Apoptose: Morte Celular Programada

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UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO
MEDICINA - TXXXI
MIWA MARUYAMA DE MOURA PAIVA
Apoptose
CONCEITO
A apoptose é um processo de morte
celular programada, extremamente
controlado que regula o número de
células em um organismo multicelular.
Infecções virais e drogas anticâncer
podem induzir a apoptose para
impedir a disseminação ou
persistência da patologia, uma célula
se sacrifica em prol de um organismo.
APOPTOSE x NECROSE
A necrose é um processo
desencadeado apos uma lesão aguda.
As células necróticas sofrem lise
celular e liberam o citoplasma no
ambiente, causando uma reação
inflamatória. Enquanto a apoptose
sofrem perda da adesão intracelular,
fragmentação da cromatina (quebra do
DNA) e decomposição, formando
bolhas ou corpos apoptóticos, que
posteriormente serão fagocitados
pelos macrófagos, sem causar
inflamação.
APOPTOSE NO DESENVOLVIMENTO FETAL NORMAL
A formação dos dedos do feto
requerem a apoptose do tecido entre
os dedos. Acontece também a
regressão por apoptose do ducto
embrionário mulleriano no feto macho,
disparada pelo Hormônio Mulleriano
(AMH). Além disso, no
desenvolvimento fetal do sistema
nervoso central, alguns neurônios são
produzidos em excesso, sendo
eliminados por apoptose.
MECANISMOS GERAIS DA APOPTOSE
ATIVADORES
Sinais que levam a célula a decidir
entrar em apoptose. Os receptores de
morte atuam na ativação de um
Death receptors
MODULADORES
Proteínas que transferem, amplificam
ou reduzem o sinal. Podem ser
proteínas estimuladoras da liberação
de citocromo c da mitocôndria,
proteínas regulatórias do ciclo celular,
proteínas da família Bcl-2 e
pró-caspases.
EFETORES
Proteases e DNAses que destroem o
interior celular, clivam o DNA em
fragmentos nucleossomais e
condensam a cromatina, levando a
morte celular.
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VIAS DA APOPTOSE
SINAIS EXTRÍNSECOS
Se ligam a receptores na superfície
celular. Ex: FAS e a perforina
granzima B).
Ligantes de morte → receptores de
morte → caspase 8 iniciadora →
caspase 3 efetora/ativa → apoptose.
SINAIS INTRÍNSECOS
A própria célula decide entrar em
apoptose. Ex.: a liberação do
citocromo C a partir das mitocôndrias.
Dano ao DNA e p53 (’guardiã do
genoma’) → Mitocôndria/citocromo c
→ caspase 9 iniciadora → caspase 3
efetora → apoptose.
VIA EXTRÍNSECA
RECEPTOR FAS
Também denominado apo-I ou CD95,
o receptor FAS é uma proteína da
membrana plasmática que
pertencente a família do receptor do
fator de necrose tumoral (TNF-alfa).
O ligante do FAS se liga ao receptor
FAS, o que inicia a morte celular
programada e promove a sinalização
celular, que consiste na ativação
sequencial de procaspases em
caspases ativas.
CASPASE
As procaspases são precursores
inativos, quando são ativados
produzem direta ou indiretamente
alterações morfológicas celulares
durante a apoptose.
As caspases iniciadoras são ativadas
pelo sinal de morte celular (ligante do
FAS ou TNF-L), a partir disso elas
ativam as caspases executoras que
efetuam a destruição celular
diretamente.
A procaspase 8 é convocada pelo
FADD (proteína associada ao domínio
de morte do FAS) e o DISC
(complexo de sinalização para indução
da morte) que é relativo ao receptor
FAS, FADD e pela pró caspase 8, que
se ativará.
A caspase 8 ativa pode processar a
procaspase 3 em caspase 3 ativa, que
cliva o ICAD (inibidor da CAD),
originando a CAD (DNA ativada por
caspase). A CAD migra para o núcleo
onde realizará a quebra da cromatina.
Além disso, é necessário que ocorra a
clivagem de polimerases, proteínas
que reparam a quebra do DNA.
A caspase 8 pode também clivar o
Bid, membro pró-apoptótico da família
Bcl-2 que se transporta para as
mitocôndrias e libera o citocromo C no
citoplasma.
VIA INTRÍNSECA
CITOCROMO C
O citocromo C é um componente da
cadeia transportadora de elétrons na
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mitocôndria que está envolvido na
produção de ATP e também pode
desencadear a cascata das caspases.
Quando o citocromo é liberado no
citoplasma, a via de morte celular
pode ser ativada.
No citoplasma, a presença de ATP, de
proteínas solúveis da membrana
interna (SIMPs) e de procaspase 9, o
citocromo c se liga ao Apaf-1
formando um apoptossomo. O
apoptossomo ativa a caspase 9,
iniciador de apoptose, que ativará a
caspase 3 e a caspase 7, levando à
morte celular.
Bcl-2
Os membros da família Bcl-2 podem
possuir atividades antiapoptóticas
(Bcl-2 e Bcl-xL) e atividades
pró-apoptóticas (Bax, Bak, Bid, Bad).
O Bl-2 associa-se à membrana
mitocondrial externa de células
viáveis, prevenindo a Bax de causar
orifícios na membrana mitocondrial
externa, que causa a liberação do
citocromo C. O equilíbrio entre essas
proteínas (Bcl-2 e Bax) controla a
liberação do citocromo C, quando
Bax>Bcl-2, ocorre a liberação e a
apoptose.
APOPTOSE X CÂNCER
CITOCROMO C
As células cancerígenas evitam a
apoptose, sustentam a angiogênese,
são autossuficientes para crescimento
e ignoram sinais de anti crescimento,
causando crescimento excessivo.
O câncer tem varias causas, pode
acontecer o aumento da expressão ou
mutação no gene que codifica um
receptor do fator de crescimento,
mantendo-se ativo o tempo todo. Pode
haver também mutação no gene da
p53, fazendo com que ela não ative.
Mutação no gene BRCA1,
característico do câncer de mama.
RADIOTERAPIA
Causa dano no DNA e mitocondrial,
ativando sensores de dano, que
realizaram a transdução de sinais,
induzindo a apoptose.
QUIMIOTERAPIA
Induzem a ruptura da membrana
mitocondrial, liberando o citocromo c
independente de proteínas Bcl-2. A
alta expressão de Apaf-1 aumenta a
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sensibilidade à quimioterapia via
caspases.
Cisplatina: um dos primeiros
quimioterápicos utilizados, promove a
quebra do DNA e saída do citocromo
C. No entanto, possui muitos efeitos
colaterais por agir de forma sistêmica,
age também em células saudáveis.
Paclitaxel: hiper estabiliza os
microtúbulos, travando o DNA exposto
ao citoplasma no momento da anáfase
da mitose, causando a ativação de
vias apoptóticas.