participam do potencial de ação de células 
musculares cardíacas. Em neurônios, controlam a 
fusão de vesículas de neurotransmissores ao 
terminal pré-sináptico. Na musculatura lisa, 
controlam o tônus vascular via 
MLCK/calmodulina. 
 
- Canais regulados por ligantes: 
Exemplo: acetilcolina (ACh) 
 
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A junção das subunidades gera receptores com canais diferentes. Os canais regulados por ligantes agem como 
verdadeiros receptores (receptores ionotrópicos), mediando o fluxo iônico em resposta à interação com um ligante 
extracelular. São responsáveis pela maioria das neurotransmissões rápidas no sistema nervoso. 
 
Receptores nicotínicos de ACh: 
 
 
Ativadas por glutamato 
Ativadas por ATP e ADP 
Presentes em neurônios 
e plaquetas 
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Receptor de potencial transitório (TRP): 
São subunidades com 6 domínios transmembrana que se arranjam 
formando tetrâmeros funcionais. São canais iônicos presentes em várias 
células, como neurônios. 
São canais bastante diversos e podem ser ativados por vários meios 
distintos. 
Por exemplo (↓): temperaturas (umas elevadas, outras baixas), capsaicina 
(molécula q causa dor e ardência à pimenta), mentol, etc. 
 
 
Receptores fisiológicos: 
2. Receptores associados a enzimas ou à atividade enzimática 
o Receptores tirosina cinase 
o Receptor de citocina (Jak/STAT) 
o Receptores TGF-b (SMADs) 
o Toll like receptores 
o Receptores de TNF-a (IKK) 
o Receptores guanilil ciclase → fazem GMPc 
Quando o ligante se liga à porção extracelular, a porção intracelular tem atividade enzimática (atividade quinase, 
na maior parte das vezes envolvendo fosforilação) ou se associa diretamente a uma enzima. 
 
- Ligantes de receptores tirosina cinase: 
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Fatores de crescimento que se ligam aos receptores de tirosina cinase, e assim, levam seus efeitos às células – que 
muitas vezes são efeitos relacionados a crescimento e proliferação celular. Sendo assim, desregulações nessa via 
podem acarretar em formação de tumores. 
• Insulina 
• EGF – fator de crescimento epidermal 
• PDGF – fator de crescimento derivado de plaquetas 
• FGF – fator de crescimento de fibroblastos 
• NGF – fator de crescimento do nervo 
• IGF – fator de crescimento semelhante à insulina 
• VEGF – fator de crescimento do endotélio vascular 
Obs.: Fator de crescimento – polipeptídio extracelular envolvido com sinalização, que estimula uma célula a crescer 
ou se proliferar 
O mecanismo básico de ativação de um receptor enzimá.co envolve dimerização e fosforilação: 
 
Receptores de tirosina cinase: 
Na maior parte das vezes esses receptores são monômeros (passam uma vez só pela membrana). Geralmente, 
quando o ligante se liga na parte celular ele aproxima dois monômeros, o que forma um dímero. Essa conformação 
aproxima as subunidades (intracelular) dos monômeros, as quais têm atividade cinase. 
 
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Sendo assim, uma subunidade fosforila a outra, produzindo vários radicais fosfato (P) nesse receptor dímero. Isso 
é importante pois existem proteínas que reconhecem o receptor fosforilado (proteínas com domínio SH3) → 
recrutamento de proteínas → ativação da cascata intracelular. 
Quando essas proteínas se ligam ao receptor, essas proteínas recrutam outras proteínas que ativam vias de 
sinalização que, diretamente, levam ao crescimento celular → exemplo: proteína Ras. 
A Ras é uma proteína GTPase monomérica, e é ativada quando a proteína GEF interage com ela. Essa interação faz 
com que a Ras solte o GDP e se ligue ao GTP → Ras ativa → ativação de outras vias de sinalização. 
Quando a Ras está ativada ela induz a ativação de vias que induzem proliferação celular, por conseguinte, alguns 
tumores se dão em decorrência de alteração na proteína Ras → atua como um “acelerador” celular. 
Ativação de Ras por um receptor tirosina cinase: 
 
“Qual seria a via espontânea que inativa a Ras 
novamente?” A Ras é ativada a partir da sua interação 
com uma GEF, porém existem outras proteínas (GAP) 
que interagem com a Ras e fazem com que a Ras 
acelere o processo de fosforilação do GTP em GDP, o 
que a torna inativa novamente. 
 
Uma das vias ativadas pela Ras é a via das MAP cinases 
→ proteína cinase ativada por mitógeno. A Ras, quando 
interage com a Raf (que é uma cinase), esta fosforila 
seu alvo (Mek), que por sua vez fosforila outra cinase 
(Erk). A Erk ativa pode fosforilar várias proteínas que, 
muitas vezes, em última instância, vão acarretar na 
proliferação celular → risco de formação de tumor em 
caso de desregulação. 
Ativação da via MAPK por receptores TK: 
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Via da PI3K/Akt → alvos farmacológicos 
Os receptores do tipo proteína cinase, por meio 
do recrutamento de proteínas para próximo do 
receptor, podem ativar uma proteína chamada 
PI3 cinase, a qual é responsável mor fosforilar 
lipídeo de membrana, o que acarreta na 
agregação de uma outra proteína cinase (Akt). A 
ativação de Akt atua fosforilando alvos 
intracelulares. A desregulação dessas vias, que 
estão muito relacionadas ao crescimento celular, 
pode levar ao aparecimento de tumores/câncer. 
A PI3K induz a ativação da via. Do contrário, a 
proteína PTEN inive essa via. Se por acaso se 
perde a PTEN, aumenta-se muito a ativação da 
via→ câncer. Ou seja, ambas atuam regulando a 
via de proliferação celular. 
Receptores de citocina (Jak/STAT) → não será cobrado 
Ligantes e receptores Jak/STAT compreendem: 
• Citocinas → ex.: interferon alfa 
• Fatores de crescimento → ex.: eritropoetina 
• Hormônios → ex.: GH e prolactina 
 
 
 
Receptores que estimulam a síntese de GMPc: → alvos farmacológicos 
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O GMPc é um segundo mensageiro produzido a partir de GTP por enzimas guanilil ciclase (GC). Existem as formas: 
GC solúvel e receptores do tipo Guanilil ciclase – são aqueles onde a própria proteína receptora tem atividade 
guanilil ciclase → são ativados por peptideos natriuréticos (ANP, BNP, CNP). 
Peptídeos natriuréticos reduzem a pressão arterial, via aumento de GMPc. 
 
Ou seja, alguns receptores de superfície (receptores de fatores natriuréticos) extracelular têm atividade guanilil 
ciclase, logo, quando o receptor muda de conformação e ativa sua atividade guanilil ciclase,que forma GMPc. O 
GMPc por sua vez ativa uma proteína chamada PKG (dependente de GMPc). Esse é um dos mecanismos que leva à 
regulação de pressão arterial – em resposta aos peptídeos natriuréticos → o GMPc leva ao relaxamento de alguns 
vasos sanguíneos. 
Além disso, existem guanilil ciclases que são solúveis – não são receptores – e são ativadas por óxido nítrico (NO). 
Fisiologicamente, o mecanismo pelo qual o NO induz o relaxamento da musculatura lisa é através da atividade da 
guanilil ciclase solúvel e da ativação de GMPc. 
A guanilil ciclase solúvel é ativada por óxido nítrico, que age como um fator parácrino quando produzido por células 
endoteliais. Quando a guanilil ciclase é ativada (seja solúvel ou receptor) ela aumenta a síntese de GMPc, que ativa 
uma proteína cinase PKG. No músculo liso vascular a PKG fosforila múltiplos alvos que levam ao relaxamento da 
musculatura e vasodilatação. 
 
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